Levitra®
Tabletas
(Vardenafil)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada
TABLETA contiene:
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Clorhidrato
de vardenafil trihidratado
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equivalente
a
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5, 10 y
20 mg
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de
vardenafil
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Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la
disfunción eréctil (incapacidad para alcanzar o mantener una erección peneana
adecuada para producir satisfacción sexual).
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Vardenafil se absorbe rápidamente en el tubo gastrointestinal, alcanzando
concentraciones máximas en plasma 0.5 a 2 horas después de la administración
oral. La biodisponibilidad oral promedio absoluta es del 15% (rango: 8.1 a
25.2%). No existe interacción clínicamente relevante con alimentos. Cuando
vardenafil se administra junto con una comida rica en grasas, el rango de
absorción se reduce, con un promedio de demora en la Tmáx de 1 hora y una
reducción promedio en la Cmáx del 20%. Vardenafil se metaboliza
predominantemente por enzimas hepáticas, vía CYP3A4, con alguna contribución de
isoformas CYP3A5 y CYP2C1. Después de la administración oral, vardenafil se
excreta en forma de metabolitos predominantemente en las heces (aproximadamente
91-95% de la dosis administrada) y en menor grado en orina (aproximadamente
2-6% de la dosis administrada) con una vida media terminal de aproximadamente
cuatro horas. En humanos hay un metabolito mayor circulante (M1) que muestra
un perfil de selectividad para fosfodiesterasa similar a vardenafil y una
potencia in vitro para fosfodiesterasa tipo 5 de aproximadamente 28%
comparada con vardenafil, resultando en una contribución para la eficacia de
cerca del 7%. El metabolito está sujeto a otro proceso metabólico, con una vida
media terminal de aproximadamente 4 horas.
La eliminación hepática de vardenafil no se reduce significativamente
en los pacientes adultos mayores. La farmacocinética de vardenafil no cambia
significativamente en casos de insuficiencia renal (incluyendo depuración de
creatinina < 30 ml/min), (insuficiencia renal severa). En pacientes con
insuficiencia hepática, clasificación de Child and Pugh A y B; la eliminación
de vardenafil se reduce en proporción al grado de disfunción hepática. No se
requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No
se ha estudiado la farmacocinética de vardenafil en pacientes con insuficiencia
hepática severa (Child-Pugh C).
Farmacodinamia: La erección del pene es un proceso
hemodinámico basado en la relajación del músculo liso de los cuerpos cavernosos
y sus arteriolas. Durante la estimulación sexual, desde las terminaciones
nerviosas en los cuerpos cavernosos se libera óxido nítrico (ON), que activa la
enzima guanilato ciclasa, que incrementa los niveles de guanosín monofosfato
cíclico (GMPc) en los cuerpos cavernosos. Esto, a su vez, provoca relajación
del músculo liso vascular, aumentando la entrada de sangre a los vasos del
pene. El nivel de GMPc se regula por el índice de síntesis vía guanilato
ciclasa por un lado, y por el índice de degradación vía hidrólisis mediante fosfodiesterasas
(PDEs), por el otro.
La PDE en los cuerpos cavernosos humanos es la
fosfodiesterasa tipo 5 específica para GMPc (PDE-5).
A través de la inhibición de la PDE-5, enzima responsable de
la degradación del GMPc en los cuerpos cavernosos, vardenafil aumenta
potentemente el efecto del ON endógeno que se libera localmente en los cuerpos
cavernosos durante la estimulación sexual. La inhibición de la PDE-5 por
vardenafil conlleva a un incremento de los niveles de GMPc en los cuerpos
cavernosos, dando como resultado relajación del músculo liso y entrada de
sangre hacia los cuerpos cavernosos. De esta forma, vardenafil potencia la
respuesta natural a la estimulación sexual.
En un estudio clínico,
la evaluación de la función visual con una dosis de vardenafil de 40 mg
(dos veces la dosis diaria máxima recomendada) se confirmó que éste no tiene
efectos sobre la agudeza visual, los campos visuales, la presión intraocular,
la latencia palpebral y tampoco hubo hallazgos en el fondo del ojo ni durante
la evaluación con lámpara de hendidura. En otros estudios, dosis diarias de
vardenafil de 10 a 40 mg, durante 31 días, no se asociaron a cambios en los
rubros previamente descritos.
En estudios farmacológicos clínicos
controlados con placebo con vardenafil 10 y 20 mg, las disminuciones promedio
máximas de las presiones sistólica y diastólica en posición supina fueron
mínimas y no considerables al compararlas con las obtenidas con placebo.
