Camptosar®
Solución inyectable
Antineoplásico
(Irinotecan)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada frasco ámpula contiene:
|
Clorhidrato de irinotecan
|
40 mg
|
100 mg de
|
|
|
|
irinotecan
|
|
Vehículo, c.s.p.
|
2 ml
|
5 ml
|
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Antineoplásico para el tratamiento del cáncer:
• Colorrectal
metastásico.
• Gástrico.
• Ovario.
• Pulmón en
células pequeñas y no pequeñas.
• Cervical.
• Cáncer de esófago.
• Cáncer de mama inoperable o recurrente.
• Carcinoma cutáneo de células escamosas.
• Melanoma maligno.
• Linfoma maligno.
• Cáncer de páncreas.
• Glioma.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacodinámicas: El clorhidrato de
irinotecan es un agente antineoplásico de la clase de los inhibidores de la
topoisomerasa I, clínicamente investigado como CPT-11. El irinotecan es un
derivado semisin- tético de la campotecina, un alcaloide extraído de plantas
como Camptotheca acuminata.
Mecanismo de acción: Las camptotecinas interactúan
específicamente con la enzima topoisomerasa I, la cual está implicada en la
síntesis del ADN. El irinotecan y su metabolito activo SN-38 se unen al
complejo de la topoisomerasa I-ADN y previenen la reunión de la banda simple.
Las investigaciones actuales sugieren que la citotoxicidad del irinotecan es
debida al daño que produce en la doble cadena durante la síntesis del ADN,
cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado
por la topoisomerasa I, ADN y también irinotecan o SN-38.
Las células mamíferas no pueden
reparar eficientemente estos rompimientos en la doble hélice.
El irinotecan sirve como un
precursor soluble en agua del metabolito lipofílico SN-38. El SN-38 es formado
a partir del irinotecan por la carboxiesterasa, mediante la separación de la
unión entre la porción de camptotecina y la cadena lateral de fipiperidino. El
SN-38 es aproximadamente 1,000 veces más potente que el irinotecan como un
inhibidor de la topoisomerasa I purificado de líneas celulares de tumores de
humanos y roedores.
Los ensayos de citotoxicidad in
vitro muestran que la potencia del SN-38 relacionada con el irinotecan
varía de 2 a 2,000 veces; el SN-38 se une aproximadamente en un 95% a las
proteínas del plasma, mientras que el irinotecan sólo se une en un 50%. La
contribución precisa del SN-38 al irinotecan es todavía desconocida.
Ambos existen en forma de lactona
activa y de un anión hidroxiácido. Un equilibrio dependiente del pH existe
entre las dos formas, de manera que el pH ácido promueve la formación de
lactona, mientras que un pH más básico favorece la formación de un anión
hidroxiácido.
Propiedades farmacocinéticas: Después
de la infusión intravenosa en humanos, las concentraciones en plasma del
irinotecan declinan en una manera multiexponencial, con una vida media de
eliminación terminal de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación
terminal del metabolito activo SN-38 es de aproximadamente 10 horas. Las vidas
medias de las formas de lactona activa del irinotecan y del SN-38 son similares
a las de los compuestos primarios, las formas de lactona y de hidroxiácido se
encuentran en equilibrio.
Sobre el intervalo de dosificación
de 50 a 350 mg/m², el área bajo la curva (ABC) de irinotecan se incrementa
linealmente con la dosis; el ABC del SN-38 se incrementa menos que
proporcionalmente con la dosis. Las concentraciones máximas del metabolito
activo SN-38 son generalmente observadas después de una hora posterior al final
de una infusión de 90 minutos de irinotecan.
El irinotecan muestra una unión
moderada a las proteínas del plasma (30-68%); mientras que el SN-38 se une
altamente a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 95%). La
proteína plasmática a la cual se unen principalmente el irinotecan y el SN-38
es la albúmina.
Resumen de la media
(± desviación estándar) de los
parámetros farmacocinéticos de irinotecan y SN-38
en pacientes con carcinoma metastásico de colon y recto
|
Dosis
|
Irinotecan
|
|
SN-38
|
|
|
Cmáx
|
ABC
0-24
|
t
½
|
V
área
|
CL
|
Cmáx
|
AUC 0-24
|
t½
|
|
|
(mg/ml)
|
(ng/h/ml)
|
(h)
|
(L/m2)
|
(L/h/m2)
|
(mg/ml)
|
(ng/h/ml
|
(h)
|
|
125
|
1,660 ±
|
10,200 ±
|
5.8 ±a
|
110 ±
|
13.3 ±
|
26.3 ±
|
229 ±
|
10.4 ±a
|
|
(N = 64)
|
797
|
3,270
|
0.7
|
48.5
|
6.01
|
11.9
|
108
|
3.1
|
|
340
|
3,692 ±
|
20,604 ±
|
11.7b ±
|
234 ±
|
13.9 ±
|
56.0 ±
|
474 ±
|
21.0b ±
|
|
(N = 6)
|
874
|
6,027
|
1.0
|
69.6
|
4.00
|
28.2
|
145
|
4.3
|
Cmáx = Concentración máxima en el
plasma.
