Combivir®
Tabletas
(Lamivudina y zidovudina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada TABLETA contiene:
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Lamivudina
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150 mg
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Zidovudina
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300 mg
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Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COMBIVIR®
está indicado para el tratamiento de adultos y niños mayores de 12 años
infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Absorción: La lamivudina y la zidovudina se absorben
bien en el intestino. La biodisponibilidad oral de la lamivudina en el adulto
suele ser de entre el 80-85% y la de la zidovudina, entre el 60-70%.
Un estudio de bioequivalencia comparó COMBIVIR® con las
tabletas de 3TC® de 150 mg y las de Retrovir®-AZT® de 300 mg, tomadas al mismo
tiempo. También se investigó el efecto de los alimentos sobre la velocidad y el
grado de absorción.
Se demostró que COMBIVIR® es bioequivalente a las tabletas
de 3TC® de 150 mg y a las de Retrovir®-AZT® de 300 mg, cuando se administraron
por separado a sujetos en ayuno.
Después de la administración oral de 1 tableta de COMBIVIR®,
los valores de la Cmáx de la lamivudina y de la zidovudina (con un intervalo de
confianza del 95%) fueron: 1.5 (1.3 a 1.8) mg/ml y 1.8 (1.5 a 2.2) mg/ml
respectivamente. Los valores promedio (rangos) del Tmáx para la lamivudina y la
zidovudina fueron de 0.75 (0.50 a 2.00) horas y 0.50 (0.25 a 2.00) horas,
respectivamente.
El grado de absorción de la lamivudina y zidovudina (área
bajo la curva-ABC) y los cálculos de la vida media, después de la
administración de COMBIVIR® con
alimentos fueron parecidos al compararse con los de sujetos en ayuno, si de se
retrasó la absorción (Cmáx, Tmáx); en consecuencia se concluyó que COMBIVIR®
puede administrarse con o sin los alimentos.
Distribución: Los estudios con lamivudina y
zidovudina por vía intravenosa demostraron que el volumen promedio de
distribución es de 1.3 y 1.6 l/kg respectivamente. La lamivudina presenta una
farmacocinética lineal en la escala de dosis terapéuticas y una pobre fijación
a la albúmina (< 36% de la albúmina sérica in vitro). La fijación de
la zidovudina a las proteínas plasmáticas es del 34 al 38%. No se anticipan en
consecuencia interacciones medicamentosas con COMBIVIR®, por desplazamiento de
la unión a las proteínas.
Los
datos demuestran que la lamivudina y la zidovudina penetran al sistema nervioso
central (SNC) y alcanzan al líquido cefalorraquídeo (LCR). Los promedios de las
concentraciones de lamivudina y zidovudina en la relación LCR/plasma, a las 2 a
4 horas posteriores a su administración oral fueron de aproximadamente 0.12 y
0.5 respectivamente. Se desconoce el verdadero grado de penetración de la
lamivudina o su relación con la eficacia clínica.
Metabolismo:
El metabolismo de la lamivudina es una forma de menor eliminación. Se excreta
principalmente por riñón en forma activa e inalterada.
La
probabilidad de interacciones medicamentosas me-tabólicas con la lamivudina es
baja debido al mínimo metabolismo hepático (5 al 10%) y a la pobre unión a las
proteínas plasmáticas.
El
5’-glucurónido de zidovudina es su principal metabolito tanto en plasma como en
la orina y representa aproximadamente un 50 al 80% de la dosis administrada,
que es eliminada por excreción renal. Después de la administración de
zidovudina por vía intravenosa se ha identificado a la
3’-amino-3’-desoxitimidina (AMT) como uno de sus metabolitos.
Eliminación:
La vida media de eliminación observada de la lamivudina es de 5 a 7 horas; su
depuración sistémica media es aproximadamente 0.32 l/h/kg la eliminación es
predominantemente renal (> 70%) a través del sistema de transporte orgánico
de cationes.
En los
estudios con zidovudina por vía intravenosa, la vida media plasmática terminal
promedio fue de 1.1 hora y la depuración sistémica media fue de 1.6 l/h/kg. Se
calcula que la depuración renal de la zidovudina es de 0.34 l/h/kg, indicando
filtración glomerular y secreción tubular activa por los riñones.
