Astrazeneca, s.a. de c.v.

Super Avenida Lomas Verdes Núm. 67 
53120 Naucalpan de Juárez, Edo. de México
Tel.: 5374-9600 Fax ventas: 5344-6305 
Información 01-800-751-4600

Merrem^® i.v.           

Solución inyectable

(Meropenem)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con polvo contiene:
Meropenem trihidratado
equivalente a	500 mg
de meropenem
Carbonato de sodio anhidro
(para ajustar pH)	104 mg
Meropenem trihidratado
equivalente a	1 g
de meropenem
Carbonato de sodio anhidro
(para ajustar pH)	208 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: MERREM® I.V. está indicado para el tratamiento en adultos y niños de las siguientes infecciones causadas por una o varias bacterias sensibles a meropenem:

•  Infecciones de vías respiratorias bajas y neumonía nosocomial.

•  Infecciones de las vías urinarias, incluyendo infecciones complicadas.

•  Infecciones intraabdominales.

•  Infecciones ginecológicas, incluyendo endometritis, enfermedad inflamatoria pélvica e infecciones posparto.

•  Infecciones de la piel y de los tejidos blandos.

•  Meningitis.

•  Septicemia.

•  Tratamiento empírico cuando se sospecha de infecciones en pacientes adultos y niños con neutropenia febril, ya sea en monoterapia o combinado con agentes antivirales o antimicóticos.

Se ha demostrado que MERREM® I.V. es eficaz en el tratamiento de las infecciones polimicrobianas debido a su amplio espectro de actividad bactericida contra bacterias grampositivas, gramnegativas, aerobias y anaerobias.

Meropenem intravenoso ha sido utilizado efectivamente en pacientes con fibrosis quística e infecciones cróni­cas del tracto respiratorio bajo, ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes antibacterianos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Meropenem es un antibiótico para uso pa­rente­ral de la familia de carbapenems, estable a deshi­dropep­tidasa-I humana (DHP-I). Es estructuralmente similar a imipenem.

Meropenem ejerce su acción bactericida interfiriendo con la síntesis vital de la pared celular bacteriana. La facilidad con la que penetra las paredes de la célula bacteriana, su alto grado de estabilidad a la mayoría de betalactama­sas y su marcada afinidad por las proteínas que se unen a la penicilina (PUP), explican la potente acción bacteri­cida de meropenem contra un amplio espectro de bacterias aerobias y anaerobias. Comúnmente las concentraciones bactericidas mínimas (CBM) están dentro de la doble dilución de la concentración inhibitoria mínima (CIM). Meropenem es estable en las pruebas de sensibilidad, las cuales pueden llevarse a cabo con métodos rutinarios normales. Las pruebas in vitro demuestran que meropenem ejerce una acción sinérgica con diversos antibióticos. Se ha demostrado, tanto in vitro como in vivo, que meropenem tiene un efecto postantibiótico contra organismos grampositivos como gramnegativos.

Algunos criterios de susceptibilidad a meropenem son recomendados con base en su correlación farmacocinética de las características clínicas y microbiológicas con el diámetro de la zona de inhibición y las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de los organismos infectantes.

	Método de evaluación
	Diámetro	Escala de
	de la zona	la cim
Categorización	(mm)	(mg/l)
Susceptible	³ 14	£ 4
Intermedio	12 a 13	8
Resistente	£ 11	³ 16

El espectro antibacteriano in vitro de meropenem incluye la mayoría de las cepas clínicamente importantes de bacterias aerobias y anaerobias tanto grampositivas como gramnegativas, como se ilustra a continuación:

Bacterias aerobias grampositivas: Bacillus spp, Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, En­terococcus liquefaciens, Enterococcus avium, Erysipelo­thrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (cepas productoras y no productoras de penici­linasa), Staphylo­co­cci (coagulasa-negativos), incluyendo Staphylococcus epi­­der­­­mi­dis, Staphylococcus saprophy­ticus, Staphyloco­ccus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xy­losus, Staphylococcus warneri, Sta­phylococcus hominis, Sta­­p­hylococcus simulans, Staphy­lococcus interme­dius, Staphy­lococcus sciuri, Sta­phylo­coccus lugdenensis, Streptococcus pneumoniae (sensibles y resistentes a penicilina), Strepto­coccus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptoco­ccus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Strep­to­coccus morbillorum, Streptococcus cremoris, Streptococcus del grupo G, Streptococcus del grupo F, Rhodococcus equi.