ABC 0-24 = Área bajo la curva de
la concentración plasmática contra tiempo, de tiempo 0 hasta 24 horas, después
de una infusión de 90 minutos.
t½
= Vida media de eliminación terminal.
V área = Volumen de eliminación
en la fase de eliminación terminal.
CL = Depuración sistémica total.
a
= Muestras de plasma colectados por 24 horas después de una infusión de 90
minutos.
b
= Muestras de plasma colectados durante 48 horas después de una infusión de 90
minutos. Debido al periodo más largo de recolección, estos valores proveen
mayor exactitud de la vida media de eliminación del irinotecan y el SN-38.
Metabolismo y excreción: La conversión metabólica del
irinotecan al metabolito activo SN-38 está mediada por enzimas
carboxilesterasas y ocurre primariamente en el hígado. El SN-38
subsecuentemente sufre una conjugación para formar un metabolito glucurónido.
El SN-38 glucurónido tiene 1/50 a 1/100 de actividad del
SN-38 en ensayos de citotoxicidad utilizando líneas celulares para estudios in
vitro.
La disposición del irinotecan no ha sido completamente
elucidada en humanos. La excreción urinaria del irinotecan es del 11% al 20%;
SN-38, < 1%; y SN-38 glucurónido, 3%. La excreción acumulativa biliar y
urinaria de irinotecan y sus metabolitos sobre un periodo de 48 horas después
de la administración de irinotecan en dos pacientes, se encuentra en el
intervalo de aproximadamente el 25% (100 mg/m2)
a 50% (300 mg/m2).
Farmacocinéticas en subpoblaciones:
Geriátricas: La vida media terminal del irinotecan
fue de 6.0 horas en pacientes de 65 o más años y de 5.5 horas en pacientes más
jóvenes de 65 años. La ABC O-24 para SN-38 en pacientes que tenían al menos 65
años de edad fue 11% más alta que en pacientes menores de 65 años. No se
recomiendan cambios en la dosis y administración para pacientes geriátricos.
Pediátricos: Las farmacocinéticas de irinotecan no
han sido estudiadas en poblaciones pediátricas.
Género:
Las farmacocinéticas del irinotecan no parecen estar influenciadas por el
género.
Raza:
La influencia de la raza en las farmacocinéticas del irinotecan no ha sido
evaluada.
Insuficiencia
hepática: La influencia de la insuficiencia hepática en las características
farmacocinéticas del irinotecan y sus metabolitos no ha sido formalmente
estudiada.
En
pacientes con tumor hepático conocido (una mayoría de los pacientes), los
valores del ABC del irinotecan y el SN-38 fueron algo más altos que los
valores para pacientes sin metástasis en el hígado.
Para
pacientes que tienen metástasis en el hígado sin disminución en la función
hepática, no se recomiendan cambios en la dosis o la administración.
Insuficiencia
renal: La influencia de la insuficiencia renal en las farmacocinéticas del
irinotecan no han sido evaluadas.
CONTRAINDICACIONES: El irinotecan está contraindicado
en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o a sus excipientes.
PRECAUCIONES GENERALES:
Administración:
El irinotecan solamente se debe administrar bajo la supervisión de un médico
con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento
del cáncer.
Solamente es posible el manejo
adecuado de las complicaciones cuando se dispone fácilmente del diagnóstico
adecuado y de las instalaciones para el tratamiento.
Síntomas colinérgicos: Los
pacientes pueden tener síntomas colinérgicos de rinitis, salivación aumentada,
miosis, lagrimeo, diaforesis, enrojecimiento (vasodilatación), bradicardia e
hiperperistaltismo intestinal que puede causar calambres abdominales y diarrea
temprana (es decir, la diarrea que generalmente ocurre durante o dentro de
8 horas de la administración del irinotecan).
Se cree que estos síntomas, los
cuales se pueden observar durante o poco después de la infusión del irinotecan,
están relacionados con la actividad anticolinérgica del irinotecan inalterado,
y se espera que ocurran más frecuentemente con dosis mayores de irinotecan.
En los pacientes con síntomas
colinérgicos se debe considerar la administración terapéutica o profiláctica de
0.25 a 1 mg de atropina intravenosa o subcutánea (a menos que esté
contraindicada).
Extravasación: Aunque el
irinotecan no es un vesicante conocido, se debe tener cuidado de evitar la
extravasación, y se debe vigilar el sitio de la infusión para detectar signos
de inflamación.