Insuficiencia
renal: Los estudios en estos pacientes muestran que la eliminación de la
lamivudina es afectada por la insuficiencia renal, por disminución del
aclaramiento renal. Se requiere reducción en la dosis cuando la depuración de
creatinina es menor de 50 ml/min. Las concentraciones de lamivudina aumentan en
pacientes con insuficiencia renal avanzada.
Insuficiencia
hepática: Existen algunos datos que indican que puede ocurrir acumulación
de lamivudina en los pacientes cirróticos, por disminución de la tasa de
glucuronidación. Puede necesitarse ajuste de la dosis en pacientes con
insuficiencia hepática severa.
Pacientes
seniles: Los perfiles farmacocinéticos de la zidovudina y la lamivudina no
han sido estudiados en pacientes mayores de 65 años.
Embarazo:
Las curvas farmacocinéticas de la zidovudina y de la lamivudina fueron
similares a los de personas no embarazadas. En humanos y consistente con el
cruce placentario pasivo de la lamivudina, las concentraciones fetales séricas
de lamivudina al nacimiento fueron similares a las del cordón umbilical y
maternas. La zidovudina se midió en plasma y dio resultados similares a los
observados con la lamivudina.
Farmacodinamia:
Por su grupo farmacoterápico los ingredientes de COMBIVIR® corresponden a los
análogos nucléosidos, código ATC: J05 A F30
La
lamivudina y la zidovudina son inhibidores potentes y selectivos de los VIH -1
y VIH-2. Se ha demostrado que la lamivudina es fuertemente sinérgica en
asociación con la zidovudina para inhibir la replicación del VIH en cultivos de
células. Ambos fármacos son secuencialmente metabolizados por las quinasas
intracelulares a 5’trifosfato.
El
trifosfato de lamivudina y el trifosfato de zidovudina son sustratos
inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa del VIH. No obstante, su
principal actividad antiviral tiene lugar a través de la incorporación de la
forma monofosfato a la cadena del ADN viral, conduciendo a la terminación de la
cadena. Los trifosfatos de lamivudina y de zidovudina tienen poca afinidad con
las polimerasas del ADN de la célula huésped.
La
lamivudina muestra in vitro baja citotoxicidad a los linfocitos de la
sangre periférica, a los linfocitos establecidos y a la línea celular de los
monocitos-macrófagos y a una gran variedad de células madre in vitro. La
lamivudina en consecuencia tiene un elevado margen terapéutico.
La
resistencia del VIH-1 a la lamivudina implica el desarrollo de la mutación
M184V, muy cerca del sitio activo de la transcriptasa reversa (TR), estas
variantes surgen in vitro y en los pacientes tratados con esquemas ARV
que contienen lamivudina. Las mutantes M184V muestran reducida susceptibilidad
a la lamivudina e importante disminución in vitro de su capacidad
replicatoria. Los estudios in vitro también muestran que los virus
inicialmente resistentes a la zidovudina pueden tornarse susceptibles a ésta cuando
simultáneamente adquieren resistencia a la lamivudina. La relevancia clínica de
estos hallazgos, sin embargo no está definida.
La
resistencia cruzada conferida por la mutante M184V de la TR se limita a los ARV
de la familia de los inhibidores de la transcriptasa reversa (INTR). La
zidovudina y la estavudina mantienen su actividad en los VIH-1 resistentes a la
lamivudina. Abacavir mantiene su actividad contra los VIH-1 que únicamente
albergan la mutación M184V. La mutante M184V de la TR muestra una disminución
de 4 veces la susceptibilidad a la didanosina y a la zalcitabina, se desconoce
la importancia clínica de estos hallazgos.
La resistencia a los análogos de la
timidina (incluida la zidovudina) está bien caracterizada por la acumulación
progresiva de 6 mutantes específicas en la TR que afecta los siguientes
codones: 41, 67, 20, 210, 215 y 219. Los virus con resistencia fenotípica a los
análogos de la timidina, por medio de mutaciones en los codones 41 y 215 o por
la acumulación de al menos 4 de las 6 mutaciones. Estas mutaciones de análogos
de la timidina no causa resistencia de alto nivel a ninguno de los otros
nucleósidos, lo que permite el uso subsecuente de otros INTR.
