Ketek®
Grageas
(Telitromicina)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada GRAGEA contiene:
Telitromicina 400
mg
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: KETEK® está indicado para el tratamiento de las siguientes
infecciones en pacientes a partir de los 18 años de edad, excepto para
amigdalitis/faringitis en las que está indicado para pacientes desde los 13
años de edad:
• Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada.
• Exacerbación aguda de bronquitis crónica.
• Sinusitis aguda.
• Amigdalitis/faringitis debida a S. pyogenes.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: Telitromicina es el primer miembro de una nueva
familia de antibióticos, llamada ketólidos, que se relacionan con el grupo de
antibióticos MLSB (macrólidos,
lincosamidas y estreptograminas B).
Farmacodinamia: Telitromicina
inhibe la síntesis proteica bacteriana al bloquear la traducción del RNA ri-
bosomal (RNAr) 23S bacteriano de la subunidad 50S, e inhibir la unión de
subunidades ribosomales nacientes.
Telitromicina bloquea la síntesis
proteica al unirse a dos sitios de la subunidad ribosomal 50S: los dominios II
y V del RNAr 23S. Se ha determinado que la afinidad de telitromicina por el
RNAr 23S es 10 veces mayor que la de eritromicina A en cepas sensibles a
eritromicina, y 25 veces mayor en cepas resistentes a macrólidos. La diferencia
en la fuerza de unión puede atribuirse a la cadena lateral de carbamato en
C11-12. Esto permite que telitromicina se mantenga unida al dominio II, aun en
presencia de resistencia que altera el sitio de unión del dominio V. Al
mantener la unión en el dominio II, telitromicina retiene actividad contra la
mayoría de los cocos grampositivos (por ejemplo, S. pneumoniae) que
expresan al gene (erm) de metilasa.
Espectro antibacteriano:
Telitromicina tiene potente actividad contra cocos grampositivos como Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus; cocos
gramnegativos como Moraxella catarrhalis, y algunos bacilos
gramnegativos como Haemophilus influenzae y Bordetella pertussis.
Es altamente concentrada en fagocitos y posee buena actividad antibacteriana
contra microorganismos patógenos respiratorios intracelulares y atípicos como Chlamydophila
(Chlamydia) pneumoniae, Legionella pneumophila y microorganismos atípicos
como Mycoplasma pneumoniae. Telitromicina muestra actividad bactericida in
vitro contra Streptococcus pneumoniae (inclusive las cepas
resistentes a eritromicina A y a penicilina G), Chlamydophila (Chlamydia)
pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Haemophilus
influenzae y Legionella pneumophila..
La
actividad de telitromicina contra S. pneumoniae
es independiente de la sensibilidad de las cepas aisladas a otras clases de
antibióticos, por ejemplo, penicilinas, cefalosporinas, macrólidos,
cotrimoxazol, tetraciclinas y fluoroquinolonas.
Telitromicina
también mantiene elevada actividad contra S. pneumoniae con un mecanismo
subyacente de resistencia a eritromicina A.
Puntos
de corte: La prevalencia de resistencia puede variar geográficamente y con
el tiempo para ciertas especies, por lo que es deseable la información local
sobre resistencia, particularmente cuando se trata de infecciones graves.
La
información de la siguiente tabla proporciona únicamente una guía aproximada
sobre la sensibilidad probable de los microorganismos a telitromicina.
Los
puntos de corte de la CMI recomendados para telitromicina, separando a los
microorganismos sensibles de los medianamente sensibles, y a los
microorganismos medianamente sensibles de los resistentes, son:
S.
pneumoniae y otros: sensibles £ 1
mg/l; resistentes
³ 4 mg/l.
H.
influenzae: sensibles £ 2 mg/l;
resistentes ³ 8 mg/l.