Únicamente se presentó un pequeño aumento compensatorio en la frecuencia
cardiaca.
Dosis orales únicas de vardenafil
de hasta 80 mg (4 veces la dosis diaria máxima recomendada) no produjeron
efectos clínicos relevantes en los trazos electrocardiográficos de voluntarios
sanos.
CONTRAINDICACIONES:
LEVITRA® está
contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los
componentes del medicamento (ingredientes activo o inactivo).
Consistente con los efectos de
inhibición de la PDE sobre la vía óxido nítrico/GMPc, los inhibidores de la
PDE-5 pueden potenciar los efectos hipotensores de los nitratos.
LEVITRA®
está por lo tanto contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con
nitratos o donadores de óxido nítrico. El uso concomitante de LEVITRA® con inhibidores de proteasa del VIH,
como el indinavir o ritonavir está contraindicado, ya que son inhibidores
potentes de la CYP4503A4.
PRECAUCIONES GENERALES:
Antes de iniciar cualquier tratamiento para disfunción eréctil, se debe
considerar el estado cardiovascular del paciente, debido a que hay cierto grado
de riesgo cardiaco asociado con la actividad sexual. Vardenafil tiene
propiedades vasodilatadoras que pueden ocasionar disminución leve y
transitoria de la presión arterial. Los pacientes con obstrucción de salida del
flujo ventricular izquierdo, debida por ejemplo a una estenosis aórtica o a una
estenosis subaórtica hipertrofia idiopática, pueden resultar sensibles a la
acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la fosfodiestearasa
de tipo V.
En un estudio sobre el efecto de LEVITRA® en el intervalo QT en 59 hombres sanos,
a dosis terapéutica (10 mg) y supraterapéutica (80 mg) LEVITRA® produjo incrementos en el intervalo QTc.
Esta observación debe considerarase al momento de tomar decisiones clínicas
cuando se prescribe LEVITRA®.
Pacientes con prolongación congénita del intervalo QT
(síndrome de QT largo) y aquellos que tomen medicamentos antiarrítmicos clase
1A (ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (ejemplo, amiodarona,
sotalol) deben evitar el uso de LEVITRA®.
Consistente con los efectos vasodilatadores de los alfa
bloqueadores y el vardenafil, el uso concomitante del vardenafil con alfa bloqueadores
puede dar lugar a hipotensión sintomática en algunos pacientes. Hasta no poseer
mayor información, no debe excederse la dosis de 5 mg en estos pacientes. El
vardenafil de 5 mg no debe tomarse dentro de las 6 horas siguientes a la toma
de algún alfa bloqueador. Sin embargo, en el caso específico de tamsulosín, no
se requiere seguir esta indicación. El uso concomitante de alfa bloqueadores
debe usarse únicamente si el paciente está estable con su terapia alfa
bloqueadora.
En varones en quienes la actividad sexual no es recomendable
debido a su estado cardiovascular implícito, los agentes para el tratamiento de
disfunción eréctil en general no deben utilizarse.
Los agentes para el tratamiento de la disfunción eréctil se
deben utilizar con precaución en pacientes con deformidad anatómica del pene
(como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en
aquellos pacientes con trastornos que pudieran predisponer priapismo (como
anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia).
No se han estudiado la seguridad y la eficacia de
combinaciones de LEVITRA® con
otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, el uso de tales
combinaciones no se recomienda.
La
seguridad de LEVITRA® no se ha
estudiado en los siguientes subgrupos de pacientes y su uso por lo tanto no se
recomienda hasta que esté disponible información adicional: insuficiencia
hepática severa, insuficiencia
renal terminal que requiera de diálisis, hipotensión
(presión arterial sistólica < 90 mm Hg), historia reciente de EVC o infarto
del miocardio (dentro de los últimos 6 meses), angina inestable y alteraciones
retinianas degenerativas hereditarias como la retinitis pigmentaria.
La
administración simultánea de LEVITRA®
con alfa-bloqueadores puede ocasionar hipotensión sintomática en algunos
pacientes. Por lo tanto, LEVITRA®
no deberá administrarse dentro de las 6 horas siguientes a la administración de
alfa-bloquadores (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
El uso
concomitante de itraconazol o ketoconazol podría dar lugar a un aumento de los
niveles plasmáticos de vardenafil. No debe excederse la dosis de 5 mg si se usa
vardenafil en combinación con ketoconazol e itraconazol. Si se usa ketoconazol
o itraconazol a dosis mayores de 200 mg, no usar vardenafil.