Bacterias aerobias gramnegativas: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratum, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter junii, Acinetobacter haemolyticus, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes fae­calis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citro­bacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Entero­bacter (Pantoea) agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus in­fluenzae (incluyendo cepas productoras de betalactama­sas y resistentes a ampicilina), Haemophilus parain­fluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de betalactamasas, resistentes a penicilina y a espectinomi­cina), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morga­nii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteu­rella multocida, Plesiomonas shige­lloides, Pseudomo­nas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pickettii, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp, inclu­yendo Salmonella enteritidis/typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Bacterias anaerobias: Actinomyces odontolyticus, Acti­nomyces meyeri, Actinomyces israelii, Bacteroides-Prevo­tella-Porphyromonas spp, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroi­des pneumosin­tes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Bacteroides gracilis, Bacteroi­des levii, Bacte­roides caccae, Bacteroides urealyticus, Prevotella buccalis, Prevotella melaninogenica, Prevo­tella intermedia, Prevo­tella bivia, Prevotella corporis, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella oris, Prevo­tella buccae, Prevotella denticola, Porphyromonas asaccharolyticus, Porphyromonas gingi­valis, Bifidobac­terium spp, Bilophilia wadsworthia, Clostridium per­fringens, Clostridium bifermentans, Clos­tridium ramo­sum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium difficile, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostri­dium clostridiiformis, Clostridiumin innocuum, Clos­tridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacte­rium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fu­sobacterium necrophorum, Fusobacte­rium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptoco­ccus micros, Peptostreptoco­ccus saccharo­lyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptococcus asaccha­rolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacte­rium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibac­te-rium granulosum, Veillonella parvula, Wolinella recta.

La comparación (tabla 1) del porcentaje de bacterias aisladas muy susceptibles a 4 mg/l y a 8 mg/l de meropenem, de diciembre de 1993 a julio de 1998, mostró que no hubo alteraciones significativas en la actividad de meropenem durante este periodo.

Tabla 1

Resultados de sensibilidad a meropenem utilizando el porcentaje de cepas inhibidas
por meropenem 4 mg/l y 8 mg/l de diciembre de 1993 hasta 1998

	Desde 31/12/93				Del 01/01/94 a 31/07/98
Meropenem	4 mg/l		8 mg/l		4 mg/l		8 mg/l
Organismo	n	%*	n	%*	n	%*	n	%*
S. aureus (MS)	2,564	99.5	2,564	99.8	3,329	96.3	3,329	97.5
S. epidermidis (MS)	1,010	91.3	1,010	95.5	607	86.3	607	91.6
S, pyogenes	302	100	302	100	211	100	211	100
S. pneumoniae (PS)	452	100	452	100	1,101	100	1,101	100
S. pneumoniae (PR)	97	100	97	100	239	100	239	100
S. viridans	89	100	89	100	41	97.6	41	100
E. faecalis	1,242	72.1	1,242	92.9	1,257	58.9	1,257	81.1
H. influenzae	1,086	100	1,086	100	791	99.6	791	99.7
E. coli	3,663	100	3,663	100	4,526	99.8	4,526	99.9
C. freundii	656	99.5	656	99.7	718	99.3	718	99.3
K. pneumoniae	1,237	100	1,237	100	1,870	99.4	1,870	99.5
E. cloacae	1,200	99.8	1,200	99.9	1,559	99.6	1,559	99.7
S. marcescens	764	98.8	764	99.5	930	99.4	930	99.5
P. mirabilis	1,398	100	1,398	100	1,340	99.7	1,340	99.9
M. morganii	567	99.6	567	99.6	627	100	627	100
A. baumanii	60	100	60	100	467	92.5	467	96.4
P. aeruginosa	2,985	91.7	2,985	96.4	3,784	90.0	3,784	95.1
B. cepacia	166	84.3	166	93.4	317	82.3	317	91.5
B. fragilis	1,067	100	1,067	100	885	98.5	885	98.9
P. anaerobius	79	100	79	100	96	100	96	100
C. perfringens	351	100	351	100	168	99.4	168	99.4
C. difficile	230	100	230	100	37	97.3	37	100

