Actinium®
Tabletas
(Oxcarbazepina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada
TABLETA contiene:
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Oxcarbazepina
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150 mg
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300 mg
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y
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600 mg
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Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Epilepsia
(excepto ausencias). Tratamiento de las crisis tonicoclónicas generalizadas
primarias y de las crisis parciales con o sin generalización secundaria.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Absorción: La oxcarbazepina es absorbida rápidamente
y al menos en 95% a partir del tracto gastrointestinal. El fármaco sufre una
reducción rápida y casi completa dando lugar al metabolito farmacológicamente
activo 10,11-dihidro-10 hidroxi-carbamazepina (derivado monohidroxi, MHD), que
alcanza concentraciones plasmáticas varias veces superiores que las del fármaco
inalterado.
La disponibilidad sistémica del MHD aumenta ligeramente,
pero de manera significativa cuando la oxcarbazepina se administra junto con
los alimentos.
Distribución: Tan sólo una pequeña fracción (40%) del
metabolito activo MHD se fija a proteínas séricas, principalmente albúmina. El
volumen de distribución es de 0.7 a 0.8 l/kg (MHD).
Debido a la rápida reducción
metabólica, las concentraciones plasmáticas de oxcarbazepina carecen de
importancia y predomina el metabolito MHD.
Tras dosis orales únicas de 150 a
600 mg de oxcarbazepina, los niveles medios del ABC plasmáticas del MHD
presentan una correlación lineal con la dosis. Los niveles plasmáticos máximos
tras dosis de 300 y 600 mg son de 13.0 y 23.6 mmol/respectivamente. Los niveles
plasmáticos máximos se alcanzan en 4 horas.
Biotransformación: La
oxcarbazepina es extensamente metabolizada en los seres humanos. Menos de 1% de
la dosis se excreta inalterado por la orina. El fármaco es reducido rápidamente
al MHD farmacológicamente activo, que es el principal metabolito. Otros
metabolitos de menor importancia son conjugados directos glucorónidos y
sulfatos de oxcarbazepina y el metabolito 10,11-dihidro-10,11-dihidroxi.
Eliminación: La vida media
de eliminación del MHD en el plasma humano es de 9 horas por término medio.
Tras una dosis oral única de oxcarbazepina el aclaramiento plasmático total
medio es de 3.6 l/h.
Tras dosis orales repetidas de
oxcarbazepina, no cambia la farmacocinética del fármaco inalterado ni la de su
metabolito activo, indicando con ello ausencia de características de
autoinducción y acumulación.
La excreción de la oxcarbazepina
del cuerpo humano es completa. Más de 95% de una dosis aparece en la orina en
el plazo de 10 días, principalmente en forma de metabolitos. Las formas libres
y conjugadas de MHD son responsables de alrededor de 60% de los compuestos de
excreción renal y de los metabolitos conjugados de menor importancia en una
cuantía de 5-15% cada uno.
Farmacodinamia: En estudios
farmacológicos en animales, tanto la oxcarbazepina como el MHD demostraron ser
anticonvulsivos potentes y eficaces, indicando eficacia terapéutica
principalmente contra las crisis tonicoclónicas parciales y generalizadas.
Aunque todavía no se conoce en detalle el mecanismo de acción exacto de la
mayoría de los antiepilépticos, se puede suponer que los fármacos de este tipo
producen su efecto alterando la actividad de los mediadores básicos de la
excitabilidad neuronal, es decir, a nivel cerebral, los canales iónicos
dependientes del voltaje y los controlados por neurotransmisores. Según
hallazgos recientes, la oxcarbazepina y el MHD pueden producir su actividad
anticonvulsiva mediante el bloqueo a nivel cerebral de los canales de sodio
dependientes del voltaje.
En cultivos celulares de neuronas de ratón, ambos
compuestos, a concentraciones terapéuticas, limitan las constantes descargas
repetidas de potenciales de acción dependientes de sodio de alta frecuencia, un
efecto que puede contribuir a bloquear la propagación de las crisis a partir de
un foco epiléptico. Además, las pruebas obtenidas mediante un ensayo in
vitro con cortes de hipocampo de rata sugieren que la actividad
antiepiléptica del MHD racémico y sus dos enantiómeros depende también de los
canales de potasio.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a la oxcarbazepina. Bloqueo auriculoventricular.