Microorganismos sensibles:
Bacterias grampositivas aerobias:
Corynebacterium
diphtheriae
Enterococcus
faecalis
Enterococcus faecium
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, inclusive las cepas sensibles*
o resistentes a eritromicina A y a meticilina por un mecanismo inducible MLSB
Streptococcus pneumoniae sensible o resistente a
penicilina G y sensible o resistente* a eritromicina A
Streptococcus
pyogenes*
Streptococcus
agalactiae
Estreptococos del grupo viridans
Estreptococos de los grupos Lancefield C y G*
Estafilococos coagulasa-negativos (inclusive las cepas
sensibles a eritromicina A y a meticilina)
Bacterias gramnegativas aerobias:
Haemophilus influenzae* (inclusive las cepas
productoras de ß-lactamasa)
Moraxella catarrhalis* (inclusive las cepas
productoras de ß-lactamasa)
Bordetella pertussis
Neisseria meningitidis
Bacterias anaerobias:
Porphyromonas spp
Prevotella spp
Peptostreptococcus spp
Otras:
Legionella
pneumophila*
Chlamydophila
(Chlamydia) pneumoniae*
Chlamydophila
(Chlamydia) psittaci
Mycoplasma
pneumoniae*
Coxiella
burnetii
Borrelia
spp
Rickettsia
spp
Microorganismos resistentes:
Staphylococcus aureus resistente
a eritromicina A por un mecanismo constitutivo
Enterobacteriaceae
Acinetobacter spp
Pseudomonas aeruginosa
Bacteroides fragilis
Otros bacilos gramnegativos no
fermentativos
* La eficacia clínica ha
sido demostrada en los microorganismos sensibles en las indicaciones clínicas
aprobadas.
Resistencia: Telitromicina no induce resistencia MLSB in vitro en cepas de S.
aureus, S. pneumoniae y S. pyogenes, un atributo relacionado a su
función 3-ceto. Se ha demostrado in vitro que rara vez se presenta
resistencia a telitromicina debida a mutación espontánea.
Efecto sobre la flora oral y fecal: En un estudio
comparativo realizado en voluntarios sanos, telitromicina en dosis de 800 mg
diarios y claritromicina en dosis de 500 mg dos veces al día durante 10 días,
redujeron de manera semejante y reversible la flora oral y fecal. Sin embargo,
ninguna cepa resistente de estreptococos del grupo viridans emergió en saliva
de pacientes en tratamiento con telitromicina, a diferencia de lo que sucedió
con claritromicina.
Farmacocinética:
Absorción: La absorción de telitromicina es rápida
después de su administración por vía oral.
La biodisponibilidad absoluta es de 57% tanto en sujetos
jóvenes como de edad avanzada, después de administrar una sola dosis de 800 mg.
La proporción y el grado de absorción no se ven afectados
por la ingestión de alimentos, por lo que las grageas de KETEK® pueden ser
administradas con los alimentos.
En sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de
aproximadamente 2 mg/l se alcanzan dentro de una mediana de 1 hora, después de
administrar una dosis de 800 mg de telitromicina.
Las concentraciones plasmáticas mínimas en el estado
estacionario son alcanzadas dentro de 2 a 3 días, al administrar una dosis
diaria de 800 mg de telitromicina.
El ABC en el estado estacionario se incrementa
aproximadamente 1.5 veces, comparada con la dosis única.
La vida media de eliminación terminal promedio es 10 horas.
La farmacocinética de telitromicina después de la
administración de una y múltiples (7 días) dosis de 800 mg una vez al día a
sujetos adultos sanos, se muestra en la siguiente tabla:
|
Promedio (DE)
|
|
|
Dosis única
|
Dosis múltiples
|
|
Parámetros
|
(n=18)
|
(n=18)
|
|
Cmáx (µg/ml)
|
1.9 (0.80)
|
2.27
(0.71)
|
|
Tmáx (h)*
|
1.0
(0.5-4.0)
|
1.0
(0.5-3.0)
|
|
ABC (0-24) (µg•h/ml)
|
8.25 (2.6)
|
12.5 (5.4)
|
|
t½ terminal (h)
|
7.16 (1.3)
|
9.81 (1.9)
|
|
C24h (µg/ml)
|
0.03 (0.013)
|
0.07 (0.051)
|
* Valores de la mediana (mín-máx)
DE = Desviación estándar
Cmáx = Concentración plasmática
máxima
Tmáx = Tiempo a la Cmáx
ABC = Área bajo la curva de
concentración vs. tiempo
t½
= Vida media plasmática terminal
C24h
= Concentración plasmática a las 24 horas postdosis
En una población de pacientes, las
concentraciones plasmáticas máxima y mínima promedio en el estado estacionario
fueron 2.9 µg/ml (± 1.55), (n = 219) y 0.2 µg/ml (± 0.22), (n=204),
respectivamente, después de 3 a 5 días de la administración de 800 mg de
telitromicina una vez al día.