Si ocurre extravasación, se
recomienda lavar el sitio y aplicar hielo.
Hepáticas: En los estudios
clínicos se han observado anormalidades de las enzimas hepáticas grado 3 ó 4
del National Cancer Institute (NCI) en menos del 10% de los pacientes.
Típicamente estos eventos ocurren
en los pacientes con metástasis hepáticas conocidas, y no están claramente
relacionadas con el irinotecan.
Hematológicas: Comúnmente
el irinotecan causa neutropenia, leucopenia y anemia, los cuales pueden ser
severos. La trombocitopenia severa es poco común.
En los estudios clínicos, la
frecuencia de neutropenia grado 3 y 4 del NCI ha sido significativamente mayor
en los pacientes que recibieron irradiación pélvica/abdominal previa que en los
pacientes que no habían sido expuestos a esta irradiación.
Los pacientes con niveles basales
de bilirrubina sérica total de 1.0 mg/dl o más, también tuvieron una
probabilidad significativamente mayor de neutropenia grado 3 ó
4 en el primer ciclo de la terapia que los pacientes con niveles de bilirrubina
por debajo de 1.0 mg/dl.
No hubo diferencias significativas
entre la edad y el sexo en la frecuencia de neutropenia grado 3 ó 4.
En los estudios clínicos, la fiebre neutropénica (neutropenia
recurrente grado 4 del NCI y fiebre grado ³
2) ocurrió en menos del 10% de los pacientes; sin embargo, en los pacientes
tratados con irinotecan se han reportado muertes por sepsis después de
mielosupresión severa.
Si ocurre fiebre neutropénica, o si
la cuenta absoluta de neutrófilos cae por debajo de 1,000/mm3, la terapia con irinotecan se debe
suspender temporalmente.
La dosis de irinotecan se debe
disminuir si ocurre mielosupresión clínicamente significativa.
Reacciones de hipersensibilidad:
Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones
anafilácticas/anafilactoides severas.
Diarrea tardía: La diarrea
tardía (que generalmente ocurre después de más de ocho horas de la
administración del irinotecan) puede ser prolongada, causar deshidratación y
desequilibrio electrolítico, y poner en peligro la vida.
En los estudios clínicos que
utilizaron el régimen de dosificación cada tres semanas, el tiempo mediano
para el inicio de la diarrea tardía fue de 5 días después de la infusión del
irinotecan.
En los estudios clínicos para evaluar
el esquema de dosificación semanal, el tiempo mediano para el inicio de la
diarrea tardía fue de 11 días después de la administración del irinotecan.
Para los pacientes que empezaron el
tratamiento con una dosis de 125 mg/m2
semanalmente, y que experimentaron diarrea tardía grado 3 ó 4, la duración
mediana de todo el episodio de diarrea fue de 7 días.
La frecuencia por edad de la
diarrea tardía grado 3 y 4 fue significativamente mayor en los pacientes de 65
años de edad o mayores que en los pacientes menores de
65 años de edad.
En asociación con la diarrea
inducida por el irinotecan se ha observado ulceración del colon, algunas veces
con sangrado.
La diarrea tardía se debe tratar
inmediatamente con loperamida al primer episodio de heces poco formadas o
sueltas, o al primer inicio de movimientos intestinales más frecuentes que los
normalmente esperados para el paciente. El régimen de dosificación recomendado
para loperamida es de 4 mg en el primer inicio de la diarrea tardía y
posteriormente 2 mg cada 2 horas hasta que el paciente esté libre de diarrea
por lo menos 12 horas.
Durante la noche, el paciente
puede tomar 4 mg de loperamida cada 4 horas.
No se recomienda la premedicación
con loperamida. Los pacientes con diarrea severa deben ser vigilados
cuidadosamente, y se les debe administrar líquidos y reemplazo de electrólitos,
si se deshidratan.
Si ocurre diarrea grado 2, 3 ó 4
del NCI, se debe suspender la administración del irinotecan, o se debe
disminuir la dosis.
Náuseas y vómito: El irinotecan
es emetogénico. La náusea y el vómito pueden ser severos, y usualmente ocurren
durante o poco después de la infusión del irinotecan. Se recomienda que los
pacientes reciban premedicación con agentes antieméticos.
Los agentes antieméticos se
administrarán en el día del tratamiento, empezando por lo menos 30 minutos
antes de la administración del irinotecan.
Además, los médicos deben
considerar prescribir a sus pacientes un régimen antiemético para uso
subsiguiente según se requiera.
Neurológicas: Se ha
observado mareo, y algunas veces puede representar evidencia sintomática de
hipotensión ortostática en los pacientes con deshidratación.
Renales: Se han observado
aumentos en los niveles de creatinina en suero o de urea en sangre.