PRECAUCIONES GENERALES:
ACTINIUM® sólo deberá administrarse bajo control médico.
Durante el tratamiento con ACTINIUM®, puede producirse un descenso del sodio
sérico. Por ello se recomienda medirlo antes de iniciar el tratamiento y
después a intervalos regulares. Se vigilará estrechamente a los enfermos con
niveles bajos de sodio sérico y a los que sean tratados con diuréticos. Si
durante el tratamiento se observara descenso de leucocitos o plaquetas, el
paciente y su cuenta sanguínea se deben monitorear frecuentemente. Dejará de
darse ACTINIUM® si se manifiesta cualquier síntoma de una depresión
significativa de la médula ósea. Si se manifiestan signos y síntomas que
indiquen reacciones cutáneas graves (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson)
se retirará ACTINIUM® inmediatamente. Se informará a los pacientes sobre los
signos tóxicos precoces de las reacciones antes mencionadas, por ejemplo: fiebre,
exantema, lesiones bucales, hematomas, púrpura. Se les aconsejará que consulten
al médico inmediatamente cuando aparezcan tales reacciones. Los pacientes con
insuficiencia renal, hepática o cardiaca y los de edad avanzada serán
cuidadosamente controlados, ya que corren un riesgo mayor de sufrir reacciones
adversas. La oxcarbazepina tiene un menor potencial de inducción enzimática que
la carbamazepina. Si a los pacientes que están recibiendo politerapia se les
retira la carbamazepina u otros antiepilépticos con propiedades inductoras de
enzimas y son reemplazados por ACTINIUM®, habrá que controlar las
concentraciones séricas del antiepiléptico concomitante para evitar una posible
toxicidad; puede ser necesario reducir la dosis de la comedicación antiepiléptica.
Al igual que con otros antiepilépticos, se evitará la interrupción brusca del
tratamiento con ACTINIUM®.
La dosificación se disminuirá gradualmente para reducir el riesgo de precipitar
crisis epilépticas, es decir, exacerbación de las crisis o estado de mal
epiléptico.
Si hay que descontinuar ACTINIUM® repentinamente, por
ejemplo, debido a reacciones adversas graves, la transición a otro
antiepiléptico se realizará bajo la protección de un fármaco apropiado (por
ejemplo, diazepam I.V. o rectal; fenitoína I.V.) y bajo una estrecha
vigilancia.
Cuando los pacientes alérgicos a la carbamazepina llegan a
ser tratados con oxcarbazepina, habrá que tener precaución, dado que en algunos
pacientes se ha reportado alergia cruzada. Lo anterior se debe probablemente a
la similitud estructural entre ambos fármacos.
Debido a un posible efecto sedante sinérgico, los pacientes
tratados con ACTINIUM® deberán abstenerse de consumir alcohol.
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y
utilizar maquinaria de precisión: La capacidad de reacción del paciente
puede verse disminuida por mareos o somnolencia debidos a ACTINIUM®.
Dosis diarias de 600 a 1,800 mg de oxcarbazepina producen
niveles del metabolito MHD en estado estacionario que oscilan entre 8.3 y 107.3
mmol/l. Algunos enfermos necesitan dosis diarias mayores.
La concentración más alta del estado estacionario que pudo
determinarse fue de 177 mmol/l.
Se observó una relación lineal entre dosis diarias de 400 a
2,700 mg y niveles plasmáticos de MHD en pacientes que recibían monoterapia con
oxcarbazepina. No existe una relación manifiesta entre las concentraciones
plasmáticas y la eficacia terapéutica.
Las concentraciones del estadio estacionario de MHD en niños
con epilepsia son comparables a las de los adultos.
Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones
plasmáticas máximas y las ABC de MHD son significativamente mayores que en los
sujetos más jóvenes, lo cual puede ser debido a un ligero descenso en la
función renal. No son necesarias recomendaciones especiales en cuanto a las
dosis, puesto que las dosis terapéuticas se establecen individualmente. La
cinética de la oxcarbazepina y el MHD no ha sido estudiada hasta ahora en
pacientes con insuficiencia hepática.