Distribución: La unión
total a proteínas in vitro es de aproximadamente 60% a 70%, y es debida sobre
todo a la albúmina sérica humana. La unión a proteínas no es modificada en
sujetos de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia hepática. El volumen
de distribución de telitromicina es 2.9 l/kg, después de la perfusión intra-
venosa.
Las concentraciones de
telitromicina observadas en los tejidos de las vías respiratorias, leucocitos y
macrófagos alveolares son más elevadas que la CMI para telitromicina, contra
los microorganismos patógenos de las vías respiratorias indicados. Después de
su administración, el fármaco persistió 48 horas en el líquido de revestimiento
epitelial y en los macrófagos alveolares.
Las concentraciones de telitromicina en mucosa bronquial,
líquido de revestimiento epitelial, macrófagos alveolares y amígdalas, después
de la administración de 800 mg una vez al día durante 5 días, se muestran en la
siguiente tabla:
|
|
|
Concentración
|
|
|
|
|
promedio (µg/ml)
|
|
|
|
Horas
|
Tejido o
|
|
|
|
|
post-dosis
|
líquido
|
Plasma
|
Relación
|
|
Mucosa
|
|
|
|
|
|
bronquial
|
2
|
3.88*
|
1.86
|
2.11
|
|
|
12
|
1.41*
|
0.23
|
6.33
|
|
|
24
|
0.78*
|
0.08
|
12.11
|
|
Líquido de
|
|
|
|
|
|
revestimiento
|
|
|
|
|
|
epitelial
|
2
|
14.89
|
1.86
|
8.57
|
|
|
12
|
3.27
|
0.23
|
13.8
|
|
|
24
|
0.84
|
0.08
|
14.41
|
|
Macrófagos
|
|
|
|
|
|
alveolares
|
2
|
65
|
1.07
|
55
|
|
|
8
|
100
|
0.605
|
180
|
|
|
24
|
41
|
0.073
|
540
|
|
Amígdalas
|
3
|
3.95*
|
1.22
|
3.38
|
|
|
12
|
0.88*
|
0.23
|
7.1
|
|
|
24
|
0.72*
|
0.058
|
13.1
|
* Unidades
en mg/kg.
Telitromicina es altamente
concentrada por leucocitos y es eliminada más lentamente de leucocitos que del
plasma. Las concentraciones promedio de telitromicina en leucocitos alcanzaron
un pico en 72.1 µg/ml a las 6 horas, y se mantuvieron en 14.1 µg/ml 24 horas
despues de 5 días de la administración repetida de 600 mg una vez al día.
Después de 10 días de la administración repetida de 600 mg una vez al día, las
concentraciones en leucocitos permanecieron en 8.9 µg/ml 48 horas despues de la
última dosis.
Se
presentaron altas concentraciones en leucocitos y macrófagos alveolares, lo que
puede contribuir a la distribución del fármaco en los tejidos inflamados:
|
|
|
|
|
Concentración
|
|
|
|
|
|
|
(µg/ml)
|
|
|
|
Horas
|
|
|
|
|
|
|
Tipo
de
|
post-
|
Dosis
|
|
Intrace-
|
Plas-
|
|
|
célula
|
dosis
|
(mg)
|
n
|
lular
|
mática
|
Relación
|
|
Leucocitos
|
2
|
600
|
5
|
64.6
|
0.775
|
87
|
|
|
6
|
600
|
5
|
72.1
|
0.201
|
380
|
|
|
12
|
600
|
5
|
39.4
|
0.049
|
1,046
|
|
|
24
|
600
|
5
|
14.1
|
0.014
|
1,085
|
|
Macrófagos
|
|
|
|
|
|
|
|
alveolares
|
2
|
800
|
5
|
65
|
1.07
|
55
|
|
|
8
|
800
|
6
|
100
|
0.605
|
180
|
|
|
24
|
800
|
6
|
41
|
0.073
|
536
|
Metabolismo:
Telitromicina se metaboliza principalmente en hígado. El principal compuesto
que circula en el plasma después de la administración de una dosis de 800 mg
marcada radiactivamente, fue el compuesto de origen, que representó 56.7% del
ABC total de telitromicina. El metabolito principal representó 12.6% del ABC de
telitromicina. Se cuantificaron otros tres metabolitos plasmáticos, cada uno de
los cuales representó 3% o menos del ABC de telitromicina.
Telitromicina
es metabolizada por isoenzimas del ci-
tocromo P-450 (CYP450) y por vías independientes de CYP450.