Generalmente estos eventos se han atribuido a la deshidratación relacionada con
náusea, vómito o diarrea. También se han reportado raros casos de disfunción
renal debida al síndrome de lisis tumoral.
Respiratorias: Se ha
observado disnea grado 3 ó 4 del NCI. No se sabe en qué magnitud el compromiso
pulmonar u otra enfermedad preexistente puede contribuir a la disnea. En los
primeros estudios realizados en Japón, en un pequeño porcentaje de pacientes se
observó un síndrome pulmonar que potencialmente pone en peligro la vida, consistente
en disnea, fiebre y un patrón reticulonodular en la radiografía de tórax.
Fue difícil evaluar la
contribución del irinotecan en estos eventos preliminares porque estos
pacientes tenían además tumores pulmonares y alguna enfermedad pulmonar no maligna
preexistente.
Poblaciones especiales:
Niños: No se ha establecido
la seguridad y efectividad del irinotecan en los pacientes pediátricos.
Ancianos: Los médicos deben
tener precaución al tratar a pacientes de 65 a 70 años de edad o mayores,
debido a un mayor riesgo de diarrea en esta población.
Se pueden aplicar las
recomendaciones de dosificación específicas para esta población, dependiendo
del régimen usado.
Terapia de irradiación: Los
pacientes que previamente han recibido irradiación pélvica/abdominal tienen un
mayor riesgo de mielosupresión después de la administración del irinotecan.
Los médicos deben tener precaución
al tratar a pacientes con irradiación extensa previa.
Se pueden aplicar las
recomendaciones de dosificación específicas para esta población, dependiendo
del régimen usado.
Condición física de ejecución
(actividades-ECOG): Los pacientes con una condición física pobre tienen un
mayor riesgo de eventos adversos relacionados con el irinotecan.
Se pueden aplicar las
recomendaciones de dosificación específicas para los pacientes con un estado
de condición física de 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG),
dependiendo del régimen usado.
Los pacientes con un estado de
condición física de 3 ó 4 no deben ser tratados con irinotecan.
Cáncer gástrico: Los
pacientes con cáncer gástrico parecen experimentar mayor mielosupresión y otras
toxicidades cuando son tratados con irinotecan.
En estos pacientes se debe
considerar una dosis inicial menor.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El irinotecan es
teratogénico en ratas y conejos. El irinotecan puede causar daño fetal cuando
se administra a una mujer embarazada.
No se han realizado estudios
adecuados y bien controlados con irinotecan en mujeres embarazadas.
Si el fármaco se usa durante el
embarazo, o si la paciente se embaraza mientras está recibiendo este fármaco,
debe ser advertida del peligro potencial para el feto.
Las mujeres con probabilidades de
embarazo deben ser advertidas de evitar embarazarse mientras reciben
tratamiento con irinotecan.
En ratas se detectó radiactividad
en la leche dentro de
5 minutos de la administración intravenosa de irinotecan marcado
radiactivamente y se concentró hasta 65 veces a las 4 horas después de la
administración, en comparación con las concentraciones plasmáticas.
Como
muchos fármacos se excretan en la leche humana y dado el potencial de
reacciones adversas severas en los lactantes, se recomienda interrumpir la
lactancia cuando se recibe terapia con irinotecan.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Estudios clínicos: Se han
recolectado y analizado exhaustivamente los datos de los eventos adversos,
obtenidos en el programa de estudios clínicos de cáncer colorrectal
metastásico recurrente o progresivo después de terapia con 5-FU (segunda
línea), y se presentan a continuación (la población de los pacientes se
describe más adelante).
Se espera que los eventos adversos
para otra indicaciones sean similares a los eventos adversos de la terapia de
segunda línea para el cáncer colorrectal.
Estudios clínicos de dosis únicas de 100 a 125 mg/m2 del fármaco sólo administrado
semanalmente: El esquema de dosificación semanal de irinotecan se evaluó en
tres estudios clínicos en 304 pacientes con carcinoma metastásico del colon o
recto que había recurrido o progresado después de la terapia con 5-FU. Cinco
muertes (1.6%) fueron consideradas potencialmente relacionadas con el fármaco.
Estos cinco pacientes
experimentaron una variedad de eventos médicos (mielosupresión, sepsis
neutropénica sin fiebre, obstrucción del intestino delgado, acumulación de
líquido, estomatitis, náusea, vómito, diarrea y deshidratación), los cuales son
efectos conocidos del irinotecan. La fiebre neutropénica, definida como
neutropenia grado 4 del NCI y fiebre grado 2 o mayor, ocurrió en otros 9
pacientes; éstos se recuperaron con el cuidado de soporte.
Ochenta y un pacientes (26.6%)
fueron hospitalizados debido a eventos considerados como relacionados con la
administración de irinotecan.
