Pfizer, s.a. de c.v.

Paseo de los Tamarindos Núm. 40  
Bosques de las Lomas
05120 Cuajimalpa 
México, D. F.
Tel.: 5081-8500

Farmorubicin ^®    

Solución inyectable

(Epirubicina)                                                          

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de epirubicina	10 mg
Excipiente, c.b.p. 50 mg.
Cada frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de epirubicina	50 mg
Excipiente, c.b.p. 250 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antineoplá­si­co. La epirubicina ha producido respuestas terapéuticas significativas en un número de enfermedades neoplásicas, entre las cuales se encuentran:

–  Carcinoma de mama.

–  Carcinoma del ovario.

–  Carcinoma de pulmón.

–  Carcinoma del estómago.

–  Cáncer de las células de la vejiga.

–  Sarcomas óseos y de tejidos blandos.

–  Linfoma no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin.

La epirubicina también ha demostrado activi­dad antitumoral en los siguientes tumores:

–  Carcinoma del esófago.

–  Carcinoma hepatocelular primario.

–  Carcinoma pancreático.

–  Carcinoma de la cabeza y el cuello.

–  Leucemias agudas y mieloma múltiple.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Aunque es conocido que las antracicli­nas pueden interferir con un número de funciones bioquímicas y biológicas dentro de las células eucarióti­cas, el mecanismo citotóxico exacto de la epirubicina y/o sus propiedades antiproliferativas no han sido completamente elucidadas.

Los estudios con cultivos celulares han demostrado una penetración celular rápida, con localización de la droga prin­­ci­palmente en el núcleo. A nivel molecular la epirubicina puede formar un complejo con el DNA por intercalación de sus anillos planares entre los pares de bases de nucleótidos, con una consecuente inhibición de los ácidos nucleicos (DNA y RNA y de la síntesis de proteínas). En resumen, tal intercalación puede desencadenar la fragmentación del DNA por la topoisomerasa II, dando como resultado serios desórdenes en la estructura terciaria del DNA. Como se ha observado con la doxorubicina, la epiru­bi­cina también puede estar involucrada en reacciones de oxidación/reducción con la generación de radicales libres altamente reactivos y altamente tóxicos.

La actividad antiproliferativa y citotóxica de la epirubicina puede resultar de cualquiera de los mecanismos mencionados arriba, y puede haber otros. La epirubicina ha pro­bado ser activa contra un amplio espectro de tumores experimentales incluyendo las leucemias L 1210 y P 388, el sarcoma SA 180 (en sus formas sólida y ascítica), el me­lanoma B16, carcinoma mamario, el carcinoma de pulmón de Lewis y el carcinoma de colon 38. También ha demostrado actividad contra tumores humanos trasplantados dentro de ratones (melano­ma y carcinomas mamarios, de pulmón, prostáti­cos y ováricos).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La epirubicina no es absorbida en el tracto gastrointestinal. Dado que la droga es extremadamente irritante para los tejidos, ha sido administrada por vía intravenosa. Se ha demostrado que la administración intravesical es factible: siguiendo esta vía de administración, el paso de la epirubicina dentro de la circulación sis­témica es mí­nima.

Distribución: Seguida de la inyección intravenosa, la epirubicina es rápida y ampliamente distribuida dentro de los compartimientos extravasculares, como es indicado por una vida media de distribución muy rápida y un volumen de distribución en estado estacionario en exceso de 40 l/kg. A pesar de este amplio volumen de distribución, la epirubicina no cruza la barrera hematoence­fálica en cantidades detectables.

Metabolismo: La epirubicina es metabolizada principalmente por el hígado. Los principales metabolitos que han sido identificados son el epirubicinol (13-OH epirubicina), el cual posee un cierto grado de actividad antitumoral, y los glucurónidos de epirubicina y epiru­bici­nol.

Los niveles en plasma del meta­bolito principal, el epirubicinol, son menores que aquellos de droga sin cambio. Desde el punto de vista metabólico, la 4'-O-glucuro­ni­dación distingue la epirubicina de la doxorubicina y esto puede tomarse en cuenta para su reducida toxi­cidad.