Se identifican 2 patrones de
resistencia fenotípica a la zidovudina y a otros INTR: el primero caracterizado
por mutaciones en la TR, afectando los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el
segundo involucrando típicamente la mutación T69S más un par base-6 insertado
en la misma posición. Cualquiera de estos dos patrones de resistencia a
multinucleósidos, limita severamente las opciones terapéuticas futuras.
En los estudios clínicos se ha
demostrado que la lamivudina en combinación con la zidovudina reduce la carga
viral del VIH-1 y aumenta la cuenta de linfocitos CD4+. Los datos clínicos objetivos muestran
que la lamivudina combinada con la zidovudina o la zidovudina sola o incluida
en otros esquemas, resulta en importante reducción del riesgo de progresión de
la enfermedad y de la mortalidad.
Individualmente, la lamivudina y
la zidovudina producen aislados clínicos del VIH que presentan una sensibilidad
menor in vitro al análogo de nucleósido al que han sido expuestos.
Además, in vivo, existe
evidencia clínica de que la lamivudina administrada simultáneamente con la
zidovudina retarda la aparición de resistencia a ésta en pacientes no tratados
anteriormente con antirretrovirales.
Las pruebas in vitro no han
sido estandarizadas y los resultados varían por factores metodológicos. La
relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a la lamivudina/zidovudina
y la respuesta clínica al tratamiento, aún continua en investigación.
La lamivudina y la zidovudina se
han empleado ampliamente como ingredientes de la combinación ARV con otros
agentes de la misma clase (INTR) o de distinta clase: inhibidores no
nucleósidos de la TR (INNTR) o inhibidores de proteasa (IP).
Múltiples esquemas ARV que
contienen lamivudina han mostrado ser efectivos tanto en pacientes vírgenes a
los ARV, como en pacientes que tienen virus con la mutación M184V.
Profilaxis postexposición (PPE): Las guías del Centro
de Control de la Enfermedades (junio 1998) internacionalmente reconocidas,
recomiendan que en el caso de exposición accidental a sangre infectada por el
VIH, por picadura de aguja, por ejemplo, debe administrarse la combinación
lamivudina-zidovudina en un lapso de una a dos horas. En los casos de mayor
riesgo de infección, se debe incluir un inhibidor de proteasa en este régimen.
Se recomienda que la profilaxis antirretroviral se continúe durante cuatro
semanas.
No se han efectuado estudios
clínicos controlados en la profilaxis post-exposición y son pocos los datos que
la sustentan. La seroconversión puede ocurrir a pesar del pronto tratamiento
con antirretrovirales.
CONTRAINDICACIONES:
COMBIVIR® está contraindicado en casos de hipersensibilidad a
cualquiera de los ingredientes.
No debe emplearse en pacientes con
cuentas de anormalmente bajas de neutrófilos (< 0.75 x 109/l) o de hemoglobina (< 7.5 g/dl o
4.65 mmol/l).
PRECAUCIONES
GENERALES: Se incluyen en esta sección las advertencias especiales y
las precauciones relevantes a la zidovudina y a la lamivudina. No hay
precauciones ni advertencias adicionales importantes para la combinación
COMBIVIR®.
Se recomienda que la zidovudina y
la lamivudina sean administradas por separado cuando se necesite ajustar la
dosis de alguno de los ingredientes. En estos casos el médico debe consultar la
información, para prescribir, específica de cada uno de ellos.
Debe advertirse a los pacientes
sobre el uso concomitan-te de medicamentos que no requieren receta médica, o
sea de libre acceso, también denominados OTC (véase Interacciones
medicamentosas y de otro género).
Se debe informar a los pacientes
que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendo COMBIVIR®, no ha probado
prevenir el riesgo de transmisión a otros a través del contacto sexual o por
contaminación hemática; por lo tanto se deben continuar las precauciones
adecuadas.
Los pacientes tratados con
COMBIVIR® o con cualquier otro agente antirretroviral, pueden desarrollar
infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH; en
consecuencia deben permanecer en observación clínica estrecha por médicos con
experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.
Reacciones adversas
hematológicas: Anemia, neutropenia y leucopenia (generalmente secundaria a
neutropenia) pueden esperarse en pacientes tratados con zidovudina (1,200-1,500
mg/día), en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y en quienes tienen poca
reserva de la médula ósea, antes del tratamiento (véase Reacciones secundarias
y adversas).