Las razones principales para la
hospitalización relacionada con el fármaco fueron diarrea, con o sin náuseas
y/o vómito; neutropenia/leucopenia, con o sin diarrea y/o fiebre; y náuseas y/o
vómito.
Durante el ciclo de tratamiento y
en los ciclos subsiguientes se realizaron ajustes en las dosis de irinotecan,
con base en la tolerancia individual del paciente.
Las razones más comunes para la
disminución de la dosis fueron la diarrea tardía, neutropenia y leucopenia.
Trece pacientes (4.3%) suspendieron el tratamiento con irinotecan debido a
eventos adversos.
Estudios clínicos del esquema
de dosificación con 300 a 350 mg/m2
una vez cada tres semanas, usado como fármaco solo: Un total de 316
pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuya enfermedad había progresado
después de terapia previa con 5-FU recibieron irinotecan en dos estudios que
comprendieron la administración del fármaco una vez cada tres semanas.
Tres muertes (1%) fueron
consideradas potencialmente relacionadas con el irinotecan, y se atribuyeron a
infección neutropénica, diarrea grado 4, y astenia, respectivamente.
Las hospitalizaciones debidas a
eventos adversos severos, relacionados o no con la administración de irinotecan,
ocurrieron en por lo menos 60% de los pacientes que recibieron irinotecan, y 8%
de los pacientes tratados con irinotecan interrumpieron el tratamiento debido a
eventos adversos.
Listas de los eventos adversos:
Tabla
1.
Eventos adversos grado 1 a 4 del NCI relacionados
con el fármaco observados en más del 10% de
los pacientes en los estudios clínicos
|
Gastrointestinales
|
Diarrea
tardía, náusea, vómito, diarrea
|
|
|
temprana,
anorexia, estomatitis
|
|
Hematológicos
|
Leucopenia,
anemia, neutropenia
|
|
Generales
|
Astenia,
calambres/dolor abdominal,
|
|
|
fiebre
|
|
Metabólicos
y
|
|
|
nutricionales
|
Pérdida
de peso, deshidratación
|
|
Dermatológicos
|
Alopecia
|
En las tablas 2 a 4 se enlistan los eventos adversos severos
grados 3 ó 4 del NCI reportados en los estudios clínicos de los esquemas de
dosificación semanalmente y una vez cada 3 semanas (N = 620).
Tabla 2.
Eventos adversos grado 3 ó 4 del NCI relacionados
con el fármaco observados en más del 10% de
los pacientes en los estudios clínicos
|
Gastrointestinales
|
Diarrea
tardía, náusea
|
|
Hematológicos
|
Leucopenia,
neutropenia
|
|
Generales
|
Calambres/dolor
abdominal
|
|
Dermatológicos
|
Alopecia
|
Tabla 3.
Eventos adversos grado 3 ó 4 del NCI relacionados
con el fármaco observados en 1 a 10% de los pacientes
en los estudios clínicos
|
Gastrointestinales
|
Vómito,
diarrea temprana, constipación,
|
|
|
anorexia,
mucositis
|
|
Hematológicos
|
Anemia,
trombocitopenia
|
|
Generales
|
Astenia,
fiebre, infección, dolor
|
|
Metabólicos
y
|
Deshidratación,
bilirrubinemia,
|
|
nutricionales
|
creatinina
|
|
|
aumentada,
hipovolemia
|
|
Respiratorios
|
Disnea
|
Tabla 4.
Eventos adversos grado 3 ó 4 del NCI relacionados
con el fármaco observados en menos del 1% de
los pacientes en los estudios clínicos
|
Gastrointestinales
|
Trastorno
rectal, monilia Gl
|
|
Generales
|
Escalofríos,
malestar, cefalea, dolor
|
|
|
de
espalda, sepsis
|
|
Metabólicos
y
|
Pérdida
de peso, fosfatasa alcalina
|
|
nutricionales
|
aumentada,
GGTP aumentada,
|
|
|
hipopotasemia,
hipomagnesemia
|
|
Dermatológicos
|
Rash,
signos cutáneos
|
|
Neurológicos
|
Marcha
anormal, confusión
|
|
Cardiovasculares
|
Hipotensión,
síncope, trastornos
|
|
|
cardiovasculares
|
|
Urogenitales
|
Infección del
tracto urinario, dolor
|
|
|
de mamas
|
En los estudios clínicos del
irinotecan se han reportado los siguientes eventos adversos relacionados con el
fármaco, pero no cumplen con los criterios definidos anteriormente, ya sea de
evento adverso grado 1-4 del NCI relacionado con el fármaco en más del 10% de
los pacientes, o como un evento adverso grado 3 ó 4 relacionado con el fármaco:
rinitis, salivación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, enrojecimiento,
bradicardia, mareo, extravasación, síndrome de lisis tumoral y ulceración
del colon.
