Geodon® i.m.
Solución inyectable
(Ziprasidona)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Polvo para solución para inyección intramuscular
Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Mesilato de ziprasidona
trihidratado equivalente a 30 mg
de ziprasidona
Después de la reconstitución con
1.2 ml de agua para inyectables, el frasco ámpula contiene 20 mg/ml.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Control rápido de los estados de agitación en pacientes psicóticos.
En un estudio abierto, de una
semana de duración con control activo, ziprasidona se administró por vía
intramuscular hasta por 3 días en pacientes que continuaron tratamiento con
ziprasidona por vía oral. Se demostró mantenimiento de eficacia, seguridad y
tolerabilidad en las fases de transición entre el tratamiento intramuscular y
por vía oral con ziprasidona.
Se observó reducción del estado de
agitación relacionado a la dosis, con inicio de mejoría significativa en 15
minutos después de 1 hora de la aplicación intramuscular hasta el punto final
(2 horas) con dosis de 10 mg y a partir de 30 minutos de la aplicación
intramuscular hasta el punto final (4 horas) con la dosis de 20 mg.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacodinámicas:
Estudios de unión a receptores: Ziprasidona tiene una
elevada afinidad con los receptores de dopamina tipo 2 (D2) y una afinidad sustancialmente mayor
hacia los receptores de serotonina tipo 2A
(5HT2A). Ziprasidona también
interactúa con los receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D y
5HT1A, con los cuales sus afinidades
son iguales o mayores que para los receptores D2.. Ziprasidona tiene afinidad moderada por los acarreadores
de serotonina neuronal y de norepinefrina. Ziprasidona presenta moderada
afinidad para los receptores de histamina H(1) y alfa(1). El antagonismo de
estos receptores se ha relacionado con somnolencia e hipotensión ortostática,
respectivamente. Ziprasidona tiene afinidad insignificante hacia los receptores
muscarínicos M1.. El
antagonismo de este receptor se ha relacionado con disminución de la memoria.
Estudios funcionales de receptores: Se efectuaron
estudios preclínicos adicionales para identificar los efectos agonistas o
antagonistas de los receptores con los que se une ziprasidona con una afinidad
elevada a moderada. Se ha demostrado que ziprasidona es antagonista de los
receptores de serotonina tipo 2A
(5HT2A) y dopamina tipo 2 (D2). La actividad antipsicótica es mediada,
en parte, mediante esta combinación de acciones antagónicas.
Ziprasidona es también un antagonista potente de los receptores
5HT2C y 5HT1D, potente agonista del receptor 5HT1A e inhibe la recaptura neuronal de
norepinefrina y de serotonina. Las propiedades de recaptura serotoninérgica y
neuronal de ziprasidona se asocian con actividad antidepresiva. Además, el
agonismo 5HT1A se ha
relacionado con efectos ansiolíticos.
El potente antagonismo del receptor 5HT2C se ha asociado con actividad antipsicótica.
Estudios con TEP en humanos: Mediante tomografía por
emisión de positrones (TEP) se demostró que el bloqueo de los receptores, a las
12 horas de administrar dosis orales de 40 mg, fue mayor del 80% para los
receptores de serotonina tipo 5HT2A
y mayor del 50% para los receptores tipo D2.
Propiedades farmacocinéticas: La biodisponibilidad de
ziprasidona administrada por vía intramuscular es de 100%. Después de la
administración intramuscu-
lar de dosis únicas, las concentraciones plasmáticas pico se presentan
típicamente a los 60 minutos posteriores a la dosis o antes y los rangos de
vida media promedio (t½) son de aproximadamente 2-5 horas.
La exposición al fármaco se incrementa de modo relacionado a
la dosis y después de 3 días de administración intramuscular, se observa poca
acumulación.
La depuración sistémica promedio de ziprasidona administrada
por vía intravenosa es de 7.5 ml/min/kg y
el volumen de distribución es de aproximadamente
1.5 l/kg. La ziprasidona se une ampliamente (> 99%), con las proteínas
plasmáticas y esta unión parece ser que es independiente de la concentración
del fármaco.
El metabolismo y eliminación de mesilato de ziprasidona no
ha sido sistemáticamente evaluado después de la administración intramuscular.
El patrón de excreción metabólica de ziprasidona después de
su administración intramuscular no deberá diferir de la observada después de su
administración oral porque la depuración no metabólica es baja.
