Edronax ®
Tabletas
(Reboxetina)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada tableta contiene:
Metansulfonato
de reboxetina
equivalente a 4.0 mg
de reboxetina
Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antidepresivo.
La
reboxetina está indicada para el tratamiento de enfermedades depresivas y para
mantener la mejora clínica en pacientes que han respondido inicialmente al tratamiento.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: La reboxetina es un potente inhibidor selectivo de
la recaptación de la norepinefrina. Sólo tiene un débil efecto en la recaptación
de la 5-HT y no afecta la captación de la dopamina.
La inhibición de la recaptación de
la norepinefrina y el consecuente incremento de la disponibilidad de la norepinefrina
en las uniones sinápticas y la modificación de la transmisión noradrenérgica
reportadas, están entre los mecanismos más relevantes de acción de las drogas
antidepresivas conocidas.
Los estudios in vitro han
demostrado que la reboxetina no tiene una afinidad significativa por los
receptores adrenérgicos (a1, a2, ß) ni los receptores muscarínicos; el
antagonismo a tales receptores ha sido descrito como asociado con efectos
colaterales cardiovasculares, anticolinérgicos y sedativos de otras drogas
antidepresivas.
Se ha demostrado que la reboxetina
tiene in vitro una afinidad de unión por cualquiera de los
adrenorreceptores (a1 o a2), sin embargo, una interferencia
funcional con los a-adrenorreceptores in
vivo a altas dosis no puede ser excluida.
Propiedades farmacocinéticas: Después
de la administración oral de una sola dosis de 4 mg de reboxetina a
voluntarios sanos, los niveles pico de aproximadamente
130 ng/ml se alcanzaron a las 2 horas después de administrar la dosis. Los
datos indican que la biodisponibilidad absoluta es de al menos un 60%.
Los niveles en plasma de reboxetina
disminuyeron monoexponencialmente con una vida media de aproximadamente 13
horas. Las condiciones estables fueron observadas dentro de 5 días. La
linearidad de las farmacocinéticas fue demostrada en el intervalo de dosis
orales solas y en el intervalo de las dosis recomendadas clínicamente.
Parece que la droga se distribuye en la totalidad del agua
corporal. La reboxetina se encuentra unida a las proteínas plasmáticas humanas
en aproximadamente un 97% en jóvenes, y en un 92% en ancianos (con una marcada
afinidad más alta por la glucoproteína ácida a1 que por la albúmina), sin una
dependencia significativa de la concentración de la droga.
Las vías metabólicas para la
reboxetina están insuficientemente caracterizadas y los estudios de interacción
in vivo son limitados. Por lo tanto, las predicciones de interacciones
potenciales son difíciles y la reboxetina debe ser prescrita con precaución en
conjunto con drogas que se conoce que tienen influencia sobre las enzimas
CYP450, otras que tengan influencia sobre las enzimas CYP2D6 o drogas que
tengan un estrecho margen terapéutico, las cuales sean metabolizadas por CYP2D6
o CYP3A4.
La cantidad de radiactividad
excretada en la orina es aproximadamente el 78% de la dosis. Aun cuando se
piensa que la droga sin cambio se encuentra predominantemente en la
circulación sistémica (70% de radiactividad, en términos de AUC), sólo 10% de
la dosis es excretada como droga sin cambios en la orina. Estos hallazgos
sugieren que las reglas de la biotransformación de la eliminación promedio de
la reboxetina y la excreción de sus metabolitos está limitada por su formación.
Las principales vías metabólicas identificadas son 2-O-desalquilación,
hidroxilación del anillo etoxifenoxi y oxidación del anillo de la morfina,
seguida de una gluco o sulfo conjugación parcial o seguida.
La droga se encuentra disponible
en una mezcla racémica (con ambos enantiómeros activos en los modelos
experimentales): no existe inversión quiral, ni se han observado interferencias
farmacocinéticas recíprocas entre enantiómeros. Los niveles en plasma del enantiómero
SS más potente son aproximadamente dos veces menores y la excreción urinaria
dos veces mayores que aquellos de la contraparte enantiomérica. No se
observaron diferencias significativas en términos de las vidas medias de los
dos enantiómeros.
Los incrementos
en la exposición sistémica y la vida media de aproximadamente el doble son
observados en pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática.
Incrementos similares o algo mayores (3 veces) en la exposición sistémica,
también ocurren en pacientes ancianos relacionados con voluntarios sanos
jóvenes.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a la reboxetina o a cualquiera de los componentes de la
fórmula.