Eliminación:
Después de la administración de telitromicina marcada radiactivamente, 76% de
la radiactividad fue recuperada de las heces, con 17% adicional recuperado de
la orina. Aproximadamente, una tercera parte de telitromicina fue eliminada sin
cambios; 20% en heces y 12% en orina. La depuración total es aproximadamente 70
l/h, correspondiendo 17% a la depuración renal.
Poblaciones especiales:
Género: No se observaron
diferencias significativas en la farmacocinética de telitromicina entre hombres
y mujeres.
Insuficiencia hepática: En
un estudio de dosis única (800 mg) en 12 pacientes y en un estudio de dosis
múl-
tiples (800 mg) en 13 pacientes con insuficiencia hepática ligera a grave
(grados A, B y C de Child-Pugh), la Cmáx, el ABC y el t½ de telitromicina
fueron similares en comparación con aquellas obtenidas en sujetos sanos de
igual género y edad. En ambos estudios fue observado un aumento en la
eliminación renal en pacientes con insuficiencia hepática, lo que indica que
esta vía puede compensar en algo la disminución en la depuración metabólica. No
se requiere ajuste de la dosis debido a insuficiencia hepática (véase Dosis y
vía de administración).
Insuficiencia renal: En un
estudio de dosis múltiples, 45 sujetos con grados variables de insuficiencia
renal recibieron ya sea 400 mg, 600 mg u 800 mg de KETEK® una vez al día
durante 5 días. Las farmacocinéticas plasmáticas de telitromicina en el estado
estacionario, a las dosis de 400 y 600 mg, fueron similares a través de los
diferentes grupos con deterioro renal. Hubo un aumento de 1.4 veces en la Cmáx
en el estado estacionario, y de 1.9 veces en el ABC (0-24) en el estado
estacionario, con dosis múltiples de 800 mg, dentro del grupo con deterioro
renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), en comparación con
voluntarios sanos. La excreción renal puede servir como una vía de eliminación
compensatoria para telitromicina, en situaciones donde está deteriorada la depuración
metabólica. Los pacientes con deterioro renal grave están propensos a
condiciones que pueden deteriorar su depuración metabólica. Por tanto, en
presencia de insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30
ml/min), se recomienda reducción de la dosis de KETEK® (véase Dosis y vía de
administración).
En un estudio de dosis única, en
pacientes con insuficiencia renal terminal hemodializados (n = 10), los valores
promedio de Cmáx y de ABC fueron similares a los de sujetos sanos, cuando
KETEK® fue administrado dos horas después de la diálisis.
Insuficiencia múltiple: Los
efectos del deterioro de múltiples vías de eliminación fueron estudiados en 12
sujetos ³ 60 años de edad, con función
renal disminuida (depuración de creatinina = 24 a 80 ml/min), y administrando
ketoconazol para bloquear la vía del citocromo P‑450 3A4 (CYP3A4). Cuando
en este estudio estuvieron presentes la insuficiencia renal grave (depuración
de creatinina < 30 ml/min) y el deterioro concomitante del metabolismo
hepático, la exposición a la telitromicina estuvo en el extremo más alto de los
valores observados en los estudios clínicos fase III. En presencia de
insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), con o sin
insuficiencia hepática coexistente, se recomienda reducción de la dosis de
KETEK® (véase Dosis y vía de administración).
Sujetos
de edad avanzada: En pacientes con infecciones respiratorias, de más de 65
años de edad (n = 20), la Cmáx y el ABC de telitromicina plasmática presentaron
un aumento de 30% y 40%, respectivamente, en comparación con pacientes de menos
de 65 años de edad (n = 142). En sujetos de entre 65 a 92 años de edad (n =
14), la Cmáx y el ABC de telitromicina plasmática presentaron un aumento de
100%, después de administrar 800 mg una vez al día durante 10 días, en
comparación con adultos sanos de entre 19 a 29 años de edad (n = 12).
Durante
los estudios fase III, los sujetos de edad avanzada recibieron la misma dosis
de telitromicina (800 mg) que los sujetos más jóvenes, sin que se advirtieran
diferencias en la seguridad y la eficacia entre los grupos.
Pacientes
pediátricos: La farmacocinética de telitromicina en pacientes
adolescentes, de entre 13 a 17 años de edad (n = 18), fue semejante a la
observada en voluntarios adultos sanos.
No ha
sido estudiada la farmacocinética de telitromicina en poblaciones pediátricas
de 12 años de edad e inferiores.