 

*%: sensibles

MS: sensible a meticilina, PS: sensible a penicilina, PR: resistente a penicilina.

Meropenem e imipenem tienen un perfil similar de utilidad clínica y actividad contra bacterias multirresistentes. Sin embargo, meropenem es intrínsecamente más potente contra Pseudomonas aeruginosa y puede ser activo in vitro contra cepas resistentes a imipenem.

Meropenem es activo in vitro contra muchas cepas resistentes a otros antibióticos betalactámicos. Esto se explica en parte por la mejor estabilidad a betalactamasas. La actividad in vitro contra cepas resistentes a clases de antibióticos no relacionados como aminoglucósidos o quinolonas es común.

Se ha determinado que Ente­rococcus faecium y Stenotrophonomas (Xantomas) malto­phila y estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a meropenem.

En voluntarios sanos, una infusión intravenosa de 30 minu­tos de una dosis única de MERREM® I.V. resulta en niveles plasmáticos máximos de aproximadamente 11 µg/ml con la dosis de 250 mg, 23 µg/ml con la dosis de 500 mg, 49 µg/ml con la dosis de 1 g y 115 µg/ml después de la dosis de 2 g.

En voluntarios sanos, la inyección intravenosa de un bolo de MERREM® I.V. de cinco minutos produce niveles plas­máticos máximos de aproximadamente 52 µg/ml con la dosis de 500 mg y de 112 µg/ml con la dosis de 1 g.

Las infusiones intravenosas de 1 g por periodos de dos, tres y cinco minutos fueron comparadas en un estudio cruzado. Estos tiempos de infusión resultaron en niveles plasmáticos de 110, 91, y 94 µg/ml, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa de 500 mg, los niveles plasmáticos de meropenem disminuyen a 1 µg/ml o menos, seis horas después de la administración.

Cuando se administran varias dosis cada ocho horas a sujetos con una función renal normal, no se observa
acumulación de meropenem.

En sujetos con una función renal normal, la vida media de eliminación de meropenem es de aproximadamente una hora.

Meropenem se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en 2%.

Alrededor de 70% de la dosis administrada por vía intra­venosa se recupera en 12 horas en forma de meropenem intacto en la orina; después de este tiempo se detecta muy poca excreción urinaria adicional. Se mantienen concentraciones urinarias de meropenem superiores a 10 µg/ml hasta por cinco horas con la dosis de 500 mg. En voluntarios con una función renal normal, no se observó acumulación de meropenem en el plasma ni en la orina con dosis de 500 mg cada ocho horas o de 1 g cada seis horas.

El metabolito único de meropenem no tiene actividad microbiológica.

Meropenem penetra bien en la mayoría de los líquidos y tejidos corporales, incluyendo el líquido cefalorra­quídeo de pacientes con meningitis bacteriana, y alcanza concentraciones superiores a las que se requieren para inhibir a la mayoría de las bacterias.