Vigilancia
postcomercialización: Se han reportado casos de colitis. En algunos casos,
la colitis estuvo complicada por cólico o megacolon tóxico.
También se han reportado casos de
cólico sin colitis precedente.
Se han reportado reacciones de
hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas o anafilactoides
severas.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Agentes antineoplásicos: Se
espera que los efectos adversos del irinotecan, como mielosupresión y diarrea,
sean exacerbados por otros agentes antineoplásicos con un perfil similar de
efectos adversos.
Dexametasona: Se ha
reportado linfocitopenia en los pacientes tratados con irinotecan, y es
posible que la administración de dexametasona como profilaxis antiemética pueda
tener una mayor probabilidad de linfocitopenia. Sin embargo, no se han
observado infecciones oportunistas, y no se ha atribuido ninguna complicación
específicamente a la linfocitopenia.
Se ha observado hiperglucemia en
los pacientes con historia de diabetes mellitus o evidencia de intolerancia a
la glucosa antes de la administración del irinotecan.
Es probable que en algunos
pacientes la dexametasona, administrada como profilaxis antiemética,
contribuya a la hiperglucemia.
Laxantes: Se espera que el
uso de laxantes durante la terapia empeore la incidencia o severidad de la
diarrea.
Diuréticos: El irinotecan
puede inducir deshidratación secundaria a vómito y/o diarrea.
El médico puede suspender los
diuréticos durante el tratamiento con irinotecan y durante los periodos de
vómito y diarrea activos.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existen
interacciones conocidas entre las pruebas de laboratorio y el irinotecan; sin
embargo, se recomienda la monitorización cuidadosa de la cuenta de leucocitos,
hemoglobina y cuenta plaquetaria antes de cada dosis de CAMPTOSAR®.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: No se han llevado a cabo estudios a largo plazo con
irinotecan. Sin embargo, se han administrado dosis intravenosas a las ratas de
2 mg/kg o 25 mg/kg de irinotecan una vez por semana por 13 semanas (en estudios
separados, la dosis de
25 mg/kg produjo una Cmáx de irinotecan y una ABC
7 veces y 1.3 veces los valores respectivos en pacientes a los que se les
administró 125 mg/m²) y se recuperaron después de 91 semanas. Bajo estas
condiciones una tendencia lineal significativa correlacionada con la dosis
para la incidencia de pólipos endometriales o uterino y sarcomas estromales
endometriales.
Ni el irinotecan ni el SN-38
fueron mutagénicos en los ensayos in vitro. Sin embargo, en estudios in
vitro en células de hámster chinos, el irinotecan produjo un incremento
significativo en la incidencia de aberraciones cromosomales dependiente de la
concentración.
Adicionalmente, en un ensayo in
vivo con ratones, una sola dosis intraperitoneal de irinotecan sobre el
intervalo de la dosis de 2.5 a 200 mg/kg causó un incremento significativo
dependiente de la dosis en la formación de eritrocitos policromáticos
micronucleados, y una disminución en la proporción de reticulocitos/eritrocitos
en las células de la médula ósea.
Reproducción: No se han
observado efectos adversos significativos en la fertilidad y la reproductividad
general después de la administración intravenosa de irinotecan en dosis de
hasta 6.0 mg/kg/día en ratas.
Sin embargo, la atrofia de los
órganos reproductores masculinos se ha observado después de la administración
de dosis múltiples diarias de irinotecan, tanto en roedores como en perros.
La radiactividad relacionada con
el irinotecan marcado con C14
cruza la placenta de las ratas después de la administración intravenosa de 10
mg/kg, que corresponden a valores de 125 mg/m2
administrados en pacientes, y en conejos a 6 mg/kg/día (aproximadamente la
mitad de la dosis humana recomendada semanalmente). Los efectos teratogénicos
incluyen una variedad de efectos externos, viscerales y esqueletales.
El irinotecan administrado en
ratas madres para el periodo seguido a la organogénesis a través de la
lactancia a dosis de 6 mg/kg/día causó disminución en la capacidad de
aprendizaje y disminuyó los pesos corporales de las hembras en el nacimiento.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Todas las dosis de CAMPTOSAR® se deben
administrar como una infusión intravenosa durante 30 a 90 minutos.
Preparación: Antes de la
infusión, CAMPTOSAR® se debe diluir en dextrosa al 5% para inyección, o en
cloruro de sodio al 0.9% para inyección, hasta una concentración final en el
intervalo de 0.12 a 2.8 mg/ml.
Manejo: Al igual que con
otros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en
el manejo y preparación de las soluciones de CAMPTOSAR® preparadas para
infusión. Se recomienda usar guantes. Si el CAMPTOSAR® entra en contacto con la
piel, lavar inmediata y abundantemente con jabón y agua.