CONTRAINDICACIONES:
• Antecedentes de hipersensibilidad a
telitromicina y/o a alguno de los componentes de la fórmula, o a algún
macrólido.
• Administración
concomitante de KETEK® con alguno de los siguientes fármacos: cisaprida,
pimozida, astemizol y terfenadina.
PRECAUCIONES GENERALES:
Como con casi todos los fármacos antibacterianos, la diarrea,
particularmente si es grave, persistente y/o sanguinolenta, que se presenta
durante o después del tratamiento con telitromicina, puede ser sintomática de
la colitis pseudomembranosa. Si se sospecha de colitis pseudomembranosa, KETEK®
debe ser suspendido inmediatamente y los pacientes deben ser tratados con
terapia específica y/o medidas de soporte.
Existe la posibilidad de que telitromicina prolongue el
intervalo QTc del electrocardiograma en algunos pacientes. La prolongación de
QTc puede inducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, inclusive Torsades
de pointes (TdP). Por lo tanto, KETEK® debe ser evitado en pacientes con
prolongación congénita del intervalo QTc, con hipocaliemia incorregible (£ 3 mmol/l [mEq/l]), hipomagnesemia,
bradicardia (< 50 bpm), y/o en pacientes a los que se administran fármacos
antiarrítmicos Clase IA (por ejemplo, quinidina y procainamida) o clase III
(por ejemplo dofetilida).
En los estudios clínicos, el efecto sobre QTc fue reducido
(promedio de aproximadamente 1 mseg). En estudios comparativos, se observaron
efectos similares a los de claritromicina con un DQTc
> 30 mseg durante el tratamiento, en el 7.6% y 7.0% de los casos,
respectivamente. Ningún paciente de cualquiera de los dos grupos presentó un DQTc > 60 mseg. No se informó de TdP u
otras arritmias ventriculares graves ni de síncope relacionado, en el programa
clínico, y no se identificaron subgrupos de riesgo.
Se ha informado exacerbación de miastenia gravis en
pacientes con miastenia gravis que fueron tratados con telitromicina. Algunas
veces esto se ha presentado dentro de pocas horas después de la toma de la
primera dosis de telitromicina.
Los reportes han incluido insuficiencia respiratoria aguda
de rápido inicio que pone en riesgo la vida en pacientes con miastenia gravis
que fueron tratados con telitromicina por infecciones de vías respiratorias.
Telitromicina no se recomienda para pacientes con miastenia gravis, a menos que
no estén disponibles otras alternativas terapéuticas.
Si otras alternativas terapéuticas no están disponibles,
debe vigilarse de cerca a los pacientes con miastenia gravis que estén tomando
telitromicina. Los pacientes deben ser informados de suspender el tratamiento
con telitromicina, y buscar atención médica inmediatamente, si manifiestan
exacerbación de sus síntomas. Deben instituirse medidas de apoyo como
médicamente sea necesario.
Telitromicina puede causar efectos secundarios que pueden
reducir la capacidad para realizar ciertas tareas; por tal razón, los pacientes
deben ser informados de la posibilidad de estos efectos adversos, y deben estar
enterados de cómo reaccionar a este medicamento antes de conducir vehículos u
operar maquinaria.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No hay datos sobre el uso de KETEK® en
mujeres embarazadas. En dosis superiores a 150 mg/kg y 20 mg/kg en ratas y
conejos, respectivamente, la toxicidad materna dio como resultado retardo de la
maduración fetal. KETEK® no debe usarse durante el embarazo a menos que los
beneficios esperados para la paciente superen el posible riesgo para el feto.
Lactancia: Telitromicina es
excretada en la leche de animales que amamantan. No se dispone de datos
correspondientes para humanos. KETEK® no debe usarse durante la lactancia a
menos que los beneficios esperados para la paciente superen el posible riesgo
para el recién nacido.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha utilizado la siguiente clasificación
de frecuencias de aparición de efectos adversos:
Muy común = ³ 10%; común = 1-10% de los pacientes; poco
común = 0.1-1% de los pacientes; raro = 0.01-0.1% de los pacientes; muy raro =
0.01% o menos de los pacientes.
Sistema gastrointestinal:
Muy común: diarrea.
Común: náusea, vómito, dolor
gastrointestinal y flatulencia.
Poco común: estreñimiento,
anorexia, moniliasis oral y estomatitis.
Alergia:
Poco común: eritema, urticaria y
prurito.