Excreción: En pacientes con función hepática y renal normales, los niveles en plasma de la epirubicina después de la administración intravenosa de 60-150 mg/m² seguidos de un patrón de decremento triexponencial, con una fase terminal lenta (t ½ g) de 30-40 horas. Estas dosis están dentro de los límites de la linearidad farma­cociné­tica. La vida media terminal del epirubicinol es similar a la de la epirubicina. La depuración en plasma está en el rango de 0.9 a 1.4 l/min. La epirubicina es recuperada en 24 horas en la bilis, en la forma de epirubicina (aproximadamente el 19%), epiru­bicinol y otros metabolitos. En el mismo periodo sólo del 9 al 12% de la dosis es excretada en la orina como la droga sin cambios o metabolitos.

A las 72 horas se encuentra un 43% en la bilis y aproxima­da­mente un 16% en la orina.

CONTRAINDICACIONES: Las situaciones en las cuales los pacientes no deberán ser tratados con epirubici­na intravenosa son:

–  Mielosupresión persistente o estomatitis severa debidas a tratamientos citotóxicos previos.

–  Presencia de infecciones generalizadas.

–  Daño severo de la función hepática.

–  Arritmias actuales o historia de arritmias previas e insuficiencia miocardial; anterior infarto al miocardio.

–  Tratamientos previos con antraciclinas por arriba de sus máximas dosis acumulativas.

–  Hipersensibilidad a la epirubicina, otras antraciclinas o antracenedionas.

–  Embarazo y lactancia.

Las contraindicaciones para el uso intravesical son:

–  Tumores invasivos que hayan penetrado la pared de la vejiga.

–  Infecciones urinarias.

–  Inflamación de la vejiga.

–  Problemas de cateterización.

precauciones GeNERALES: La epirubicina deberá ser administrada solamente bajo la supervisión de médicos calificados con experiencia en terapia citotóxica. En particular, el tratamiento con altas dosis de la droga requiere especial atención para evitar posibles complicaciones clínicas debidas a mielosupresión profunda. Sin embargo, altas dosis de epirubicina han sido administradas en un gran número de pacientes no tratados (ya sea para enfermedad avanzada o en establecimiento del adyuvante) y han causado efectos adversos que no son diferentes de aquellos observados a dosis convencionales excepto por el grado de severidad de la neutropenia reversible (< 500 neutrófilos/ml) lo cual ocurre en la mayoría de los pacientes. Solamente unos pocos de estos pacientes han requerido hospitalización por complicaciones infecciosas severas.

El tratamiento inicial con epirubicina deberá ser precedi­do por un cuidadoso monitoreo basal, en el que se in­cluyen va­rios parámetros de laboratorio, así como la función car­diaca; durante cada ciclo del tratamiento los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosa y frecuentemente.

Cuentas completas de células sanguíneas: Las cuentas totales y diferenciales de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas deberán ser valorados antes y durante cada ciclo de terapia. La neutropenia y la leucopenia pueden ser severas (y son generalmente más severas con programas de altas dosis), alcanzando el nadir en la mayoría de los casos entre los días 10 y 14 a partir de la administración de la droga. Sin embargo, esto es usualmente transitorio con las cuentas de leucocitos y neutrófilos las cuales regresan a sus valores normales en la mayoría de los casos cerca del día 21. Sin embargo, la leucopenia requiere monitoreo hematológico cuidadoso, dado que una mielosupresión severa persistente puede resultar en superinfecciones y/o hemorragias las cuales pueden requerir cuidado intensivo.