Las alteraciones hematológicas
deben ser monitorizadas cuidadosamente (véase Contraindicaciones) en los
pacientes tratados con COMBIVIR®.
Los efectos hematológicos no se
observan usualmente sino hasta 4-6 semanas de tratamiento. Para los pacientes
con enfermedad avanzada por el VIH se recomienda generalmente que las pruebas
sanguíneas se efectúen por lo menos cada 2 semanas durante los primeros 3 meses
de tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes. En los pacientes
con enfermedad inicial por VIH son raros los eventos adversos hematológicos.
Dependiendo de la condición general de los pacientes los exámenes sanguíneos
son efectuados con menor frecuencia, por ejemplo de 1 a 3 meses.
Adicionalmente se pueden requerir
ajustes en la dosis de zidovudina si anemia severa o mielosupresión ocurren
durante el tratamiento con COMBIVIR®, o en pacientes con compromiso
preexistente de la médula ósea, por ejemplo: hemoglobina < 9 g/dl (5.59
mmol/l) o cuenta de neutrófilos < 1 x 109/l
(véase Dosis y vía de administración). Como no es posible ajustar la dosis de
COMBIVIR®, deberán usarse la zidovudina y la lamivudina por separado. (véase
Contraindicaciones).
Niños: No hay suficientes
datos sobre el uso COMBIVIR® en niños menores de 12 años, ya que no se pueden
hacer ajustes en la dosis, para el peso de los niños.
Pancreatitis: Han ocurrido algunos casos en pacientes
tratados con zidovudina y lamivudina. Sin embargo, no es claro si estos casos
fueron debidos a la enfermedad subyacente o al tratamiento médico.
La pancreatitis debe considerarse cuando los pacientes
desarrollan dolor abdominal, náusea, vómito o elevación de los indicadores
bioquímicos.
Debe suspenderse COMBIVIR® hasta que el diagnóstico de
pancreatitis sea descartado.
Acidosis láctica/hepatomegalia y esteatosis severa:
se han reportado estos casos por el uso de antirretrovirales análogos
nucleósidos, solos o en combinación, en el tratamiento de la infección por VIH,
incluyendo zidovudina y lamivudina. La mayoría de estas complicaciones han
aparecido en mujeres. Debe tenerse cuidado cuando se prescriba COMBIVIR® a
todos los pacientes, especialmente cuando tengan factores de riesgo para
hepatopatías. El tratamiento con COMBIVIR®debe suspenderse en cualquier
paciente que desarrolle datos clínicos o de laboratorio, sugestivos de acidosis
metabólica o hepatotoxicidad.
Pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B:
Los estudios clínicos y el uso clínico de la lamivudina en esta indicación, han
mostrado que algunos pacientes con hepatitis crónica por virus B, pueden
experimentar datos clínicos o de laboratorio por el retiro de la lamivudina,
lo que puede tener consecuencias serias en pacientes con hepatopatía
descompensada. Si COMBIVIR® se retira en pacientes co-infectados por el virus
de la hepatitis B, debe considerarse monitorización periódica de la función
hepática y de los marcadores de la replicación del virus de la hepatitis B
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No se ha
establecido el uso seguro de la lamivudina en el embarazo. El uso de zidovudina
en mujeres embarazadas ha demostrado reducir el grado de transmisión
materno-fetal del VIH. Sin embargo no existe esta información en relación a la
lamivudina. Tanto la zidovudina como la lamivudina cruzan la placenta. Aunque
los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos,
la administración de COMBIVIR® durante los primeros tres meses de gestación no
se recomienda, a menos que los beneficios a la madre superen los riesgos para
el feto.
Con base en los estudios de
carcinogenicidad y mutagenicidad animal, no se puede excluir el riesgo
carcinogénico para los humanos.
La relevancia de estos hallazgos
para los niños infectados y no infectados expuestos a zidovudina es
desconocido. No obstante, las mujeres embarazadas que consideren el uso de
COMBIVIR® durante el embarazo, deben ser informadas de estos hallazgos.
Lactancia: Los expertos
recomiendan que las madres infectadas por VIH no lacten a sus hijos para evitar
la transmisión de la enfermedad.