Muy raro: reacciones alérgicas
graves, inclusive angioedema y anafilaxia.
Sistema biliar y hepático:
Común: aumento de enzimas hepáticas
(ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina).
Raro: ictericia colestásica.
Sistema nervioso:
Común: vértigo y cefalea.
Poco común: somnolencia, insomnio y
nerviosismo.
Raro: parestesia.
Sistema linfático y hemático:
Poco común: eosinofilia.
Órganos sensoriales:
Común: trastornos del gusto.
Poco común: visión borrosa,
consistente con un leve retraso de la acomodación y descrita como ligera y
transitoria. Esto puede suceder unas horas después de haberse administrado, y
resolverse generalmente sin secuelas algunas horas después.
Sistema urogenital:
Común: moniliasis vaginal.
Piel:
Raro: eccema.
Musculosquelético:
Raro: calambres musculares,
exacerbación de miastenia gravis.
Trastornos cardiovasculares:
Poco común: rubor.
Raro: arritmia atrial, hipotensión
y bradicardia.
Adicionalmente, los siguientes
efectos adversos se han reportado en casos aislados: hepatitis, eritema
multiforme y edema facial.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Alimentos: No hay
interacción con los alimentos, por lo que las grageas de KETEK® pueden tomarse
con o sin alimentos.
Interacciones con fármacos:
Telitromicina es un inhibidor de CYP3A4 in vitro. La administración
concomitante de fármacos que son metabolizados principalmente por esta enzima
puede provocar aumento de las concentraciones plasmáticas, lo que puede
resultar eventualmente en aumento de eventos adversos. Debe tenerse precaución
durante la administración concomitante de otros fármacos que son sustratos de
CYP3A4 (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).
Telitromicina es un inhibidor
ligero de CYP2D6.
Telitromicina es metabolizada
principalmente por el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) y en menor grado por el
citocromo P-450 1A (CYP1A).
En estudios de farmacología
clínica se comprobaron las siguientes interacciones fármaco-fármaco:
Cisaprida: Las
concentraciones plasmáticas máximas de cisaprida (un fármaco capaz de aumentar
el intervalo QT) en el estado estacionario, fueron aumentadas 70% cuando se
administró concomitantemente con dosis repetidas de telitromicina, lo que
provocó aumentos significativos en el QTc. En consecuencia, la administración
concomitante de telitromicina y cisaprida está contraindicada (véase
Contraindicaciones).
Digoxina: Se ha demostrado
que KETEK® aumenta las concentraciones plasmáticas de la digoxina. En
voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas mínimas al estado
estacionario se incrementaron 21%. Sin embargo, no se observaron cambios
significativos en los parámetros del ECG ni signos de toxicidad por digoxina. Deberá
considerarse el monitoreo de los efectos secundarios o de las concentraciones
séricas de digoxina durante la administración concomitante de digoxina y
telitromicina.
Estatinas: Cuando la
sinvastatina fue coadministrada con KETEK®, hubo un incremento de 5.3 veces en
la Cmáx y de 8.9 veces en el ABC de la sinvastatina, así como un aumento de 15
veces en la Cmáx y de 12 veces en el ABC de la sinvastatina ácida.
La interacción observada es, en
promedio, del mismo orden de magnitud que la observada con eritromicina.
Deberán tomarse precauciones cuando
telitromicina se coadministre con sinvastatina. Los pacientes deberán
monitorearse cuidadosamente, en especial, a fin de detectar signos o síntomas
de miopatía, dado que el riesgo de miopatía puede incrementarse con
concentraciones elevadas de sinvastatina.
En base a los resultados de este
estudio, a las propiedades farmacocinéticas de las otras estatinas y a las
interacciones reportadas para las otras estatinas debido a la inhibición de
CYP3A4, cabe esperar que telitromicina produzca una interacción similar con
lovastatina y una interacción menor con atorvastatina, por ello, deberán
tomarse precauciones similares. Por lo que se sabe, pravastatina y fluvastatina
no son metabolizadas por CYP3A4, en consecuencia, no se espera interacción alguna.
Teofilina: Cuando se
coadministró KETEK®, no hubo efecto farmacocinético de relevancia clínica sobre
la formulación de liberación prolongada de teofilina. Sin embargo, la
coadministración de telitromicina y teofilina debe ser separada por 1 hora, con
objeto de reducir la probabilidad de efectos secundarios gastrointestinales.