Función cardiaca: La cardiotoxicidad es un riesgo conocido del tratamiento con antraciclina. La más severa y típica forma de esta toxicidad está representada por una miocardiopatía retrasada, la cual ocurre con el incre­mento en la frecuencia al utilizar altas dosis acumulati­vas de la droga, lo cual puede resultar en una falla cardiaca congestiva (CHF). La función cardiaca deberá ser valorada antes de comenzar el tratamiento con epirubicina, y debe ser monitoreada a través de la terapia para minimizar el riesgo de incurrir en un daño cardiaco severo. Aunque la biopsia endomiocardial es reconocida como la herramienta de diagnóstico más apropiada para detectar la cardio­miopatía inducida por antraciclina, esta técnica invasiva no es fácil de llevar a cabo en análisis de rutina. La valoración de rutina de la función cardiaca durante el tratamiento con epirubicina puede incluir electrocardiograma (ECG) y la evaluación de la fracción de inyección del ventrículo izquierdo (LVEF). Los cambios en el electrocardiograma son generalmente indicativos de una toxicidad transitoria, pero una reducción del voltaje de QRS o una prolongación más allá de los límites normales del intervalo sis­tó­lico pueden ser indi­cativos de una disminución en el LVEF lo cual es típico de las cardiopatías inducidas por an­traciclinas. Dado el riesgo de que se presente una car­diomiopatía, una dosis acumulativa de epirubicina de 900-1,000 mg/m² sólo deberá ser excedida con extremada precaución (tanto con dosis convencionales como con dosis altas por ciclo): arriba de este nivel de dosis el riesgo de desarrollar falla cardiaca congestiva se incrementa considerablemente. En la presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo, enfermedad cardiovascular activa o laten­te radioterapia previa o concomitante para el área medias- tinal/pericar­dial, terapia previa con otras antraciclinas/antracenedio­nas y el uso concomitante de otras drogas cardiotóxicas). La toxicidad cardiaca por epirubicina puede ocurrir a bajas dosis acumulativas, bajo estas condiciones el monitoreo de la función cardiaca debe ser particularmente estricto y debe ser evaluado el riesgo-beneficio de continuar el tratamiento con epirubicina bajo condiciones de función cardiaca dañada.

Evaluación de la función hepática: Dado que la principal ruta de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar, en el caso de una función hepática reducida o si existe dificultad en el flujo de salida de la bilis, puede ocurrir una eliminación retardada de la droga, con un incremento en la toxicidad promedio. Por lo tanto, la función del hígado (bilirrubina, ASAT, ALAT y la fosfatasa alcalina) deberá ser evaluada antes de comenzar el tratamiento con epirubicina, y la dosificación de la droga debe ser reducida en pacientes con función hepática dañada. Comúnmente las instrucciones utilizadas para la reducción de la dosis bajo condiciones de función hepática dañada están basadas en los niveles séricos de bilirrubina tal como sigue:

Bilirrubina sérica	Reducción de la dosis
1.2-3.0 mg/100 ml	50%
3.1-5.0 mg/100 ml	75%

Extravasación: La extravasación de la epirubicina durante la inyección intravenosa puede dar como resultado severas lesiones en los tejidos y necrosis. La esclerosis venosa puede resultar a partir de la inyección dentro de un pequeño vaso, o por inyecciones repetidas dentro de la misma vena. Para minimizar el riesgo de extravasación de la droga y asegurarse de que la vena está apropiadamente irrigada después de la administración de la droga, es recomendable administrar la droga por medio de una canalización de infusión salina de libre flujo después de checar que la aguja está apropiadamente colocada en la vena. Si se presentan algunos signos o síntomas de extravasación que ocurran durante la administración intravenosa de epirubicina, la infusión debe ser inmediatamente terminada. Para manejar la extravasación, las intervenciones aprobadas por el médico o por la Institución de Salud deberán ser inmediatamente utilizadas.

La epirubicina puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticáncer. Esto debe tomarse particularmente en cuenta cuando se esté utilizando la droga en dosis altas y la capacidad del cuidado de soporte y facilidades para el mismo han sido consideradas antes de iniciar regímenes intensivos con dosis altas.