Si CAMPTOSAR® entra en contacto con
las mucosas, lavar abundantemente con agua. Los productos farmacéuticos
parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar materia
particulada y decoloración antes de su administración, siempre y cuando la
solución y el contenedor lo permitan.
Inspeccionar el contenido del vial
para detectar materia particulada y repetir la inspección al tomar el producto
del vial con la jeringa.
Mezclas diluidas: La
solución es física y químicamente estable hasta 24 horas a temperatura ambiente
y luz fluorescente ambiental. Las soluciones diluidas en dextrosa al 5% para
inyección, almacenadas en refrigeración y protegidas de la luz, son física y
químicamente estables durante 48 horas.
No se recomienda la refrigeración de las mezclas preparadas
con cloruro de sodio al 0.9% para inyección, debido a una baja y esporádica
incidencia de partículas visibles.
Debido a la posible contaminación
durante la dilución, es aconsejable usar la mezcla dentro de 24 horas en
refrigeración, o dentro de 6 horas si se mantiene a temperatura ambiente. Se
debe evitar la congelación de los viales o de las mezclas de CAMPTOSAR®, en
vista de que puede causar la precipitación del activo.
Incompatibilidades: No se
deben agregar otros fármacos en la solución para infusión.
Esquemas de dosificación de
CAMPTOSAR® solo: Se han estudiado ampliamente los regímenes de
dosificación de CAMPTOSAR® solo para el cáncer colorrectal metastásico. Estos
regímenes se pueden usar en el tratamiento de pacientes con otros cánceres
indicados.
Dosis inicial:
Esquema de dosificación semanal:
La dosis inicial recomendada de CAMPTOSAR® solo es de 125 mg/m2. Se puede considerar una dosis menor
(por ejemplo, 100 mg/m2 para
los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: edad de 65 años o
más, radioterapia extensa previa, estado de condición física de 2, niveles
aumentados de bilirrubina, o cáncer gástrico. El tratamiento se debe
administrar en ciclos repetidos de 6 semanas, que comprenden el tratamiento
semanal durante 4 semanas, seguido por un descanso de 2 semanas.
Esquema de dosificación una vez
cada 2 semanas: La dosis inicial usual recomendada de CAMPTOSAR® es de 250
mg/m2 cada 2 semanas mediante
infusión intravenosa. Se puede considerar una dosis inicial menor (por ejemplo,
200 mg/m2) para los pacientes
con cualquiera de las siguientes condiciones: 65 años de edad o más,
radioterapia extensa previa, estado de condición física de 2, niveles
aumentados de bilirrubina, o cáncer gástrico.
Esquema de dosificación una vez
cada 3 semanas: La dosis inicial usual recomendada de CAMPTOSAR® para el
esquema de dosificación una vez cada 3 semanas, es de 350 mg/m2. Se puede considerar una dosis inicial
menor (por ejemplo, 300 mg/m2) para
los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: 65 años de edad o
más, radioterapia extensa previa, estado de condición física de 2, niveles
aumentados de bilirrubina, o cáncer gástrico.
Esquema de dosificación de CAMPTOSAR®
en combinación:
Dosis inicial:
CAMPTOSAR® en combinación con
5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina: Se recomienda el uso de CAMPTOSAR® en
combinación con 5-FU y leucovorina en los pacientes con cáncer colorrectal
metastásico.
La dosis inicial recomendada es de
125 mg/m2 de CAMPTOSAR®, 500
mg/m2 de 5-FU y 20 mg/m2
de leucovorina. Se pueden considerar dosis iniciales menores de CAMPTOSAR® (por
ejemplo, 100 mg/m2) y
5-FU (por ejemplo, 400 mg/m2)
para los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: 65 años de edad
y mayores, radioterapia extensa previa, estado de condición física de 2,
niveles aumentados de bilirrubina, o cáncer gástrico. El tratamiento se debe
administrar en ciclos repetidos de 6 semanas, que comprenden el tratamiento
semanal durante 4 semanas, seguido por un descanso de
2 semanas.
CAMPTOSAR® en combinación con
cisplatino: CAMPTOSAR® se ha estudiado en combinación con cisplatino para
el cáncer pulmonar de células no pequeñas
y de células pequeñas, cáncer cervical, cáncer gástrico y cáncer esofágico.
Este régimen se puede usar en el tratamiento de otros cánceres indicados,
excepto para el cáncer colorrectal.
La dosis inicial recomendada es de
65 mg/m2 de CAMPTOSAR® y 30
mg/m2 de cisplatino. Se puede
considerar una dosis inicial menor de CAMPTOSAR® (por ejemplo, 50 mg/m2) para los pacientes con cualquiera de
las siguientes condiciones: 65 años de edad o más, radioterapia extensa previa,
estado de condición física de 2, niveles aumentados de bilirrubina, o cáncer
gástrico.