Itraconazol y ketoconazol:
Los estudios de interacción de dosis múltiples realizados en sujetos jóvenes
con itraconazol y ketoconazol, dos inhibidores del CYP3A4, demostraron que las
concentraciones plasmáticas máximas de telitromicina fueron incrementadas 22% y
51%, respectivamente, y el ABC 54% y 95%, respectivamente. La vida media
terminal de telitromicina no tuvo cambios en presencia de itraconazol y ketoconazol.
Estos cambios en la farmacocinética
de telitromicina no requieren ajuste de dosis, ya que la exposición a telitromicina
permanece dentro de un intervalo bien tolerado.
Warfarina: Cuando se
coadministró con KETEK® en sujetos sanos, no hubieron efectos farmacodinámicos
o farmacocinéticos sobre la mezcla racémica de warfarina.
Anticonceptivos orales: En
un estudio de interacción farmacocinética/farmacodinámica, KETEK® no interfirió
con el efecto antiovulatorio de los anticonceptivos orales que contienen
etinilestradiol y levonorgestrel.
Ranitidina, antiácidos: La
ranitidina o los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y de magnesio,
no evidenciaron interacción farmacocinética clínicamente relevante sobre
telitromicina.
Paroxetina: Cuando se
coadministró KETEK®, no hubo efecto farmacocinético sobre paroxetina, un
sustrato de CYP2D6.
Benzodiazepinas: La
administración concomitante de telitromicina con midazolam intravenoso u oral,
provocó aumentos de 2 y 6 veces, respectivamente, en el ABC de midazolam,
debido a la inhibición del metabolismo de midazolam dependiente de CYP3A4.
Los pacientes a los que se
administre concomitantemente midazolam deberán ser monitoreados y, de ser
necesario, deberá considerarse el ajuste de la dosis de midazolam. Deberá
actuarse con precaución cuando se coadministren otras benzodiazepinas que son
metabolizadas por CYP3A4 (por ejemplo, triazolam y en menor medida,
alprazolam).
Es improbable la interacción con
telitromicina en el
caso de las benzodiazepinas que no son metabolizadas por CYP3A4 (por ejemplo,
temazepam, nitrazepam y lorazepam).
Sotalol: Se ha demostrado
que KETEK® reduce la Cmáx de sotalol en 34% y el ABC en 20%, debido a una
disminución de la absorción.
Rifampicina: La Cmáx y el ABC de KETEK® fueron disminuidas
79% y 86%, respectivamente, durante la administración concomitante de
rifampicina y KETEK® en dosis repetidas.
Debe evitarse el tratamiento con
KETEK® durante y
2 semanas después del tratamiento con inductores
de CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y el extracto de Hypericum
perforatum [St. John´s wort]).
Metoprolol: Cuando el
metoprolol fue coadministrado con KETEK®, hubo un aumento de aproximadamente
38% sobre la Cmáx y el ABC de metoprolol, sin efecto sobre la vida media de
eliminación de metoprolol. La exposición de KETEK® no es modificada con la
administración concomitante de dosis únicas de metoprolol.
Las siguientes interacciones
con otros fármacos no se han estudiado con telitromicina, pero se han descrito
con macrólidos:
Alcaloides derivados del
cornezuelo de centeno (como ergotamina y dihidroergotamina): Se ha
informado de vasoconstricción grave (“ergotismo”), posiblemente con necrosis de
las extremidades, cuando los antibióticos macrólidos fueron coadministrados con
alcaloides derivados del cornezuelo de centeno. Sin datos adicionales, no se
recomienda la administración concomitante de KETEK® y estos fármacos.
Pimozida, astemizol y
terfenadina: Se ha informado que los macrólidos alteran el metabolismo de
estos fármacos y aumentan sus concentraciones séricas. Esto puede resultar en
prolongación del intervalo QT y arritmias cardiacas, que incluyen taquicardia
ventricular, fibrilación ventricular y Torsades de pointes.
Por analogía, está contraindicada
la administración
concomitante de telitromicina y cualquiera de estos fármacos.
Otras interacciones:
Fármacos metabolizados por el sistema del citocromo P-450, como quinidina,
carbamazepina, ciclosporina, hexobarbital, disopiramida y fenitoína.
Es posible que se observe aumento
de las concentraciones séricas de estos fármacos cuando se coadministran con
telitromicina.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Aumento de enzimas
hepáticas (ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina).
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Carcinogenicidad: No se han
llevado a cabo estudios de largo plazo en animales, para determinar el
potencial carcinogénico de KETEK®.