Así como con otros agentes citotóxicos la epirubicina puede inducir hiperuricemia como consecuencia de un intensivo catabolismo de las purinas el cual acompaña la rápida lisis de las células neoplásicas. Por lo tanto, los niveles de ácido úrico en la sangre deberán ser checados de manera que este fenómeno pueda ser reconocido y manejado ­apropiadamente.

La epirubicina puede impartir un color rojo a la orina por uno o dos días después de la administración, los pacientes deberán estar advertidos de que tal evento no es causa de alarma.

Administración intravenosa: La epirubicina no es activa cuando se administra oralmente y no debe ser inyectada intramuscularmente o intratecalmente. Es aconsejable administrar la droga por medio de una canalización intravenosa de una solución salina de libre flujo para minimizar el riesgo de extravasación de la droga y para asegurarse de que la vena está llena con solución salina después de la administración de la droga. La extravasación de la droga durante la inyección puede dar como resultado severas lesiones tisulares, incluso necrosis. La esclerosis venosa puede resultar de la inyección dentro de pequeños vasos o por repetidas inyecciones dentro de la misma vena.

Administración intravesical: La epirubicina debe ser instilada utilizando un catéter, y deberá ser retenida intravesicalmente por una hora. Los pacientes deberán ser instruidos para evacuar al final de este tiempo.

Instrucciones para su uso y manejo:

Preparación de la solución: Para administración in­travenosa FARMORUBICIN® debe ser disuelta en cloruro de sodio/agua para inyección. Después de adicionar el diluyente, el vial deberá ser agitado hasta que la droga se haya disuelto completamente. Los contenidos de los viales se encuentran bajo una presión negativa para minimizar la formación de aerosol durante la reconstitución, deben tomarse precauciones cuando la aguja sea insertada. La inhalación de cualquier aerosol producido durante la reconstitución deberá ser evitada.

Administración intravenosa: La epirubicina no es activa cuando se administra oralmente y no debe ser inyectada intramuscularmente o intratecalmente. Es aconsejable administrar la droga por medio de una canalización intravenosa de una solución salina de libre flujo para minimizar el riesgo de extravasación de la droga y para asegurarse de que la vena está llena con solución salina después de la administración de la droga. La extravasación de la droga durante la inyección puede dar como resultado severas lesiones tisulares, incluso necrosis. La esclerosis venosa puede resultar de la inyección dentro de pequeños vasos o por repetidas inyecciones dentro de la mis­ma vena.

Administración intravesical: La epirubicina debe ser instilada utilizando un catéter, y deberá ser retenida intravesicalmente por una hora. Los pacientes deberán ser instruidos para evacuar al final de este tiempo.

Medidas de protección: Las siguientes recomenda-ciones protectivas son proporcionadas debido a la natu­raleza tóxica de esta sustancia. El personal deberá ser entrenado para realizar una buena técnica para la reconstitución y manejo; las mujeres del personal que estén embarazadas deberán ser excluidas de trabajar con esta droga; el personal que maneje epirubicina deberá utilizar ropa protectora: lentes, batas, guantes desechables y mascarillas; un área designada debera ser definida para la reconstitución (preferiblemente bajo una campana de flujo laminar), la superficie de trabajo deberá ser protegida por papel absorbente o plástico desechable.

Todos los artículos utilizados para la administración, reconstitución o limpieza, deberán ser colocados en contenedores de desechos de alto riesgo, para después ser inci­ne­rados.

El derrame de la sustancia deberá ser tratada con solución diluida de hipoclorito de sodio (al 1%), preferiblemente remojando y después utilizando agua.

Todos los materiales de limpieza deberán ser desechados como se indica previamente.

El contacto accidental con la piel o los ojos deberá ser tratado inmediatamente con un lavado abundante con agua, o agua y jabón, o solución de bicarbonato de sodio; debe solicitarse atención médica.