PRECAUCIONES
GENERALES: Dado que raramente se han reportado casos de crisis
epilépticas en estudios clínicos, la reboxetina deberá ser administrada bajo
una supervisión muy estrecha en aquellos pacientes que tengan una historia de
trastornos convulsivos y deberá ser descontinuada si el paciente desarrolla
accesos o crisis epilépticas. Deberá evitarse el uso combinado con inhibidores
de la MAO y reboxetina.
Al igual que con todos los
antidepresivos pueden ocurrir cambios entre manía e hipomanía. En pacientes con
enfermedad bipolar se recomienda una supervisión estrecha. Se recomienda
precaución en pacientes con evidencia actual de retención urinaria y glaucoma.
Se ha observado hipotensión
ortostática con gran frecuencia a dosis mayores que las máximas recomendadas.
Se recomienda una cercana supervisión cuando se administra reboxetina con otras
drogas que se sabe disminuyen la presión sanguínea.
Efectos sobre la capacidad para
manejar y usar máquinas: La reboxetina no es sedante. No se ha observado
ningún daño cognoscitivo o psicomotor con reboxetina en los estudios clínicos.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay estudios adecuados
y bien controlados en mujeres embarazadas. La reboxetina debe utilizarse
durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo
potencial para el feto.
Mientras no se disponga de
información sobre la excreción de reboxetina en la leche materna en humanos, la
administración de reboxetina no está recomendada en mujeres que están
amamantando.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios controlados con placebo, con
duración de ocho semanas o menos, los eventos adversos fueron reportados en
aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con reboxetina y en
aproximadamente 60% de los pacientes tratados con placebo. Las velocidades de
descontinuación por eventos adversos fue similar entre los pacientes tratados
con reboxetina y los pacientes tratados con placebo y fue de menos del 10%.
Los eventos adversos que
ocurrieron con mayor frecuencia estadística en los pacientes tratados con
reboxetina en comparación con los pacientes tratados con placebo incluyeron:
sequedad de boca, constipación, insomnio, incremento de la sudación,
taquicardia, vértigo, dificultades en la micción o retención de la orina e
impotencia. La impotencia fue principalmente observada en pacientes que fueron
tratados con dosis mayores de 8 mg/día.
La única modificación que se
encontró en los signos vitales fue un incremento en la velocidad de latido del
corazón. Aparte de la taquicardia, no existieron cambios consistentes en los
electrocardiogramas que fueran observados durante el tratamiento con la
reboxetina en pacientes adultos.
En estudios mayores de 8 semanas
fueron reportados nuevos eventos adversos en aproximadamente el 30% de los
pacientes tratados con reboxetina y aproximadamente en el 25% de los pacientes
tratados con placebo. El perfil de los eventos adversos que se presentaron en
los estudios mayores de 8 semanas fue consistente con aquellos estudios de 8
semanas o menos. Estos eventos adversos fueron asociados con velocidades de descontinuación
del 4 y 1%, respectivamente. La constipación fue el único evento el cual fue
observado más comúnmente en el grupo tratado con reboxetina. Los eventos
adversos que ocurrieron durante la descontinuación fueron infrecuentes y
ocurrieron en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con reboxetina y
aproximadamente el 6% de los pacientes tratados con placebo.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios in vitro han
demostrado que la reboxetina no inhibe la actividad de las siguientes isoenzimas
del citocromo P-450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1. A altas concentraciones,
la reboxetina inhibe la CYP2D6, pero la significancia clínica de esta
observación es desconocida. Los estudios in vitro demuestran que la
reboxetina es un inhibidor muy débil de la CYP3A4.
Los estudios de metabolismo in
vitro indican que la reboxetina es primariamente metabolizada por la
isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450; la reboxetina no es metabolizada por la
CYP2D6. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la actividad de la CYP3A4,
deberá esperarse que incrementen las concentraciones en plasma de reboxetina.
En un estudio en voluntarios sanos, se encontró que el ketoconazol, un potente
inhibidor del CYP3A4, incrementa las concentraciones en plasma de los
enantiómeros de la reboxetina aproximadamente al 50%.
No se ha encontrado una interacción
farmacocinética significativa entre la reboxetina y el lorazepam.
En un estudio in vivo de
múltiples dosis realizado en voluntarios sanos, no se observó interacción
clínica significativa entre la fluoxetina y la reboxetina. No parece que la
reboxetina aumente el efecto del alcohol sobre las funciones cognoscitivas en
voluntarios sanos.
El uso de la reboxetina,
concomitantemente con otros antidepresivos (tricíclicos, inhibidores de la
MAO, SSRIs y litio) no ha sido evaluado durante estudios clínicos.