Ziprasidona tiene un extenso
metabolismo después de su administración oral, con sólo una pequeña cantidad
excretada en la orina (< 1%) o en las heces (< 4%) como fármaco sin
cambios.
Ziprasidona es depurada principalmente por 3 vías
metabólicas con la formación de 4 principales metabolitos circulantes,
sulfóxido de benzisotiazol piperazina (SBP), sulfona de SBP, sulfóxido de
ziprasidona y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente el 20% de la dosis es
excretada en la orina, y aproximadamente el 66% en las heces. La ziprasidona
sin cambios representa aproximadamente el 44% del material relacionado con el
fármaco, presente en el suero.
Estudios in vitro indican que CYP3A4 constituye el
principal citocromo P-450 que cataliza el metabolismo oxidativo de
ziprasidona. S-metil-dihidroziprasidona se genera en una vía metabólica de dos
pasos catalizada por aldehído oxidasa y tiol-metil-transferasa ziprasidona,
S-metil-dihidroziprasidona y sulfóxido de ziprasidona, al probarse in
vitro, comparten propiedades que pueden predecir un efecto sobre la
prolongación del intervalo QTc S-metil-dihidroziprasidona se elimina
principalmente por excreción en heces y reacciones de catálisis mediadas por
CYP3A4. El sulfóxido es eliminado mediante extracción renal y mediante una vía
metabólica secundaria catalizada por CYP3A4.
En un estudio de fase I, el inhibidor de CYP3A4, ketoconazol
(400 mg/día) elevó las concentraciones séricas de ziprasidona < 40%. En el
Tmáx esperado de ziprasidona, la concentración sérica de
S-metil-dihidroziprasidona, se elevó aproximadamente 55% durante el tratamiento
con ketoconazol. No se observaron prolongaciones adicionales del intervalo QTc.
No se observaron diferencias clínicas significativas en la
farmacocinética de ziprasidona después de su administración oral en sujetos
jóvenes o ancianos, de sexo masculino o femenino.
La evaluación farmacocinética de las concentraciones séricas
de ziprasidona en pacientes a los que se les administró el medicamento por vía
oral no revelaron ninguna diferencia farmacocinética significativa entre
fumadores y no fumadores.
No se han observado diferencias farmacocinéticas marcadas
con ziprasidona oral en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa
comparativamente con sujetos con funcionamiento renal normal. Se desconoce si
se elevan las concentraciones séricas en estos pacientes.
Dado que la ciclodextrina contenida como excipiente en la
formulación intramuscular de ziprasidona, es eliminado por filtración renal,
ziprasidona debe administrarse con cuidado a pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada
(Child-Pugh A o B), las concentraciones séricas de ziprasidona después de su
administración por vía oral, fueron 30% mayores y la vida media de eliminación
terminal fue alrededor de 2 horas más prolongada que en sujetos normales.
CONTRAINDICACIONES:
Ziprasidona está contraindicada en pacientes con:
Hipersensibilidad conocida a
ziprasidona o a los excipientes contenidos en su formulación.
Prolongación conocida del intervalo
QT, inclusive síndrome de QT largo. Infarto agudo del miocardio. Insuficiencia
cardiaca descompensada. Arritmias cardiacas que para su tratamiento requieran
de medicamentos antiarrítmicos de clases IA y III (véase Precauciones generales).
PRECAUCIONES GENERALES:
Intervalo QT: Ziprasidona ocasiona una prolongación
leve a moderada del intervalo QT.
En estudios clínicos antes de su
comercialización, en las bases de datos para la formulación oral la incidencia
de prolongación del intervalo QTc (por arriba de 500 mseg) fue de 3 en 3,266
(0.01%) pacientes tratados con ziprasidona y de 1 en 538 (0.23%) pacientes que
recibieron placebo. Uno de 541 (0.18%) pacientes tratados con ziprasidona por
vía intramuscular tuvo prolongación del intervalo QTc (³ 500 mseg).
Algunos fármacos, incluyendo a los
antiarrítmicos de
clases IA y III, que prolongan el intervalo QT más de 500 mseg, se han asociado
con torsades de pointes, una arritmia que pone en peligro la vida (véase
Contraindicaciones).
Se debe emplear ziprasidona con
precaución en pacientes con los siguientes factores de riesgo, los cuales
pueden incrementar el riesgo de presentar arritmia.