La droga deberá ser utilizada dentro de las primeras 24 horas después de la primera penetración del tapón de goma. Descartar cualquier remanente.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existe información contundente acerca de si la epirubicina puede afectar adversa­mente la fertilidad humana o causar teratogénesis. Sin embargo, los datos experimentales sugieren que la droga puede dañar al feto. Las mujeres que sean susceptibles a embarazarse durante la terapia con epirubicina deberán ser advertidas del riesgo potencial para el feto y se les deberá aconsejar que eviten el embarazo durante el tratamiento. Si la epirubicina ha sido utilizada durante el embarazo, los beneficios potenciales del tratamiento deberán ser cuidadosamente sopesados contra los posible riesgos al feto.

Dado el potencial mutagénico de la epirubicina, la droga puede inducir daño cromosomal en los espermato­zoides humanos; por lo tanto, los varones que se encuentren bajo tratamiento con epirubicina deberán utilizar medidas an­ticonceptivas.

Es bien sabido que la epirubicina es secre­tada en la leche materna, por lo tanto, las mujeres tratadas con epirubicina deberán ser instruidas para que no den leche materna a sus hijos, ya que podrían provocarle serios problemas al lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Médula ósea/toxicidad hematológica: La manifestación predominante de la toxicidad de la epirubicina sobre la médula ósea y el perfil hematológico, es la leucopenia dependiente de la dosis, reversible y/o la neutropenia y estas representan la toxicidad limitante de las dosis agudas de esta droga. La leucopenia es generalmente más severa, después de la administración de regímenes de dosis altas; bajo estas condiciones un soporte apropiado para la médula ósea puede ser requerido (por ejemplo, sangre periférica, células progenitoras y factores estimulantes). La trombocitopenia y la anemia también pueden ocurrir.

Las consecuencias clínicas de la toxicidad hematológica o de la médula ósea provocadas por la epirubicina pueden ser fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipoxia tisular o muerte. Deben ser administrados antibióticos intravenosos en la presencia de neutropenia febril.

La ocurrencia de leucemia mielógena aguda y secundaria, con o sin una fase preleucémica ha sido reportada raramente en pacientes que están siendo tratados con epirubicina en combinación con agentes neoplásicos que
actúan destruyendo al DNA, o que previamente han sido intensamente tratados con estas drogas. Estas leucemias pueden tener un periodo corto de latencia (1-3 años).

Toxicidad cardiaca: La toxicidad cardiaca inducida por antraciclina puede ser manifestada por eventos agudos o retardados. La toxicidad cardiaca temprana de la epirubicina principalmente consiste en taquicardia sinusal y/o anormalidades en el ECG, por ejemplo, cambios en las ondas ST-T no específicas. Pero las taquiarritmias como las contracciones ventricula­res prematuras, la taquicardia ventricular, la bradi­car­dia, así también como la atrioventricular y el bloqueo de la rama fascicular han sido reportados. Con la excepción de las disritmias cardiacas malignas, estos efectos son usualmente no predictivos de desarrollo subsecuente de cardiotoxicidad retrasada, raramente tienen importancia clínica y generalmente no son considerados como indicación para la suspensión del tratamiento con epirubicina. La toxicidad cardiaca retrasada es representada por una miocardiopatía característica, la cual es clínicamente manifestada por síntomas o signos de disfunción ventricular (como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, hepatomegalia, ascitis, derrame pleural o ritmo disparado). Esta toxicidad parece ser dependiente de la dosis acumulativa de epirubicina y representa la toxicidad limitante de la dosis acumulativa de la droga. Un número de estudios han valorado que el riesgo de desarrollar disfunción ventricular, en ausencia de otros factores cardiacos se incrementa abruptamente después de haber alcanzado la dosis acumulativa de epirubicina de 900-1000 mg/m²; sin embargo, si algún factor de riesgo para toxicidad cardiaca se encuentra presente (por ejemplo, enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia mediastinal previa, uso concomitante de otras drogas cardiotóxicas previo) la toxicidad cardiaca puede ocurrir a dosis acumulativas bajas. La cardiotoxicidad retrasada se desarrolla principalmente durante el curso de la terapia con epirubicina y generalmente después de dos o tres meses, pero han ocurrido eventos tardíos (varios meses-años después de la terminación del tratamiento). El daño cardiaco serio puede ser prevenido por medio de una vigilancia regular durante el curso del tratamiento. El derrame pericardial también ha sido descrito.