Toxicidad reproductiva:
Telitromicina no fue teratogénica en ratas ni en conejos. En dosis superiores a
150 mg/kg y 20 mg/kg en ratas y conejos, respectivamente, la toxicidad materna
dio como resultado retardo de la maduración fetal.
Una ligera reducción en los
índices de fertilidad fue observada en ratas con dosis superiores a 150 mg/kg,
tóxicas para las crías.
Genotoxicidad: No se
observó evidencia de genotoxicidad con telitromicina en los siguientes cuatro
ensayos: mutación genética en células bacterianas, mutación genética en células
de mamíferos, aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba del
micronúcleo en el ratón.
Otras toxicidades: En los
estudios de toxicidad con dosis repetidas de telitromicina administradas
durante 1, 3 y 6 meses en la rata, el perro y el mono, se demostró que el
hígado fue el principal blanco de toxicidad, con aumentos de enzimas hepáticas
y evidencia histológica de daño. Estos efectos presentaron una tendencia a la
regresión después del cese del tratamiento. Las exposiciones plasmáticas
basadas en la fracción libre del fármaco, en los niveles sin observación de
efectos adversos, oscilaron entre 1.6 a 13 veces la exposición clínica
esperada.
Se ha observado fosfolipidosis
(acumulación intracelular de fosfolípidos) que afecta a varios órganos y
tejidos (por ejemplo, hígado, riñón, pulmón, timo, bazo, vesícula biliar, nodos
linfáticos mesentéricos, tracto gastrointestinal)
en ratas y perros, a los que se administró telitromicina en dosis repetidas de
150 mg/kg/día o más durante un mes, y de 20 mg/kg/día o más durante 3-6 meses.
Esta administración corresponde a concentraciones de exposición sistémica del
fármaco libre de al menos 9 veces las concentraciones esperadas en humanos
después de un mes, y de menos de una vez la concentración esperada en humanos
después de 6 meses, respectivamente. Al suspender el tratamiento hubo evidencia
de reversibilidad. Se desconoce el significado de estos hallazgos para el humano.
Los
estudios farmacológicos señalaron un efecto de prolongación tanto del intervalo
QTc en perros, como de la duración del potencial de acción en fibras de
Purkinje de conejo in vitro. Estos efectos se observaron con
concentraciones de fármaco libre 8 a 13 veces las circulantes en el uso
clínico.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis
estándar y duración del tratamiento en adultos: En adultos y adolescentes a
partir de los 13 años de edad, la dosis recomendada es 800 mg una vez al día,
es decir, dos grageas de 400 mg una vez al día.
De
acuerdo a la indicación, la duración del tratamiento será la siguiente:
Neumonía
adquirida en la comunidad: 800 mg, una vez al día, durante 7 a 10 días.
Exacerbación
aguda de bronquitis crónica: 800 mg, una vez al día, durante 5 días.
Sinusitis
aguda: 800 mg, una vez al día, durante 5 días.
Amigdalitis/faringitis:
800 mg, una vez al día, durante 5 días.
Poblaciones
especiales:
Pacientes
pediátricos: No se ha establecido aún la eficacia y seguridad de
telitromicina en poblaciones pediátricas de menos de 13 años de edad.
Pacientes
de edad avanzada: Con base únicamente en la edad, no es necesario ajuste
alguno de la dosis en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia
hepática: No es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con
insuficiencia hepática leve, moderada o grave, a menos que la función renal
esté severamente deteriorada.
Insuficiencia
renal: No es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con
insuficiencia renal leve o moderada.
En
presencia de insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30
ml/min), la dosis deberá reducirse a la mitad (es decir, 400 mg una vez al día).
Pacientes
hemodializados: Las grageas deberán administrase después de la sesión de
diálisis, en los días de diálisis.
Administración:
Las grageas de KETEK® pueden ser administradas con o sin los alimentos.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosis aguda, debe realizarse
vaciamiento gástrico ya sea induciendo vómito o lavado gástrico.
Los
pacientes deben ser observados cuidadosamente (por ejemplo, ECG, electrólitos),
y dando tratamiento sintomático y de soporte.
Debe
mantenerse una hidratación adecuada.
PRESENTACIÓN: Caja con 10 grageas, en
envase de burbuja.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su
venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
AVENTIS
PHARMA, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 372M2001, S. S. A. IV
GEAR-03360200621/RM2003