Una insuficiencia renal moderada influye poco en el perfil
plasmático del MHD y la oxcarbazepina.
Sin embargo, debido a los niveles plasmáticos de MHD
conjugado significativamente aumentados, que pueden dar lugar a niveles más
altos de MHD libres, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento
de creatinina £ 30 ml/min) las dosis de
oxcarbazepina deberán reducirse a la mitad aproximadamente.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
La capacidad reproductiva en las ratas no se vio afectada por la oxcarbazepina
a dosis de hasta 150 mg/kg, incluyendo la fertilidad masculina y femenina,
durante el transcurso de la gestación ni de la lactancia. La oxcarbazepina
estuvo exenta de actividad teratogénica en ratones y conejos. Sin embargo, en
un
estudio de dosis en ratas, la oxcarbazepina mostró te-ratogenicidad
dosis-dependiente con dosis de 300 a
1,000 mg/kg al día y esto fue asociado con toxicidad materna y embriofetal.
El metabolito activo en los seres humanos, MHD, fue ensayado
en ratas y conejos y también careció de potencial teratogénico. Estuvo un poco
retrasado el crecimiento prenatal y/o posnatal de las crías de roedores a dosis
que causaban toxicidad materna. Las dosis tóxicas y embriotóxicas para las
madres, tanto de oxcarbazepina como de MHD en ratas se asociaron con síntomas
de disminución en la implantación.
Las mujeres epilépticas embarazadas deberán ser tratadas con
particular cuidado. Si quedaran embarazadas pacientes que reciben ACTINIUM® o
si el problema de iniciar el tratamiento con ACTINIUM® se planteara durante el
embarazo, habrá que valorar cuidadosamente los beneficios potenciales del
fármaco frente a sus posibles riesgos, sobre todo durante los tres primeros
meses del embarazo.
La oxcarbazepina y su metabolito
activo atraviesan la placenta. Las concentraciones plasmáticas neonatales y
maternas de MHD fueron similares en su caso.
Si la medicación es absolutamente
necesaria y no existe otra alternativa más segura, se administrará la dosis de
ACTINIUM® más baja posible.
Es conocido el déficit de ácido
fólico que se produce durante el embarazo y se ha reportado que los
antiepilépticos agravan dicho déficit, el cual puede contribuir a la mayor
incidencia de defectos de nacimiento entre los niños de mujeres epilépticas
tratadas. Por tanto, se ha recomendado el aporte suplementario de ácido fólico
antes del embarazo y durante el mismo. La deficiencia de vitamina B12 deberá excluirse o tratarse.
Empleo durante la lactancia: Por
regla general, se evaluarán a conciencia los riesgos y beneficios de tomar
medicamentos durante la lactancia.
La oxcarbazepina y su metabolito
activo pasan a la leche materna. Se ha comprobado que la relación entre la
concentración en la leche y el plasma es de 0.5 para ambos.
No se tiene experiencia para
evaluar la seguridad de ACTINIUM® durante la lactancia. No puede excluirse la
posibilidad de efectos indeseados en el lactante. Por ello, se recomienda
finalizar la lactancia y observar cuidadosamente al lactante para detectar
posibles efectos tóxicos, por ejemplo, somnolencia excesiva.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Las reacciones adversas de
ACTINIUM® suelen ser de naturaleza leve o pasajera y se producen ante todo al
principio del tratamiento. Remiten ordinariamente al proseguir la medicación.
Los efectos indeseados más comunes que se han reportado durante la fase inicial
de determinación de la dosis son reacciones del SNC como cansancio, vértigo,
somnolencia y cefalea.
Ocasionalmente se puede
presentar: Cansancio, mareo/vértigo, somnolencia, cefalea, ataxia, temblor,
trastornos de la memoria y la concentración, alteración del sueño, trastornos
visuales, parestesias, náuseas, vómitos, diarrea, eritema, aumento de peso,
disminución de la libido, menstruación irregular, edema, hiponatremia y
osmolaridad plasmática reducida, debido a un efecto similar al de la
vasopresina que conducen en raros casos a intoxicación acuosa acompañada de
letargo, vómitos, cefalea, confusión mental, anomalías neurológicas.