Sin embargo, tanto la zidovudina
como la lamivudina se excretan en la leche materna a concentraciones similares
a las séricas. En consecuencia y ya que el virus, la lamivudina y la
zidovudina pasan a la leche materna, se recomienda que las madres que reciben
COMBIVIR® no lacten a sus hijos.
Fertilidad: No hay datos
sobre los efectos de la lamivudina o zidovudina en la fertilidad humana. En el
hombre se ha demostrado que la zidovudina no tiene efectos en la cuenta
espermática, morfología o motilidad.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han comunicado efectos adversos durante
el tratamiento de la enfermedad por VIH con lamivudina y zidovudina, por
separado o en asociación. En muchos casos no está clara la relación con estos
medicamentos, con la amplia gama de fármacos utilizados para tratar la
enfermedad o si fueron consecuencia de la enfermedad subyacente. Como COMBIVIR®
contiene lamivudina y zidovudina, el tipo y la severidad de las posibles reacciones
adversas a estos compuestos aparecen a continuación. No hay evidencia que la
administración conjunta de estos agentes aumente la toxicidad.
Lamivudina:
Para clasificar los eventos
adversos, se ha establecido la siguiente correlación:
Muy comunes > 1/10, comunes >
1/100 y < 1/10, no comunes > 1/1,000 y < 1/100, raros > 1/10,000 y
< 1/1,000 y muy raros < 1/10,000
Alteraciones hemáticas y del
sistema linfático:
No comunes: neutropenia, anemia,
trombocitopenia.
Muy raras: aplasia pura de células
rojas.
Alteraciones del sistema
nervioso central:
Comunes: cefalea.
Muy raras: se ha reportado
neuropatía periférica, aunque es incierta la relación causal con el
tratamiento.
Alteraciones gastrointestinales:
Comunes: náusea, vómito, dolor
abdominal (alto), diarrea.
Raras: pancreatitis, aunque es
incierta la relación causal con el tratamiento.
Alteraciones hepatobiliares:
No comunes: elevaciones
transitorias de las enzimas (ASAT y ALAT).
Alteraciones en piel y tejido
subcutáneo:
Comunes: eritema, alopecia.
Alteraciones musculosqueléticas
y del tejido conectivo:
Comunes: artralgias y alteraciones
musculares.
Raras: rabdomiólisis.
Alteraciones generales y
relacionas con el sitio de la administración:
Comunes: fatiga, malestar, fiebre.
Zidovudina:
Alteraciones hemáticas y del
sistema linfático:
Comunes: anemia (que puede requerir
transfusiones), neutropenia y leucopenia.
Estas ocurren a dosis elevadas
(1,200 a 1,500 mg/día) en pacientes con infección por VIH avanzada
(especialmente en pacientes con pobre reserva de médula ósea antes del
tratamiento) y particularmente en pacientes cuya cuenta de CD4+ es menor de
100/mm3. La reducción de la
dosis puede ser necesaria (véase Precauciones generales). La incidencia de
neutropenia también se incrementé en pacientes cuyas cuentas de neutrófilos,
niveles séricos de hemoglobina y de vitamina B12
, eran bajos antes del inicio del tratamiento con zidovudina.
No comunes: trombocitopenia y
pancitopenia (con hipoplasia de médula ósea).
Raras: aplasia pura de células
rojas.
Muy raras: anemia aplásica.
Alteraciones en el metabolismo
y la nutrición:
Raros: acidosis láctica en
ausencia de hipoxemia, anorexia.
Alteraciones psiquiátricas:
Raras: ansiedad y depresión.
Alteraciones del sistema
nervioso central:
Muy comunes: cefalea.
Comunes: mareos.
Raras: insomnio, parestesia,
somnolencia, pérdida de la agudeza mental, convulsiones.
Alteraciones cardiacas:
Raras: cardiomiopatía.
Alteraciones torácicas,
mediastinales y respiratorias:
No comunes: disnea.
Raras: tos.
Alteraciones gastrointestinales:
Muy comunes: náusea.
Comunes: vómito, dolor abdominal y
diarrea.
No comunes: flatulencia.
Raras: pigmentación de la mucosa
oral. Alteraciones del sabor y dispepsia. Pancreatitis.
Alteraciones hepatobiliares:
Comunes: elevación de las enzimas
hepáticas y de la bilirrubina.