El uso de vardenafil concomitantemente con otros inhibidores
potentes del CYP3A4 (ejemplo, ritonavir, indinavir) está contraindicado.
Combinado con eritromicina, se recomienda usar la dosis de 5 mg.
LEVITRA® no
se ha administrado a pacientes con alteraciones de la hemostasia o con úlcera
péptica activa. Por lo tanto, LEVITRA®
debe administrarse a estos pacientes solamente después de una cuidadosa
valoración riesgo-beneficio.
En humanos, LEVITRA®
no tiene efecto sobre el tiempo de sangrado solo o en combinación con ácido
acetilsalicílico.
Con concentraciones
supraterapéuticas de vardenafil, se observó un pequeño aumento
concentración-dependiente del efecto antiagregante del nitroprusiato de sodio,
un donador de óxido nitríco. Los estudios in vitro con plaquetas humanas
indican que LEVITRA® por sí
solo no inhibe el efecto antiagregante plaquetario inducido por una variedad de
antagonistas plaquetarios.
La
combinación de heparina y LEVITRA®
no tiene efecto sobre el tiempo de sangrado en ratas, pero esta interacción no
se ha estudiado en humanos.
Manejo
y uso de máquinas: Antes de operar o conducir maquinaria los pacientes
deben identificar y conocer la forma como reaccionan a vardenafil y discutirlo
con su médico tratante.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
LEVITRA® está indicado
exclusivamente en pacientes adultos mayores de 18 años del género masculino con
disfunción eréctil.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: LEVITRA® se ha administrado a más de 7,800
pacientes durante estudios clínicos en todo el mundo.
LEVITRA® es generalmente bien tolerado. Los
eventos adversos son generalmente leves a moderados y de naturaleza
transitoria.
Estudios
clínicos controlados con placebo: Cuando LEVITRA® se administra como se recomienda, se
reportaron las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos controlados
con placebo.
Reacciones
adversas reportadas en ³ 1.0% de
pacientes tratados con LEVITRA®
y más frecuentes con el medicamento que con placebo, en todos los estudios
controlados con placebo de dosis fijas de 5 mg, 10 ó 20 mg de LEVITRA®.
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Sistema
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Reacción
adversa
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corporal
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al
medicamento
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LEVITRA®
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Placebo
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Cuerpo en conjunto
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Cefalea
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10.5%
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2.1 %
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Cardiovascular
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Enrojecimiento facial
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11.6%
|
0.9%
|
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Digestivo
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Dispepsia
|
2.7%
|
< 0.1%
|
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Náusea
|
1.2%
|
0.2%
|
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Sistema nervioso
|
Mareo
|
1.8%
|
0.4%
|
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Respiratorio
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Rinitis
|
4.4%
|
0.3%
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En todos los estudios clínicos: Las siguientes
reacciones adversas se han reportado en algunos pacientes a quienes se les
administró LEVITRA® en los
estudios clínicos mundiales disponibles (Status: Junio 2003):
Categoría de frecuencia ³ 10% (muy común): Cefalea y enrojecimiento facial.
Categoría de frecuencia ³ 1% - <10% (común): dispepsia, náusea, mareo y rinitis.
Categoría de frecuencia ³ 0.1% - < 1% (poco frecuente): Edema facial, reacción de
fotosensibilidad, lumbalgia, hipertensión, mialgia, somnolencia, disnea, visión
anormal, ojos llorosos, priapismo.
Muy raro ³ 0.1%
- < 0.1%: Hipotensión. Se han reportado casos individuales de infarto de
miocardio asociados temporalmente con vardenafil y la actividad sexual. Sin
embargo, no se ha podido determinar su relación directa.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Inhibidores
del CYP: Vardenafil se metaboliza predominantemente vía citocromo P-450
(CYP) isoforma 3A4, con alguna contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C9.
Por lo tanto, los inhibidores de estas enzimas pudieran reducir la depuración
de vardenafil.
Cimetidina:
(400 mg x 2) un inhibidor no específico del citocromo P-450, no tuvo efecto en
la biodisponibilidad (AUC) ni en la concentración máxima (Cmáx) de vardenafil
20 mg cuando se coadministró a voluntarios sanos.
Eritromicina:
(500 mg x 3) un inhibidor del CYP3A4, provocó aumento de 4 veces (300%) del AUC
de vardenafil y tres veces (200%) en la Cmáx cuando se co-administró con
vardenafil (5 mg) a voluntarios sanos (véase Precauciones generales).