Bradicardia
Desequilibrio hidroelectrolítico.
Administración concomitante de
otros medicamentos que prolongan el intervalo QT.
Si se observan o se tienen informes
de síntomas cardiacos sugestivos de arritmias, procede llevar a cabo una
evaluación diagnóstica cardiaca. Si el intervalo QTc es mayor de 500 mseg, se
recomienda interrumpir el tratamiento (véase Contraindicaciones).
Síndrome neuroléptico maligno (SNM): En estudios
clínicos antes de su comercialización, no se reportaron casos de SNM en
pacientes a los que se les administró ziprasidona intramuscular. El SNM,
complejo potencialmente fatal, se ha reportado en asociación con el uso de
medicamentos antipsicóticos.
Las manifestaciones clínicas de SNM comprenden hiperpirexia,
rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad
autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y
arritmia cardiaca). Algunos síntomas adicionales pueden incluir elevación de la
creatinina, fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal
aguda. Si el paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o tiene
fiebre elevada inexplicable, sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM,
debe interrumpirse la administración de todos los medicamentos antipsicóticos,
incluyendo ziprasidona.
Discinesia tardía: Como ocurre con otros medicamentos
antipsicóticos, existe el potencial de que ziprasidona, después de un
tratamiento prolongado, ocasione discinesia tardía y otros síndromes
extrapiramidales tardíos.
Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse
una disminución de la dosis del medicamento o su retiro.
Enfermedad cardiovascular:
La seguridad y la efectividad en pacientes con enfermedad cardiovascular no se
ha establecido.
Presión arterial: Después
de la administración intramuscular de la ziprasidona se puede presentar mareo,
taquicardia, hipertensión e hipotensión postural.
Debe tenerse cuidado especial con
los pacientes ambulatorios.
Convulsiones: Al igual que
con otros antipsicóticos, se recomienda precaución al tratar pacientes con antecedentes
de convulsiones.
Fármacos que actúan sobre
SNC/alcohol: Debido a los efectos primarios de la ziprasidona sobre el SNC,
se debe tener precaución con su uso en combinación con otros fármacos que
actúan sobre el SNC, incluyendo
alcohol y medicamentos que actúan sobre los sistemas dopaminérgico y
serotoninérgico.
Efectos sobre la capacidad para
manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria: Al igual que otros
medicamentos psicoactivos, ziprasidona puede ocasionar somnolencia.
Se debe advertir al paciente para
que ponga especial cuidado al operar maquinaria peligrosa, inclusive
automóviles, hasta que éstos tengan la certeza razonable de que la ziprasidona
no los afecta adversamente.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No se han
conducido estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, a las mujeres en edad
fértil que se les prescriba ziprasidona, se les debe aconsejar el uso de algún
método adecuado para el control de la fertilidad. Debido a que la experiencia
en humanos es limitada, no se recomienda la administración de ziprasidona
durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre sea mayor
que el riesgo potencial para el feto.
Lactancia: No se sabe si
ziprasidona se excreta en la leche materna.
Se debe aconsejar a las pacientes que eviten la lactancia si
se encuentran bajo tratamiento con ziprasidona.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En ensayos clínicos controlados, los
acontecimientos adversos tratamiento-relacionados se asociaron al uso de la
ziprasidona I.M. (n = 286) que ocurre con una frecuencia del 1% se identifican
a continuación:
En estudios clínicos controlados, los eventos adversos
relacionados con el tratamiento se asociaron al uso de ziprasidona
intramuscular (n=286) que ocurrieron con una frecuencia ³ 1%, se mencionan a continuación:
Organismo en general: Astenia
(1.1%), cefalea (1.8%), dolor en el sitio de inyección (5.2%).
Cardiovascular: Hipertensión
(1.4%), hipotensión postural (1.1%).
Digestivo: Diarrea (1.1%),
náuseas (4.2%).
Sistema nervioso: Acatisia (1.1%), mareo (3.5%),
somnolencia (6.6%).
Los siguientes eventos adversos, fueron reportados con la
formulación oral durante estudios de fase post-comercialización:
Cardiovascular: Hipotensión postural.
Gastrointestinal: Vómito.
Ritmo cardiaco: Taquicardia.
Psiquiátrico: Insomnio.