Raras: alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia
severa con esteatosis.
Alteraciones de la piel y
tejidos subcutáneos:
No comunes: eritema y prurito.
Raras: pigmentación de uñas y piel,
uriticaria y diaforesis.
Alteraciones musculosqueléticas
y del tejido conectivo:
Comunes: mialgia.
No comunes: miopatías.
Alteraciones renales y
urinarias:
Raras: frecuencia urinaria.
Alteraciones en el aparato
reproductor y glándulas mamarias:
Raras: ginecomastia.
Alteraciones generales y
relacionas con el sitio de la administración:
Comunes: malestar.
No comunes: fiebre, dolor
generalizado y astenia.
Raros: calosfríos, dolor torácico y
síndrome parecido a la influenza.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido de que COMBIVIR® contiene
lamivudina y zidovudina, cualquier interacción de estos agentes por separado en
particular también puede presentarse con COMBIVIR®. Las interacciones reseñadas a continuación no son
exhaustivas sino representativas de los grupos de medicamentos en los que debe
tenerse precaución.
Interacciones importantes de la
lamivudina: La posibilidad de interacciones de otros medicamentos con
la lamivudina es baja debido al escaso metabolismo y a la casi completa forma
de eliminación renal inalterada.
La lamivudina se elimina
principalmente por el sistema orgánico de secreción activa de cationes. La
probabilidad de interacciones medicamentosas de lamivudina con otros
medicamentos, debe considerarse particularmente si la eliminación es secreción
renal activa, por la vía del sistema de transporte de cationes orgánicos, como
ocurre por ejemplo: con trimetoprim. Otras sustancias activas (ranitidina,
cimetidina) son eliminadas sólo parcialmente por este mecanismo y no se ha
demostrado que interactúan con la lamivudina.
Las sustancias activas que se
eliminan predominantemente ya sea por medio de la vía de aniones activos
orgánicos o por filtración glomerular, es difícil que interactúen en forma
clínicamente importante con la lamivudina.
Trimetoprim: La
administración de trimetoprim con sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol)
causa un incremento del 40% en la exposición de lamivudina por trimetoprim. Sin
embargo, a menos que el paciente tenga insuficiencia renal, no se requiere
ajuste de la dosis de lamivudina. Ésta tampoco tiene efecto sobre la
farmacocinética de trimetoprim o del sulfametoxazol. Los efectos de la
administración de lamivudina con dosis más altas de cotrimoxazol utilizadas
para el tratamiento de las neumonías por Pneumocystis carinii y
toxoplasmosis no han sido estudiadas.
Zalcitabina: La lamivudina
puede inhibir la fosforilación intracelular de la zalcitabina cuando ambos
productos se administran simultáneamente. En consecuencia COMBIVIR® no debe
administrarse en combinación con zalcitabina.
Interacciones importantes de la
zidovudina: La zidovudina se elimina principalmente por conjugación
hepática a un glucurónido inactivo.
Las sustancias activas que son
principalmente eliminadas por metabolismo hepático, especialmente por la vía de
la glucuronidación, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la
zidovudina.
Lamivudina: La
coadministración de zidovudina y lamivudina produce un aumento del 13% de la
exposición a zidovudina y un aumento del 28% de los niveles plasmáticos
máximos. Sin embargo, la mayor exposición en términos del ABC no es
significativa. La zidovudina no tiene efectos sobre la farmacocinética de la
lamivudina.
Difenilhidantoína (DFH): Los
niveles plasmáticos de la DFH son bajos en algunos pacientes que reciben
zidovudina mientras que, en un paciente, se observó un nivel elevado. Lo
anterior indica que las concentraciones de DFH deben vigilarse estrechamente en
las pacientes que reciben COMBIVIR®y DFH.
Probenecid: Existen algunos
datos que sugieren que el probenecid incrementa la vida media y el área bajo la
curva de la concentración de zidovudina, al disminuir la glucuronidación. La
excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la zidovudina misma)
disminuye en presencia del probenecid.
Ribavirina: El análogo
nucleósido ribavirina antagoniza la actividad antiviral in vitro de la
zidovudina y por lo tanto debe evitarse el uso concomitante de COMBIVIR® con
este fármaco.