El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6
semanas, comprendiendo el tratamiento semanal durante 4 semanas, seguido por
un descanso de 2 semanas.
Duración del tratamiento:
Para los regímenes de CAMPTOSAR® solo y en combinación, se puede continuar
indefinidamente el tratamiento con ciclos adicionales de CAMPTOSAR® en los
pacientes que logran una respuesta tumoral, o en los pacientes cuyo cáncer
permanece estable.
Los pacientes deben ser vigilados
cuidadosamente para detectar toxicidad, y se debe suspender la terapia si
ocurre toxicidad inaceptable que no responda a la modificación de la dosis y al
cuidado rutinario de soporte.
Recomendaciones para la
modificación de la dosis:
En la tabla 5 se describen
las modificaciones recomendadas de las dosis durante un ciclo de terapia y al
inicio de cada ciclo subsiguiente de terapia con irinotecan solo. Estas
recomendaciones se basan en las toxicidades comúnmente observadas con la
administración de irinotecan. Para las modificaciones al inicio de un ciclo
subsiguiente de terapia, la dosis de irinotecan se debe disminuir con relación
a la dosis inicial del ciclo previo.
En la tabla 6 se describen
las modificaciones recomendadas de las dosis de irinotecan y 5-FU durante un
ciclo de terapia y al inicio de cada ciclo subsiguiente de terapia con
irinotecan, 5-FU y leucovorina.
En la tabla 7 se describen
las modificaciones recomendadas de las dosis de irinotecan y cisplatino para el
inicio de cada ciclo de terapia.
En la tabla 8 se describen
las recomendaciones para las modificaciones de las dosis durante un ciclo de
terapia.
Todas las modificaciones de las
dosis se deben basar en la peor toxicidad precedente. No se debe iniciar un
nuevo ciclo de terapia hasta que la toxicidad se haya recuperado a un grado 2
del NCI o menor. El tratamiento se puede retrasar 1 a 2 semanas para permitir
que el paciente se recupere de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Si
el paciente no se ha recuperado, se debe considerar interrumpir el irinotecan.
Tabla 5.
Modificaciones recomendadas de las dosis
No
se debe empezar un nuevo ciclo de terapia hasta que la cuenta de granulocitos
se haya recuperado a ³ 1,500/mm3, la cuenta de plaquetas se haya
recuperado a ³ 100,000/mm3 y la diarrea relacionada con el
tratamiento se haya resuelto completamente. El tratamiento se debe postergar 1
a 2 semanas para permitir la recuperación de las toxicidades relacionadas con
el tratamiento. Si el paciente no se ha recuperado después de una espera de 2
semanas, se debe considerar suspender el irinotecan
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Toxicidad
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Durante un
ciclo de terapia
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Al inicio del
siguiente ciclo de terapia (después de la recuperación
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grado del NCIb (valor)
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adecuada), en
comparación con la dosis inicial en el ciclo previoa
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Semanalmente
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Semanalmente
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Una vez cada 2
ó 3 semanas
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Sin toxicidad
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Mantener el nivel de la dosis
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25 mg/m2 hasta una dosis
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Mantener el nivel de la dosis
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máxima de 150 mg/m2
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Neutropenia
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1 (1500 a
1999/mm3)
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Mantener el nivel de la dosis
|
Mantener el nivel de la dosis
|
Mantener el nivel de la dosis
|
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2 (1000 a 1499/mm3)
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¯ 25 mg/m2
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Mantener el nivel de la dosis
|
Mantener el nivel de la dosis
|
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3 (500 a 999/mm3)
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Omitir la dosis, posteriormente ¯ 25 mg/m2
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¯ 25 mg/m2
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¯ 50 mg/m2
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cuando se resuelva hasta un grado £ 2
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4 (< 500/mm3)
|
Omitir la dosis, posteriormente ¯ 50 mg/m2
|
¯ 50 mg/m2
|
¯ 50 mg/m2
|
|
|
cuando se resuelva hasta un grado £ 2
|
|
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Fiebre neutropénica
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(neutropenia grado 4 y
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Omitir la dosis, posteriormente ¯ 50 mg/m2
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¯ 50 mg/m2
|
¯ 50 mg/m2
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fiebre grado ³ 2)
|
cuando se resuelva
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Otras toxicidades hematológicas
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Las modificaciones de la dosis en presencia de
leucopenia o trombocitopenia durante un ciclo de terapia y al inicio de los
ciclos subsiguientes de terapia, también se
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basan en los criterios de toxicidad del NCI, y son
las mismas que las recomendadas anteriormente para neutropenia.
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Diarrea
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1 (2-3 evacuaciones/día > pretc)
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Mantener el nivel de la dosis
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Mantener el nivel de la dosis
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Mantener el nivel de la dosis
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2 (4-6 evacuaciones/día > pret |