Piel y anexos: Erupción cutánea.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
Medicamentos antiarrítmicos clases IA y III: Véase
Contraindicaciones y Precauciones generales, intervalo QT.
Uso concomitante con otros medicamentos que prolongan el
intervalo QT: Véase Precauciones generales, intervalo QT.
Fármacos que actúan sobre el SNC/alcohol: Véase
Precauciones generales.
Todos los estudios de interacción se han llevado a cabo con
ziprasidona por vía de administración oral.
Efectos de ziprasidona sobre otros medicamentos: Usando
microsomas de hígado de humanos, se demostró que ziprasidona no tuvo efectos
inhibitorios sobre CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19.
La concentración de ziprasidona necesaria para inhibir
CYP2D6 y CYP3A4 in vitro, es al menos 1,000 veces mayor que las
concentraciones libres que pueden esperarse in vivo. No es probable que
ziprasidona ocasione interacciones clínicas de importancia que puedan ser
mediadas por estas enzimas.
Dextrometorfano: En
consistencia con los resultados in vitro, un estudio en voluntarios
sanos demostró que ziprasidona no altera el metabolismo de dextrometorfano
mediado por CYP2D6 para la formación de su principal metabolito, dextrorfano.
Contraceptivos orales: La
administración de ziprasidona no resulta en cambios significativos en la
farmacocinética de los estrógenos (etinilestradiol, sustrato de CYP3A4) o
compuestos que contienen progesterona.
Litio: La administración
simultánea de ziprasidona no tiene efectos sobre la farmacocinética de litio.
Unión a las proteínas: Ziprasidona
se une extensamente a las proteínas plasmáticas.
La unión in vitro de
ziprasidona con las proteínas del plasma, no se afectó por warfarina o
propranolol, dos medicamentos con fuerte unión a las proteínas, así como
tampoco, ziprasidona altero la unión de estos medicamentos en el plasma de
humanos. De esta forma, el potencial de interacciones medicamentosas con ziprasidona,
debido a competencia, es poco probable.
Efectos de otros medicamentos
sobre la ziprasidona: La ziprasidona es metabolizada por la
aldehído-oxidasa y en un grado menor por CYP3A4. No se sabe de la existencia de
inhibidores o inductores clínicamente importantes de la aldehído-oxidasa.
Ketoconazol (400 mg/día), potente
inhibidor de CYP3A4, produjo un incremento de aproximadamente 35% en la
exposición a ziprasidona (ABC y Cmáx).
Carbamazepina en dosis de 200 mg
dos veces al día, inductor de CYP3A4, produjo disminución del 36% en la
exposición a ziprasidona. Estos cambios, producidos por ketoconazol o carbamazepina,
es poco probable que tengan importancia clínica.
Cimetidina, inhibidor inespecífico
de CYP, no afectó significativamente la farmacocinética de ziprasidona.
Benzotropina, propranolol,
lorazepam: La evaluación farmacocinética de las concentraciones séricas de
ziprasidona de pacientes en estudios clínicos, no reveló evidencias de
interacciones clínicamente significativas con benzotropina, propranolol o
lorazepam.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha no se han
reportado.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS,
TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los resultados de los estudios
de seguridad preclínica con ziprasidona administrada oralmente no demostraron
un riesgo especial para los seres humanos en estudios de seguridad
farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico.
En estudios sobre la
reproducción en ratas y en conejos, ziprasidona no exhibió evidencia de
teratogenicidad. Se observaron eventos adversos sobre la fertilidad e
incremento en el número de crías mortinatas, disminución del peso de las crías
y retraso en el desarrollo funcional con la administración de dosis que
ocasionaron toxicidad materna (por ejemplo, sedación, disminución en la ganancia
de peso corporal).
El incremento en la
mortalidad perinatal y el retraso del desarrollo funcional del recién nacido
ocurrió con concentraciones plasmáticas maternales que al extrapolarse fueron
similares a las concentraciones máximas en humanos que recibieron dosis
terapéuticas.
En
estudios parenterales de ziprasidona no hubo encuentros adversos relevantes al
uso clínico del producto.
Estudios
de toxicidad sobre la reproducción con ziprasidona por vía oral, no
demostraron eventos adversos sobre el proceso reproductivo, a excepción de los
secundarios a toxicidad materna, como consecuencia de un efecto farmacológico
exagerado por dosis iguales o mayores a 17.5 veces la dosis máxima recomendada
en humanos (DMRH).