Toxicidad gastrointestinal: La mucositis (principalmente la estomatitis y menos frecuentemente la esofagitis) puede ocurrir en pacientes que se encuentran bajo terapia con epirubicina. Las manifestaciones clínicas de la mucositis incluyen dolor o sensación de ardor, eritema, erosiones y ulceraciones, sangrado e infecciones. La estomatitis generalmente aparece tempranamente después de la administración de la droga y si es severa puede progresar en el curso de pocos días hasta ulceraciones mucosas; sin embargo, la mayoría de los pacientes se recobran de este evento adverso cerca de la tercera semana de terapia. Pueden ocurrir también náusea, vómito y ocasional­mente diarrea y dolor abdominal. El vómito severo y la diarrea pueden producir deshidratación. La náusea y el vómito pueden ser prevenidas o aliviadas por la administración de una terapia antiemética adecuada. También puede ocurrir hiperpigmentación de la mucosa oral.

Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad: Ocurre frecuentemente la alopecia, incluyendo la interrupción del crecimiento de la barba. Este efecto lateral es usualmente reversible, con un nuevo crecimiento de todo el cabello que ocurre dentro de dos a tres meses después de la terminación de la terapia. Enrojecimientos, hiperpig­men­tación de la piel y las uñas, fotosensibilidad e hiper­sen­­sibilidad de la piel irradiada (reacción de memoria a la radiación también puede ocurrir). Urticaria y anafilaxia han sido reportadas en pacientes tratados con epi­rubicina; los signos y síntomas de estas reacciones pueden variar desde rash cutáneo y comezón hasta fiebre, es­calofríos y shock.

Efectos en el sitio de inyección: Es común el estria­miento eritematoso a lo largo de la vena en la que se colocó la infusión, y puede preceder a una flebitis local o trom­boflebitis. El riesgo de desarrollar flebitis o tromboflebitis en el sitio de inyección puede ser minimizado siguiendo el procedimiento para la administración recomendado en Precauciones generales. La fleboesclerosis puede también ocurrir, particularmente si la epirubicina es repetidamente inyectada en una vena pequeña. En el caso de extravasación perivenosa de la droga, se presentarán dolor local, celulitis severa y necrosis del tejido.

Otras reacciones adversas: Incluyen malestar, cansancio e hiperuricemia, la cual puede ocurrir como una consecuencia de un cata­bolismo exten­sivo de purinas, el cual es acompañado de la rápida muerte celular inducida por la droga; para prevenir o minimizar los efectos de la hipe­ruricemia pueden administrarse hi­dratación, alcalinización de la orina y alopuri­nol. También pueden ocurrir amenorrea y el tratamiento con epirubicina puede resultar en azoospermia en el fluido seminal.

La administración de epirubicina por vía intravesical puede causar cistitis química y constricción de la vejiga. Se ha reportado que la administración directa de epirubicina (o de regímenes que contengan epirubicina) y lipiodol dentro de la arteria hepática (embolización arterial trans-catéter, o TAE) para la terapia locorre­gional del carcinoma hepatocelular primario (PHCC) o metástasis en el hí­gado, produce úlceras gastro­duodenales probablemente debidas al reflujo de las drogas dentro de la arteria gás­trica y angostamiento de los ductos biliares (biloma) debido a la colangitis esclerosante inducida por la droga.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La epirubicina es principalmente utilizada en combinación con otras drogas citotóxicas y una toxicidad aditiva puede ocurrir especialmente involucrando a la médula ósea/ la función hematológica y efectos gastrointestinales.

En resumen, el uso concomitante de epirubicina con otras drogas antitumorales, las cuales han sido reportadas como potencialmente cardiotóxicas (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ciclofosfa­mida, cisplatino, taxanos), así como también el uso de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo, bloqueado­res de los canales de calcio), requiere un constante mo­nitoreo de la función cardiaca durante el tratamiento.