Rifampicina: Existen
algunos datos que sugieren que la co-administración de zidovudina y rifampicina
disminuyen el área bajo la curva de zidovudina en un 48 + 34%. Sin embargo, se
desconoce la importancia clínica de este hallazgo.
Estavudina: La zidovudina
puede inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina cuando los dos
fármacos se emplean de manera concomitante. Por lo tanto no se recomienda la
administración conjunta de estavudina y COMBIVIR®.
Misceláneos: Otros medicamentos que incluyen, pero no
se limitan a la aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina,
ketoprofeno, naproxeno, oxacepam, loracepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e
isoprinosina; pueden cambiar el metabolismo de la zidovudina al inhibir competitivamente
la glucuronidación o al inhibir directamente el metabolismo microsomal
hepático.
Deben considerarse cuidadosamente las posibilidades de interacción
medicamentosa antes de utilizar tales fármacos, especialmente en tratamientos a
largo plazo conjuntamente con COMBIVIR®.
El tratamiento concomitante, especialmente a corto plazo,
con fármacos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores, ejemplo: pentamidina
sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina,
ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también
pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas a la zidovudina. Si es
necesaria la administración de COMBIVIR® con cualquiera de estos fármacos,
deberá tenerse especial cuidado en vigilar la función renal y los parámetros
hematológicos y de ser necesario, se reducirá la dosis de uno o ambos fármacos.
Debido a que los pacientes pueden experimentar infecciones
oportunísticas debe considerarse el uso concomitante de antimicrobianos. La
profilaxis incluye el uso de co-trimoxazol, pentamidina en aerosol,
pirimetamina y aciclovir. Los limitados datos de los estudios clínicos no
indican un riesgo mayor de reacciones adversas a la zidovudina con estos
medicamentos.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Se han observado las siguientes alteraciones:
Hematológicas: Puede esperarse que aparezcan anemia,
neutropenia o leucopenia ( generalmente secundaria a la neutropenia) en
pacientes con una infección avanzada sintomática del VIH que estén recibiendo
zidovudina y por lo tanto deberán vigilarse cuidadosamente los parámetros
hematológicos (véase Contraindicaciones) en los pacientes que reciban
COMBIVIR®. Estos efectos hematológicos no suelen observarse antes de cuatro a
seis semanas de tratamiento. En el caso de los pacientes con una enfermedad por
VIH sintomática avanzada, suele recomendarse realizar análisis de sangre por lo
menos cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento, y por
lo menos una vez al mes de ahí en adelante.
En pacientes en las primeras estapas de la enfermedad por
VIH, las reacciones hematológicas son poco frecuentes. Dependiendo del estado
global del paciente, los análisis sanguíneos pueden realizarse con menor
frecuencia, por ejemplo, cada uno a tres meses. Las disminuciones en la
hemoglobina mayores del 25% desde el límite normal y los descensos en la cuenta
de neutrófilos mayores del 50% desde el límite normal pueden exigir una
vigilancia más frecuente.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATO-GÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Mutagénesis:
Ni la lamivudina ni la zidovudina son mutagénicas en pruebas bacterianas, pero
como muchos análogos nucleósidos tienen actividad en tejidos de mamíferos como
el tejido de linforma del ratón. La lamivudina no ha mostrado actividad
genotóxica en estudios in vivo a 40-50 veces más elevada la dosis que
los niveles plasmáticos.
La
zidovudina no ha mostrado niveles clastogénicos en dosis repetidas en la rata.
Se han observado rupturas cromosómicas en los linfofictos de sangre periférica
de pacientes con SIDA tratados con zidovudina, se desconoce el significado
clínico de estos hallazgos.
Carcinogénesis: El
tratamiento a largo plazo con lamivudina no ha mostrado efectos carcinogénicos.
Los estudios de carcinogenicidad con zidovudina oral en ratas y ratones
mostraron la aparición tardía de tumores tardíos en el epitelio vaginal. Un
estudio subsecuente de carcinogenicidad vaginal confirmó la hipótesis de los
tumores vaginales fueron el resultado de exposición a largo plazo del epitelio
vaginal a concentraciones elevadas de zidovudina inalterada por la orina. El
valor predictivo para carcinogenicidad de estos estudios, es incierto y su
significado clínico desconocido.