Ketoconazol:
(200 mg), un potente inhibidor del CYP3A4, provocó aumento 10 veces mayor
(900%) del AUC de vardenafil y 4 veces mayor (300%) en la Cmáx cuando se
coadministró con vardenafil (5 mg) a voluntarios sanos.
Con el
uso concomitante de otros inhibidores potentes del citocromo P-450 CYP3A4 (como
itraconazol, ketoconazol, indinavir, ritonavir) puede esperarse que se
produzcan niveles plasmáticos de vardenafil marcadamente elevados. Durante la
administración concomitante de vardenafil con ketoconazol, itraconazol y
eritromicina, no debe exceder la dosis máxima de vardenafil de 5 mg en estos
casos. Está contraindicada la administración de vardenafil con indinavir o
ritonavir, ambos inhibidores muy potentes del CYP3A4 (véase Precauciones
generales y Dosis y vía de administración).
Nitratos,
donadores de óxido nítrico: No se observó potenciación del efecto
hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0.4 mg) cuando vardenafil (10 mg)
se administró a intervalos variables (desde 24 horas, hasta
1 hora) previo a la dosis de nitroglicerina en un estudio con 18 pacientes
varones sanos.
Se
potenció el efecto reductor de la presión arterial con la administración de
nitroglicerina sublingual (0.4 mg) 1 y 4 horas después de la administración de
20 mg de vardenafil en pacientes sanos de mediana edad. Sin
embargo, este efecto no se observó cuando vardenafil
20 mg fue tomado 24 horas antes a la nitroglicerina.
No hay información sobre los potenciales efectos hipotensores de vardenafil
cuando se administra a pacientes en combinación con nitratos, por tanto, el uso
concomitante está contraindicado.
Otros: No hubo
interacción farmacocinética relevante cuando se coadministraron glibenclamida
(3.5 mg), nifedipino (30 a 60 mg), warfarina (25 mg) y digoxina (0.375mg) en
estado estable con vardenafil (20 mg) por 14 días, cada tercer día. La
coadministración de warfarina no mostró interacción farmacodinámica (tiempo de
protrombina y factores de coagulación II, VII y X). El tratamiento combinado
de vardenafil con nifedipino no produjo interacción farmacodinámica (cuando se
compara con placebo, vardenafil produce reducciones adicionales de presión
arterial promedio de 5.9 mm Hg y 5.2 mm Hg de presión arterial sistólica y
diastólica, respectivamente). Puesto que la monoterapia con a-bloqueadores puede causar una marcada
disminución de la presión sanguínea, en especial hipotensión postural y
síncope, se realizaron estudios de interacción con vardenafil. Posterior a
bloqueo alfa por un corto plazo con terazosin 10 mg o tamsulosin 0.4 g diarios
en voluntarios normotensos, la adición de una sola dosis de vardenafil 10
mg y 20 mg produjo reducciones
adicionales promedio máximas en la presión sanguínea sistólica supina en el
rango de 5-8 mmHg y en la presión sanguínea diastólica supina en el rango de
4-6 mmHg. Cuando se dosificó vardenafil 10 mg y 20 mg, junto con el a-bloqueador para alcanzar Cmáx simultáneas
con ambos medicamentos, se reportaron casos de hipotensión postural.
La biodisponibilidad de vardenafil no se afecta por la
co-administración de los antagonistas H2
como ranitidina (150 mg x 2) y cimetidina (400 mg x 2).
Las dosis únicas de hidróxido de
aluminio y magnesio no afectan la biodisponibilidad (AUC) o la concentración
máxima (Cmáx) de vardenafil.
LEVITRA® (10 mg) no influye sobre el tiempo de
sangrado cuando se administra solo o en combinación con ácido acetilsalicílico
a dosis bajas (tabletas de 81 mg x 2).
LEVITRA® (20 mg) no potencializa los efectos
hipotensores del alcohol (0.5 g/kg de peso). La farmacocinética de vardenafil
no se altera.
Los
datos de los estudios en fase III con respecto a la investigación
farmacocinética en las poblaciones no revelan efecto significativo del ácido
acetilsalicílico, inhibidores de la ECA, ß-bloqueadores, inhibidores débiles
del CYP 3A4, diuréticos y medicamentos para el tratamiento de la diabetes
(sulfonilureas y metformina) sobre la farmacocinética de vardenafil.