Raramente: Labilidad psíquica, tinnitus,
depresión, ansiedad, reacciones alérgicas serias, inclusive el síndrome de
Stevens-Johnson, hipotensión, pérdida de peso.
Además en los niños que reciben
politerapia, agresividad y fiebre (de origen desconocido).
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
Por motivos teóricos (una relación estructural con los
antidepresivos tricíclicos) no se recomienda el empleo de ACTINIUM® en
asociación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Antes de
administrar ACTINIUM®, se interrumpirá la administración de IMAOs durante un
mínimo de 2 semanas o más si la situación clínica lo permite.
Debido a la escasa afinidad por proteínas del metabolito
activo, el derivado 10-monohidroxi (MHD), el riesgo de que la oxcarbazepina
interaccione con otros fármacos por desplazamiento de sus sitios de unión es
bajo. La principal vía metabólica de la oxcarbazepina y su metabolito activo,
MHD, no depende del sistema enzimático citocromo P-450.
Por tanto, la inhibición o la inducción de este sistema
enzimático por otros agentes tendrá poco efecto sobre la farmacocinética de la
oxcarbazepina y su metabolito activo. En el ser humano, la oxcarbazepina no
induce de modo apreciable las enzimas que la controlan, ni influye sobre la
tasa de eliminación de su metabolito activo MHD. Además, en estudios clínicos y
farmacocinéticos con oxcarbazepina-antipirina y oxcarbazepina-warfarina, se
demostró que el fármaco tiene menos potencial de inducción enzimática que la
carbamazepina. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de estrógeno y
progestágeno pueden descender en las mujeres que toman anticonceptivos orales
en comedicación con ACTINIUM®, lo cual puede originar hemorragias
intermenstruales y una posible pérdida de eficacia anticonceptiva. Se tomarán
en consideración métodos anticonceptivos alternativos. Asimismo, en un estudio
con voluntarios sanos, se redujo significativamente la disponibilidad
sistémica de felodipino.
Se llevaron a cabo otros estudios
con un número limitado de voluntarios sanos o pacientes con epilepsia que
tomaban ACTINIUM® (tabletas) junto con los siguientes fármacos inhibidores
enzimáticos: cimetidina, eritromicina, dextropropoxifeno, viloxazina,
verapamilo. No se observaron interacciones clínicas relevantes.
Las concentraciones de fenitoína y
ácido valproico en estado estacionario se elevaron al sustituir carbamazepina
por oxcarbazepina.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
En ocasiones: Descenso del
recuento leucocitario (fluctuante, pasajero).
Raramente: Trombocitopenia,
pancitopenia. Si durante el tratamiento se observan recuentos bajos o
disminuidos de leucocitos o plaquetas, se vigilará estrechamente al paciente y
a su cuadro hemático completo.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: Un tratamiento de seis meses con oxcarbazepina en
ratas provocó alteraciones renales morfológicas proporcionales a las dosis,
inclusive lesiones epiteliales, dilatación tubular y fibrosis glomerular,
particularmente en los animales machos. Los túbulos corticales dilatados
contenían gotitas y gránulos de hialina. La formación de este material en el
riñón es un hallazgo corriente en las ratas macho y quizá estuvo incrementado
en este estudio por la oxcarbazepina como consecuencia de una carga metabólica
exagerada tras la estimulación hepática.
Se supone una causa similar para la mayor incidencia de
nefropatía progresiva en ratas tratadas hasta durante dos años con una dosis
aproximada de 250 mg/kg de oxcarbazepina. Los riñones de tales ratas tratadas
con el metabolito MHD hasta durante 6 meses no se vieron afectados. En los
perros no fue inducido ningún efecto renal por la oxcarbazepina ni el MHD.
Dado que en el ser humano predomina el metabolito activo
MHD, se estima como muy escaso el riesgo de nefropatía inducida por la
oxcarbazepina.
Las ratas y los ratones mostraron un ligero aumento
dependiente de la dosis en la incidencia de los tumores hepáticos tras dos años
de tratamiento con oxcarbazepina. Se detectaron hepatomas benignos en ratas y
ratones de ambos sexos, mientras que la presencia de carcinomas hepatocelulares
se limitó a las ratas hembra. Por analogía con el fenobarbital, se ha sugerido
que la inducción de la enzima hepática citocromo P-450 y la estimulación
asociada del crecimiento de las células hepáticas en los roedores es la causa
más probable de este fenómeno.