La epirubicina es extensivamente metabolizada por el hígado. Los cambios en la función hepática inducidos por las terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo de la epirubicina, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad.

No existen reportes sobre algún evento adverso en particular relacionando los efectos de la epirubicina en la capacidad para manejar y/o usar máquinas.

Incompatibilidades: El contacto prolongado con cualquier solución con un pH alcalino deberá ser evitado, ya que esto puede dar como resultado hidrólisis de la droga. La epiru­bicina no deberá ser mezclada con heparina debido a incompatibilidad química, lo cual puede degenerar en pre­cipitación cuando las drogas se encuentran en ciertas proporciones.

La epirubicina puede ser utilizada en combi­na­ción con otros agentes antitumorales, pero no se recomienda que se mezcle con otras drogas en la misma je­ringa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante el tratamiento con epirubicina se pueden observar alteraciones respecto a los valores normales de diversos exámenes de laboratorio, por ejemplo, disminución importante de leucocitos y plaquetas por su acción mielosupresora, alteración en el ECG por su cardioto­xicidad, hiperuricemia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERA­TO­GÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se cuenta con datos suficientes acerca de cómo la epirubicina llega a afectar de manera adversa la fertilidad o producir terato­geni­cidad; sin embargo, en los estudios experimentales se observó un efecto teratógeno y embriotóxico, por lo que es necesario advertir a las mujeres de este riesgo y evitar el embarazo durante el tratamiento.

Si FARMORUBICIN® fuera administrado durante el em­ba­razo o si la paciente se embarazara durante el tratamiento, debe informársele del riesgo potencial para el feto.

La epirubicina, al igual que otras antraciclinas puede ser considerada teratogénica y potencialmente carcinogené­tica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La epirubicina es una droga citotóxica que es usualmente administrada en pacientes con cáncer por medio de inyección intraveno­sa. Sin embargo, se ha encontrado que la administración intravesical es benéfica en el tratamiento de cáncer super­ficial de vejiga, así como en la profilaxis de la recurrencia del tumor después de la resección transuretral. La epirubicina también ha sido utilizada por la vía intraarterial con la intención de producir una intensa actividad local con una toxicidad general reducida. Dado que esta técnica es potencialmente peligrosa y puede generar necrosis del tejido, la administración intraarterial sólo deberá llevarse a cabo por aquellos médicos que estén ampliamente capacitados en esta técnica.

Administración intravenosa: La dosificación es usualmente calculada con base en la superficie corporal del individuo (mg/m²). La dosis total de epirubicina que va a ser recibida por ciclo puede diferir de acuerdo con su uso dentro de un régimen específico de tratamiento (por ejemplo, administrada como un solo agente o en combinación con otras drogas citotóxicas) y de acuerdo con la aplicación terapéutica (por ejemplo, en los tratamientos de cáncer de mama y pulmón, la epirubicina es utilizada a dosis mayores que las convencionales).

La administración intravenosa de epirubicina debe ser realizada con precaución. Es recomendable administrar la epirubicina dentro, por medio de una cateterización in­travenosa de libre flujo (cloruro de sodio isotónico o solución de glucosa al 5%) por un periodo de 3 a 5 minutos. Esta técnica es aplicada para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación perivenosa, la cual puede degenerar en una severa celulitis, vesicación o necrosis del tejido. Una inyección directa no es recomendable debido al riesgo de extravasación, el cual puede ocurrir aún en la presencia de retorno de sangre adecuado por medio de una aspiración con aguja.

Dosis convencional: Cuando la epirubicina es utili­za­da como un solo agente, la dosis recomendada por ciclo en adultos es de 60-90 mg/m² de área de superficie cor­poral.

La dosis total por ciclo puede ser administrada como una sola dosis o dividida en 2-3 días sucesivos. Bajo condiciones de recuperación normal a partir de toxicidad inducida por la droga (particularmente depresión de la médula ósea y estomatitis), cada ciclo de tratamiento podría ser repetido cada tres semanas.