La extensión de la absorción de
reboxetina no está significativamente influenciada por la ingesta concomitante
de alimentos.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La única modificación
en los signos vitales fue un incremento en la frecuencia cardiaca en posición
erguida. Aparte de la taquicardia no se observaron cambios consistentes en los
trazos de ECG durante el tratamiento con reboxetina en pacientes adultos. En la
población anciana, fueron aparentes nuevos problemas del ritmo (principalmente
taquicardia) y alteraciones de la conducción observados en el ECG en
aproximadamente 15% de los casos.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS,
TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de seguridad
preclínica de la reboxetina indican un margen de seguridad satisfactorio para
este compuesto en humanos, así como una carencia de potencial teratogénico,
genotóxico o carcinogénico.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
El establecimiento del
efecto clínico generalmente se
observa después de 14 días de que comenzó el tratamiento.
Uso en adultos: La
dosis terapéutica recomendada es de 4 mg dos veces al día (8 mg/día),
administrada oralmente. Después de tres semanas la dosis puede ser incrementada
hasta 10 mg/día en caso de una respuesta clínica incompleta.
Uso en ancianos (edad
mayor de 65 años): La dosis terapéutica recomendada es de 2 mg dos veces al
día (4 mg/día) administrada oralmente.
Esta dosis puede ser
incrementada hasta 6 mg/día en caso de una respuesta clínica incompleta después
de tres semanas de iniciar el tratamiento con reboxetina.
Uso en niños: No se
dispone de datos sobre el uso de reboxetina en niños.
Uso en pacientes con
insuficiencia renal o hepática: La dosis inicial en pacientes con
insuficiencia hepática o renal de severa a moderada debe ser de 2 mg dos veces
al día, la cual puede ser incrementada basándose en la tolerancia del paciente.
La diferencia más relevante
en porcentaje de eventos adversos con respecto al género estuvo relacionada
con la frecuencia de dificultad en la micción o retención de la orina, las
cuales se observaron principalmente en los pacientes varones (10% vs 2% en
hembras) en un tratamiento a corto plazo y 14% vs 1% en un tratamiento a largo
plazo.
En la población
geriátrica, la frecuencia de eventos adversos totales, así como los eventos
individuales, no fue mayor que la mencionada en el párrafo de arriba.
Los signos y síntomas
reportados después de la descontinuación abrupta fueron infrecuentes y menos
frecuentes en pacientes tratados con reboxetina (4%) que aquellos tratados con
placebo (6%).
Durante el examen médico,
fue observado un incremento en la velocidad del corazón vs la velocidad basal
(> 20% o hasta valores ³ 100
latidos/min), principalmente en pacientes adultos (20% de los pacientes en
tratamiento a corto plazo comparado con 6% de los pacientes tratados con
placebo y 23% de los pacientes en tratamiento a largo plazo comparado con el
17% de los pacientes tratados con placebo).
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN E
INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios de toxicidad aguda llevados a cabo
en animales indican una toxicidad muy baja, con un amplio margen de seguridad
con respecto a las dosis farmacológicamente activas. Los signos clínicos y la
causa de muerte fueron relacionados con estimulación del sistema nervioso
central (principalmente síntomas convulsivos).
En unos
cuantos casos, fueron administradas a pacientes dosis mayores que aquellas
recomendadas (12 a 20 mg/día) por un periodo de unos cuantos días a unas
cuantas semanas durante los estudios clínicos.
Los
eventos reportados incluyeron hipotensión postural, ansiedad e hipertensión.
Los ancianos fueron particularmente susceptibles a la sobredosis.
Dos
casos de autosobredosificación con reboxetina fueron reportados por los
pacientes durante los estudios clínicos. No se observaron eventos adversos
mayores.
En casos
de sobredosis, es recomendable el monitoreo de la función cardiaca y de los
signos vitales. Pueden ser requeridos apoyo sintomático general y/o medidas
eméticas.
PRESENTACIONES:
Caja con 30 tabletas de 4 mg
en envase de burbuja.
Caja con 60 tabletas de 4 mg
en envase de burbuja.
Caja y frasco de vidrio ámbar con
30 tabletas de 4 mg.
Caja y frasco de vidrio ámbar con
60 tabletas de 4 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco. Protéjase de la
luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica. No se deje al
alcance de los niños. No se administre durante
el embarazo ni en la lactancia.
Hecho por:
Pharmacia & Upjohn SpA, Italia
Acondicionado y distribuido en México por:
PHARMACIA & UPJOHN, S. A. de C. V.
Reg. Núm.
274M98, S. S. A.
HEAR-305799/RM99
Ctro. de at'n. Pfizer 01800-PFIZER-0 (01800-734937-0)