Puede excluirse cualquier
mecanismo genotóxico que induzca un incremento tumoral, puesto que todos los
estudios de mutagenicidad, inclusive los relativos a las aberraciones
cromosómicas, dieron resultados negativos.
En conjunto, el aumento de los
tumores hepáticos observado con oxcarbazepina se supone específico de los
roedores y sin relevancia para los seres humanos. Además, el metabolismo de la
oxcarbazepina es bastante diferente en los animales de experimentación y en los
humanos en el sentido de que la reducción enzimática que da como resultado el
metabolito MHD es tan sólo una vía de poca importancia en los roedores.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
ACTINIUM® es adecuado tanto para aplicarlo en régimen
monoterápico como en combinación con otros antiepilépticos.
El tratamiento con ACTINIUM® en régimen monoterápico y
politerápico se instituirá paulatinamente y la posología se adaptará a las
necesidades individuales del paciente. La dosis se reducirá a la mitad en
pacientes con insuficiencia renal grave.
Adultos:
Monoterapia: La dosis
inicial será de 300 mg al día. Con concentraciones de 600 a 1,200 mg diarios se
observan buenos resultados terapéuticos y la mayoría de los pacientes responden
con 900 mg al día.
Politerapia (en pacientes con
epilepsia grave y en casos refractarios al tratamiento): La dosis inicial
será de 300 mg diarios, que se aumentará gradualmente hasta obtener una
respuesta óptima.
La dosis de mantenimiento oscila
entre 900 y 3,000 mg diarios.
Niños: La experiencia con
ACTINIUM® en niños es limitada y no se dispone de experiencia clínica en niños
menores de 3 años. Indistintamente de si ACTINIUM® se administra en régimen
monoterápico o politerápico, el tratamiento se instituirá con 10 mg/kg de peso
corporal al día y esta dosificación se incrementará gradualmente. La dosis de
mantenimiento recomendada es de 30 mg/kg al día aproximadamente.
Si no se logran controlar las
crisis, se podrá aumentar individualmente la dosis a razón de 5 a 10 mg/kg de
peso corporal al día.
Cuando no se pueda conseguir una
dosis exacta (mg/kg) en los niños con las tabletas disponibles y se estime
necesario tratarlos con ACTINIUM®, la decisión de administrar una dosis
aproximada se tomará de acuerdo con las circunstancias del caso en particular.
Administración: En algunos
pacientes puede ser posible un régimen de dos tomas al día; sin embargo, se
recomiendan en general tres tomas diarias.
Las tabletas deben ingerirse
durante las comidas o después de las mismas junto con líquido.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La DL50 para
oxcarbazepina oral y el MHD fue > 1,000 mg/kg en todas las especies animales
ensayadas. Esto sugiere que en el ser humano la intoxicación con oxcarbazepina
será probablemente rara.
Las manifestaciones clínicas pueden ser similares a las de
la carbamazepina, dadas las similitudes estructurales. No existe un antídoto
específico para los casos de sobredosis de ACTINIUM®. Los pacientes serán
tratados sintomáticamente y el fármaco se eliminará por
lavado gástrico y/o se inactivará administrando carbón activado.
Se recomienda vigilar las funciones vitales, prestando
especial atención a los trastornos de la conducción cardiaca, las alteraciones
electrolíticas y los problemas respiratorios. También será aconsejable la
hospitalización y una asistencia médica de apoyo en una unidad de cuidados
intensivos.
PRESENTACIONES:
Cajas con 10, 20 y 40 tabletas de 150, 300 y 600 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en
lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica. No se deje al alcance
de los niños. Protéjase de la luz. Agítese antes de usarse.
El empleo de este medicamento durante el embarazo, queda bajo la responsabilidad
del médico.
Literatura exclusiva para médicos.
ARMSTRONG LABORATORIOS DE MEXICO,
S. A. de C. V.
Reg. Núm. 478M2001, S. S. A. IV
JEAR-15988/R2001