Dosis altas:

Cáncer de pulmón: La epirubicina utilizada como un solo agente, en altas dosis para el tratamiento de cáncer de pulmón deberá ser administrada de acuerdo con los siguientes regímenes:

•  Cancer de pulmón de células pequeñas (sin tratamiento previo): 120 mg/m² un día cada tres se-manas.

•  Cáncer de pulmón de células no pequeñas (células grandes escamosas y adenocarcinoma, sin tratamiento previo): 135 mg/m² un día o 45 mg/m² días 1,2 y 3 cada tres semanas.

Cáncer de mama: Se ha probado que dosis arriba de 135 mg/m² como un solo agente y 120 mg/m² en combinación cada tres a cuatro semanas son efectivas y bien toleradas en el tratamiento de cáncer de mama. En el tratamiento adyuvante para pacientes de la tercera edad con nódulos linfáticos positivos, son recomendadas las dosis de 100-120 mg/m² cada 3-4 semanas.

Dosis inferiores: (60-75 mg/m² para programas de dosis convencionales o de 105-120 mg/m² para programas de dosis altas) o a intervalos más largos entre los ciclos, son recomendadas para pacientes severamente pretra­tados, para pacientes de la tercera edad o en la presencia de infiltración neoplásica de la médula ósea (véase Precauciones generales). Si la epirubicina es utilizada en combinación con otras drogas citotóxicas con toxicidades potencialmente sobrepuestas, la dosis recomendada por ciclo deberá ser reducida por consiguiente.

El daño renal moderado no parece requerir una reducción en la dosis, en vista de la limitada cantidad de epirubicina excretada por esta ruta. Sin embargo, dado que la principal ruta de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar, la dosificación deberá ser reducida en pacien­tes con función hepática dañada, para evitar un incremen­to en la toxicidad promedio.

Las instrucciones para la reducción de dosis se encuentran en Precauciones gene­rales.

Administración intravesical: Para el tratamiento de tumores superficiales de la vejiga, se recomienda una terapia de 8 instilaciones semanales de 50 mg (en 25-50 ml de solución salina). En el caso de toxicidad local (cistitis química) una reducción de la dosis a 30 mg es aconsejable. Para carcinoma in situ, dependiendo de la tolerabili­dad individual del paciente, la dosis puede ser incrementa­da arriba de 80 mg. Para profilaxis de recurrencias después de la resección de tumores superficiales, 4 administraciones semanales de 50 mg seguidas por 11 instilacio­nes mensuales a la misma dosificación son recomendadas. Generalmente, el instilado deberá ser retenido en la vejiga por una hora y durante la instilación la pelvis del paciente deberá ser girada para asegurar un contacto más extensivo de la solución con la mucosa vesical. Para evitar una dilución indebida con la orina, el paciente deberá ser instruido para que no ingiera ningún líquido en las 12 horas previas a la instilación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBRE­DOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Puede esperarse que dosis muy altas de epirubicina causen degeneración miocárdica aguda dentro de las primeras 24 horas y mielosupresión severa de 10-14 días. El tratamiento debe ayudar a apoyar al paciente durante este periodo y debe utilizar medidas como las transfusiones sanguíneas. Los daños cardiacos retardados han sido observados con antraciclinas aproximadamente seis meses después de la sobredosis. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente y si aparecen signos de falla cardiaca deberán ser tratados con los tratamientos convencionales.

PRESENTACIONES: Caja con un frasco ámpula con
10 mg. Caja con un frasco ámpula con 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco. Hecha la mezcla, el pro­ducto se mantiene estable durante 24 horas conservado a temperatura ambiente entre 15 y 30°C y por 48 horas, en refrigeración entre 2-8°C. No congelar. La solución no debe ser expuesta a la luz solar u otra fuente de luz. Deseche la solución sobrante con todo y el frasco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administra­do únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Hecho en México por:

PHARMACIA & UPJOHN, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 156M85, S. S. A.

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