Los estudios realizados en niños han demostrado que la farmacocinética de MERREM® I.V. en niños es básicamente similar a la observada en adultos. La vida media de eliminación de meropenem fue de aproximadamente 1.75 horas en infantes de tres a cinco meses de edad. Las concentraciones de meropenem se incrementan con una dosis superior a la dosis rango de 10 a 40 mg/kg.

Los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con insuficiencia renal han demostrado que la depuración plasmática de meropenem se relaciona con la depura­ción de creatinina. Es necesario ajustar la dosis en sujetos con insuficiencia renal.

En los estudios farmacocinéticos realizados en individuos de edad avanzada, se encontró una correlación entre la reducción de la depuración plasmática de merope­nem y la disminución de la depuración de creatinina asociada con la edad.

Los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con enfermedad hepática han demostrado que dicha enfer­medad no tiene efecto sobre la farmacocinética de meropenem.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a este producto.

PRECAUCIONES GENERALES: Existe alguna evidencia clínica y de laboratorio de una alergenicidad parcial ­cruzada entre otros antibióticos del tipo carbape­nem y betalactá­micos, penicilinas y cefalosporinas.

Como con otros antibióticos betalactámicos, en raras ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad.

En pacientes con enfermedad hepática deben vigilarse cuidadosamente los niveles de transaminasas y bilirru­bina durante el tratamiento con MERREM® I.V.

Al igual que con otros antibióticos, puede ocurrir un crecimiento exagerado de microorganismos no sensibles, por lo que es necesario observar continuamente a cada paciente.

Así como con todos los antibióticos, rara vez se ha reportado colitis seudomembra­nosa con la administración de MERREM® I.V.; por lo tanto, los antibióticos deben prescribirse con cuidado a personas con antecedentes de trastornos gastrointestinales, particularmente colitis.

Es importante considerar el diagnóstico de colitis seudo­membranosa en pacientes que desarrollan diarrea durante el tratamiento con un antibiótico.

Uso pediátrico: No se ha establecido la eficacia ni la tolerabilidad en bebés menores de tres meses, por lo tanto, no se recomienda emplear MERREM® I.V. en pacientes de esta edad. No existe experiencia en niños con insuficiencia hepática o renal.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: No existe información al respecto, pero no se considera que MERREM® I.V. pueda afectar la capacidad para conducir un vehículo u operar maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha evaluado la seguridad de MERREM® I.V. en el embarazo humano, aunque los ­estudios en animales no han revelado efectos indeseables sobre el feto en desarrollo. MERREM® I.V. no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio esperado justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Meropenem se detecta en muy bajas concentraciones en la leche de animales tratados. MERREM® I.V. no debe utilizarse durante la lactancia materna a menos que el beneficio esperado justifique el riesgo potencial para el bebé.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: MERREM® I.V. es generalmente bien tolerado.

Los eventos adversos raramente requieren la suspensión del tratamiento. Las reacciones adversas serias son escasas. Se han señalado las siguientes reacciones adversas en menos del 1% de los pacientes tratados:

Reacciones locales en el lugar de la inyección, incluyendo inflamación y tromboflebitis. Rara vez se produce dolor.

Alérgicas sistémicas: Pueden presentarse después de la administración de meropenem. Estas reacciones pueden incluir angioedema y manifestaciones de anafilaxis.

Cutáneas: Rash, prurito, urticaria. Raramente se han observado eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Gastrointestinales: Náusea, vómito, diarrea.

Hematológicas y función hepática: Véase alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio.

Sistema nervioso central: Cefalea, parestesias. Se han reportado ocasionalmente convulsiones, aunque no se ha establecido una relación causal con meropenem.

Otras: Candidiasis oral y vaginal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Probenecid compite con meropenem por la secreción tubular activa, y por tanto, inhibe la excreción renal, prolongando la vida media de eliminación y aumentando la concentración plasmática de meropenem. Ya que la potencia y la duración de acción de MERREM® I.V. son adecuadas cuando éste se administra sin probenecid, no se recomienda la administración concomitante de probenecid y MERREM® I.V. No se ha estudiado el efecto potencial de MERREM® I.V. sobre la unión a las proteínas de otros medicamentos o sobre su metabolismo, sin embargo, su unión a las proteínas es tan baja que no se anticipan interacciones con otros compuestos.