Se concluyó que los datos de
carcinogenicidad transplacentaria en otros dos estudios pueden confirmar un
riesgo hipotético; sin embargo, la menor transmisión materna de la enfermedad
por VIH al producto no infectado, por el uso de la zidovudina, es un hecho bien
probado.
Teratogénesis: En estudios
reproductivos toxicológicos en animales, se ha observado que la lamivudina y la
zidovudina cruzan la placenta, esto ha sido confirmado en humanos. Se ha
atribuido a la lamivudina un mayor número de muertes embrionarias en el conejo,
a exposiciones de dosis relativamente bajas, comparables a las dosis en
humanos, pero no en ratas expuestas sistémicamente a dosis aún más elevadas. La
zidovudina mostró efectos similares en ambas especies, pero únicamente a dosis
muy elevadas.
La lamivudina no fue teratogénica
en estudios animales. A dosis tóxicas maternales, la zidovudina administrada a
ratas durante la organogénesis resultó en una mayor incidencia de
malformaciones, pero sin evidencia de anomalías fetales a dosis menores.
Fertilidad: Ni la zidovudina
ni la lamivudina han mostrado evidencia de daño en la fertilidad en los
estudios efectuados en ratas hembras y machos.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: COMBIVIR® debe ser iniciado y monitorizado
por médicos con experiencia en el manejo de pacientes infectados por el VIH.
La dosis recomendada de COMBIVIR®
es una tableta dos veces al día. COMBIVIR® puede administrarse con o sin
alimentos.
Si se requiere reducir o suspender
la dosis de alguno de los ingredientes de COMBIVIR®, la lamivudina o la
zidovudina pueden prescribirse como medicamentos individuales como: 3TC®
(lamivudina) disponible en tabletas y solución oral y Retrovir®-AZT®
(zidovudina), también disponible en cápsulas y en solución oral.
Insuficiencia renal: Se
recomiendan ajustes en la dosis de los pacientes con depuración de creatinina
< 50 ml/min (véase Farmacocinética y farmacodinamia); en consecuencia, se
recomienda utilizar por separado la zidovudina y la lamivudina.
Insuficiencia hepática: Se
recomienda ajustar la dosis de zidovudina en estos pacientes (véase
Farmacocinética y farmacodinamia), en consecuencia también se recomienda
administrar la lamivudina y la zidovudina por separado en pacientes con
insuficiencia hepática severa.
Dosis en pacientes con
reacciones adversas hematológicas: Puede ser necesario ajustar la dosis de
zidovudina si la hemoglobina desciende por debajo de 9 ó 5.59 mmol/l o si la
cuenta de neutrófilos desciende a menos de 1.0 x 109/l (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).
Ya que no es posible ajustar la
dosis particular de los ingredientes de COMBIVIR®, en caso necesario se sugiere
utilizar 3TC® (lamivudina) y RETROVIR®-AZT® (zidovudina) por separado.
Dosis en el anciano: No
existen datos específicos al respecto, no obstante se aconseja cuidado especial
con este grupo de pacientes debido a los cambios relacionados con la edad tales
como la disminución de la función renal y los cambios en los parámetros
hematológicos
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: Existe
limitada experiencia de las sobredosis con COMBIVIR®. No se han identificado
síntomas ni signos específicos de la sobredosis con zidovudina o lamivudina,
además de las reportadas entre los eventos adversos. No se han reportado
defunciones y todos los pacientes se han recuperado.
En caso de sobredosis, el paciente
debe ser monitorizado para identificar toxicidad (véase Reacciones secundarias
y adversas) y proporcionarle el tratamiento sintomático requerido. Debido a que
la lamivudina es dializable, puede usarse hemodiálisis continua, si bien esta
medida no ha sido estudiada. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen
tener un efecto limitado para la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la
eliminación de su metabolito glucurónido. Para más detalles los médicos deben
consultar la información específica para prescribir de la lamivudina y de la
zidovudina.
PRESENTACIONES:
Caja con frasco con 60 tabletas. Caja con blister con 10 tabletas.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco
bien tapado. Protéjase de la luz.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica. No se deje al alcance
de los niños. Literatura exclusiva para médicos.
Este medicamento sólo debe
administrarse bajo estricta prescripción médica por un especialista en terapia
antirretroviral.
GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 095M98, S. S. A. IV
DEAR-03361200284/RM2003