Alimentos
y productos dietarios: Cuando LEVITRA®
se administra junto con comida rica en grasas (conteniendo 57% de grasa), el
índice de absorción se reduce, con aumento en el tiempo medio para alcanzar la
concentración máxima plasmática de 60 minutos y reducción promedio de la
concentración plasmática pico del 20%. No se afecta la biodisponibilidad de
vardenafil. Después de una comida normal (conteniendo 30% de grasas) los parámetros
farmacocinéticos de vardenafil no se afectan en lo absoluto. Basado en estos
resultados, LEVITRA® puede
administrarse con o sin alimentos.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Pruebas anormales de función hepática y aumento de la creatininfosfocinasa.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios preclínicos
se ha demostrado que vardenafil no tiene potencial efecto carcinogénico,
mutagénico, teratogénico ni sobre la fertilidad.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
Dosis
habitual recomendada: La dosis inicial recomendada es de 10 mg,
administrados aproximadamente entre 25 y 60 minutos antes del inicio de la
actividad sexual. En los estudios clínicos LEVITRA® demostró ser eficaz cuando se toma incluso, hasta 4 ó 5
horas antes de la actividad sexual. La frecuencia de administración recomendada
es de una vez al día. LEVITRA®
puede tomarse con o sin alimentos. Se requiere de estimulación sexual para una
respuesta natural al tratamiento.
Rango
de dosis: Basado en eficacia y tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a
20 mg o disminuirse a 5 mg.
La dosis
máxima recomendada es de 20 mg una vez al día.
Medicamentos
concomitantes: Está contraindicado el uso concomitante con nitratos o
donadores de ON. El uso concomitante con los inhibidores muy potentes del CYP
3A4 ritonavir o indinavir está contraindicado (véase Precauciones generales e
Interacciones medicamentosas y de otro género).
No debe
excederse una dosis máxima de 5 mg cuando se use vardenafil en combinación con
inhibidores potentes del CYP 3A4 como ketoconazol, itraconazol y eritro-micina.
La
administración simultánea de vardenafil con alfa-bloqueadores puede causar
hipotensión sintómatica en algunos pacientes. En consecuencia hasta que no se
disponga de mayor información, la dosis máxima de vardenafil administrada
concomitante es de 5 mg, respetando un intervalo de 6 horas después de la toma
del alfa-bloqueador (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Adultos
mayores (más de 65 años): Puesto que la eliminación del vardenafil se
reduce, debe considerarse reducir la dosis 5 mg en este grupo etario.
Niños
(recién nacidos a 16 años): LEVITRA®
no está indicado para su uso en niños.
Alteración
hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración
hepática leve (Child-Pugh A). La depuración de vardenafil se reduce en
pacientes con alteración hepática moderada (Child-Pugh B), sugiriendo una dosis
inicial de 5 mg, la cual puede aumentarse subsecuentemente a 10 mg y posteriormente
a
20 mg, basado en tolerabilidad y eficacia.
La
farmacocinética de vardenafil no se ha estudiado en pacientes con alteración
hepática severa (Child-Pugh C).
Alteración
renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal
leve (depuración de creatinina entre 50-80 ml/min), moderada (depuración de
creatinina entre 30-50 ml/min), o severa (depuración
de creatinina < 30 ml/min).
La
farmacocinética de vardenafil no se ha estudiado en pacientes que requieren de
diálisis.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: En estudios con voluntarios con dosis única,
vardenafil se ha estudiado a dosis de hasta 80 mg por día. La dosis máxima
probada (80 mg por día) se toleró adecuadamente sin producir efectos
secundarios adversos serios. Esto se confirmó en un estudio con dosis de 40 mg
una vez al día, por 4 semanas. Cuando se administraron 40 mg dos veces al día
como dosis máxima, se observaron casos de dolor severo de espalda. Sin embargo,
no se identificó toxicidad muscular o neurológica. En casos de sobredosis, se
deben tomar las medidas de apoyo estándar como se requiera. No se espera que la
diálisis acelere la depuración de vardenafil, ya que vardenafil presenta
unión a proteínas plasmáticas y no se elimina significativamente por orina.
PRESENTACIONES: Caja con 1 y 4 tabletas
de 5, 10 y 20 mg de LEVITRA® en
envase de burbuja venta al público y exportación.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCION:
Manténgase
fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura
exclusiva para médicos. LEVITRA® no debe usarse después de la
fecha de caducidad. Consérvese en su envase
original a temperatura ambiente a no más
de 30°C y en lugar seco.
Hecho en Alemania por:
Bayer AG
Distribuido en México por:
BAYER DE MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm.
214M2002, S. S. A.
KEAR-03361201704/RM2003