MERREM® I.V. se ha administrado de manera concomitante con muchos otros medicamentos sin que se observe ninguna interacción farmacológica adversa aparente. MERREM® I.V. puede reducir los niveles séricos de ácido valproico. En algunos pacientes se pueden alcanzar niveles subterapéu­ticos; sin embargo, no se cuenta con estudios de interacción específica ademas del efectuado con probenecid sobre interacciones medicamen­tosas potenciales.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematológicas: Trombocitemia, eosinofilia, leucopenia, trombocito­penia y neutropenia (incluyendo algunos casos de agranulocitosis) reversibles. En algunos sujetos, pueden aparecer resultados positivos en la prueba de Coombs directa o indirecta. Disminución del tiempo de trombo­plastina parcial.

Función hepática: Aumentos reversibles de los niveles séricos de bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina y deshidrogenasa láctica, solos o combinados.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios en animales indican que meropenem es bien tolerado por el riñón. Evidencia histológica de daño tubular renal fue observada en ratas y perros sólo con dosis mayores de 2,000 mg/kg.

Meropenem es generalmente bien tolerado por el sistema nervioso central. Solamente se vieron efectos a altas dosis (> 2,000 mg/kg).

Para una dosis intravenosa, la DL50 en roedores es mayor a 2,000 mg/kg. En estudios con dosis repetidas (hasta por seis meses) sólo fueron vistos efectos menores incluyendo un decremento pequeño en los parámetros de eritrocitos y un incremento en el peso del hígado en perros tratados con dosis de 500 mg/kg. No existió evidencia del potencial en las cinco pruebas rea­lizadas y no se presentó evidencia de la toxicidad repro­ductora y teratogénica en los estudios a las máximas dosis en ratas y en monos (la dosis que no permite una reduc­ción en el peso corporal de las ratas F₁ fue de 120 mg/kg). No se presentó aumento en la incidencia de abortos a dosis de 500 mg/kg en un estudio preliminar con animales (monos).

No hay evidencia de un aumento en la sensibilidad a meropenem en animales jóvenes comparados con los animales adultos. La formulación intravenosa fue bien tolerada en estudios con animales.

El metabolito único de meropenem ha tenido un perfil similar en la toxicidad con estudios en animales.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La dosis y la duración del tratamiento deben establecerse con base en el tipo y la gravedad de la infección, así como el estado del paciente.

El rango de dosis es usualmente de 1.5 a 6 g diariamente, dividido en tres dosis.

La dosis diaria recomendada es de 500 mg a 1 g por vía intravenosa cada ocho horas, dependiendo del tipo y severidad de la infección, la susceptibilidad conocida o esperada del patógeno, y la condición del paciente.

Excepciones: 1 g por vía intravenosa cada ocho horas para episodios febriles en pacientes neutropénicos.

En la meningitis y en la fibrosis quística, la dosis recomendada es de 2 g cada ocho horas.

Al igual que con otros antibióticos, se debe tener cuidado al usar meropenem como monoterapia en pacientes en estado crítico con una infección de las vías respiratorias bajas confirmada o sospechada por Pseudomonas aeruginosa..

Se recomienda efectuar regularmente pruebas de sen­sibilidad al tratar una infección por Pseudomona aeru­­-gi­nosa..

MERREM® I.V. debe ser administrado en forma de un bolo intravenoso en un periodo aproximado de cinco minutos o por infusión intravenosa por un periodo aproximado de 15 a 30 minutos.

Insuficiencia renal: La dosis debe disminuirse en los pacientes cuya depuración de creatinina sea < 51 ml/min, según la tabla que aparece a continuación:

	Dosis (basada en