No hubo
evidencias de teratogenicidad con ninguna de las dosis administradas.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Ziprasidona I.M. es
exclusivamente para uso intramuscular.
Uso en adultos: La
dosis recomendada es de 10-20 mg por razón necesaria hasta una dosis máxima de
40 mg por día.
Las dosis de 10 mg pueden
administrarse cada
2 horas; las dosis de 20 mg pueden administrarse cada 4 horas hasta un máximo
de 40 mg/día.
La administración
intramuscular de ziprasidona por más de 3 días consecutivos, no se ha
estudiado.
Si se requiere tratamiento
a largo plazo, las cápsulas de ziprasidona por vía oral, deben sustituir a la
vía de administración intramuscular, tan pronto como sea clínicamente aprobado
(referirse a la información para prescribir de GEODON® Cápsulas).
Uso en niños: No se
han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años de edad.
Uso en ancianos: La
seguridad y eficacia en pacientes ancianos (mayores de 65 años) no ha sido
establecida.
Uso en pacientes con
insuficiencia renal: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes
con disminución de la función renal (véase Propiedades farmacocinéticas).
Uso en pacientes con
insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a
moderada, debe considerarse la administración de dosis menores.
No se tiene experiencia en
pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo que la ziprasidona debe
usarse con precaución en este grupo de pacientes (véase Farmacocinética y
farmacodinamia, Propiedades farmacocinéticas).
Uso
en pacientes fumadores: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en
pacientes fumadores.
Reconstitución
para su aplicación: Con jeringa y aguja esterilizadas nuevas, introduzca
1.2 ml de agua para inyectables en el frasco ámpula con liofilizada y agítese
hasta obtener una solución transparente.
Después
de reconstituir, se obtiene un volumen total de 1.5 ml y la solución contiene
20 mg/ml de ziprasidona. Para su administración sólo debe extraerse una dosis
de cada frasco ámpula reconstituido (0.5 ml correspondientes a 10 mg de
ziprasidona o 1 ml correspondiente a 20 mg de ziprasidona) y desechar el
sobrante.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe experiencia de
sobredosis con ziprasidona inyección intramuscular.
Es limitada la experiencia que se
tiene con la sobredosificación de ziprasidona. En la máxima sobredosificación
reportada durante estudios clínicos de fase precomercialización, un paciente
experimentó sedación, alteración del lenguaje e hipertensión transitoria
(200/95 mm Hg), después de haberse confirmado el consumo de una dosis de 3,240
mg de ziprasidona por vía oral. El más prolongado QTc observado fue de 478
mseg, 6 horas después de haber ingerido el medicamento. No se observaron
cambios clínicamente significativos en el ritmo o en la función cardiacos, se
dio de alta al paciente después de un turno nocturno de observación en la sala
de urgencias.
En los casos en que se sospeche
sobredosificación, debe considerarse la posibilidad de que muchos medicamentos
puedan estar involucrados. No existe un antídoto específico para ziprasidona.
En los casos de sobredosificación aguda, se debe establecer y mantener
permeable la vía aérea y asegurarse de que exista ventilación y oxigenación
adecuadas. Debe considerarse efectuar lavado gástrico (después de intubación
endotraqueal, si el paciente se encuentra inconsciente) y administrar carbón
activado, además de un laxante.
La posibilidad de disminución del
estado de conciencia, convulsiones o reacciones distónicas de la cabeza y del
cuello después de sobredosificación, puede crear el riesgo de broncoaspiración
al provocar vómito. Debe comenzarse de inmediato con vigilancia cardiovascular,
esta debe incluir registro electrocardiográfico continuo para identificar
posibles arritmias. Debido a la elevada unión de ziprasidona con las proteínas
plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis sea de utilidad para el
tratamiento de la sobredosificación.
Debe continuarse con vigilancia
médica hasta que el paciente se haya recuperado.
PRESENTACIÓN: Caja
colectiva con dos frascos ámpula con liofilizado.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y
en lugar fresco.
Hecha la mezcla el producto se conserva durante 24 horas
entre 2-8°C. Protéjase de la luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
No se use en menores de 18 años.
No se administre por más de 3 días.
PFIZER, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 346M2002, S. S. A. IV
DEAR-03361200258/RM2003
Ctro. de at'n Pfizer 01800-PFIZER-0 (01800-734937-0)
