Accolate®
Tabletas
(Zafirlukast)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
|
Cada TABLETA contiene:
|
|
|
Zafirlukast
|
10
mg
|
|
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
|
|
|
Zafirlukast
|
20
mg
|
|
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
|
|
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ACCOLATE®
está indicado para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma bronquial y
prevención de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico en adultos
y niños mayores de cinco años.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA: Las
concentraciones plasmáticas máximas de zafirlukast se alcanzan alrededor de
tres horas después de la administración oral de ACCOLATE®.
Después de la administración de ACCOLATE® (de 30 a 80 mg dos
veces al día), la acumulación de zafirlukast en el plasma fue baja (desde
niveles no detectables hasta 2.9 veces los valores alcanzados después de la
primera dosis; promedio 1.45; mediana 1.27). La vida media de eliminación terminal
de zafirlukast es de aproximadamente 10 horas. Las concentraciones plasmáticas
de zafirlukast en el estado de equilibrio fueron proporcionales a la dosis y
predecibles a partir de los datos farmacocinéticos obtenidos con la
administración de una dosis única.
La farmacocinética de zafirlukast en adolescentes y adultos
con asma fue similar a la observada en adultos sanos de sexo masculino.
Después de efectuar el ajuste según el peso corporal, la
farmacocinética de zafirlukast no es significativamente diferente entre hombres
y mujeres.
La farmacocinética de zafirlukast de una o múltiples dosis
en niños de 5 a 11 años fue similar a la observada en personas mayores de 12
años. Aunque la eliminación ajustada con base al peso corporal fue algo mayor
en niños que en adultos, la eliminación oral aparente fue algo menor. De ahí
que, los niños tendrán una exposición sistémica ligeramente mayor que los
adultos sin ninguna traducción clínica para una dosis equivalente de
zafirlukast. Zafirlukast no se acumuló significativamente en el plasma y no
hubo evidencia de cambios farmacocinéticos con dosis múltiples en función del
tiempo.
La administración de ACCOLATE® junto con los alimentos
incrementó la variación de la biodisponibilidad de zafirlukast y en la mayoría
de los sujetos (75%) la disminuyó. La reducción neta fue de aproximadamente
40%.
Zafirlukast se metaboliza considerablemente. Después de la
administración de una dosis marcada radiactivamente, la excreción urinaria
representó alrededor de 10% de la dosis y la excreción fecal 89%. Zafirlukast
no se detecta en la orina.
En un estudio convencional sobre la actividad in vitro,
se determinó que los metabolitos identificados en el plasma humano son por lo
menos 90 veces menos potentes que zafirlukast.
Los sujetos de edad avanzada y aquellos con cirrosis
alcohólica estable mostraron un aumento de aproximadamente dos veces en la
concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) en comparación con
sujetos normales que recibieron las mismas dosis de ACCOLATE®.
No se observan diferencias significativas en la
farmacocinética de zafirlukast entre pacientes con insuficiencia renal y
sujetos normales.
Zafirlukast se une aproximadamente en 99% a proteínas
plasmáticas humanas, sobre todo a albúmina, con concentraciones de 0.25 a 4.0
µg/ml.
Se ha implicado la producción de leucotrienos (LT) y la
ocupación de sus receptores como elementos de la fisiopatología del asma. Los
efectos observados incluyen contracción del músculo liso, edema de las vías
respiratorias y alteración de la actividad celular asociada con el proceso
inflamatorio, incluyendo la entrada de eosinófilos en los pulmones. Estos
efectos contribuyen y correlacionan con los signos y síntomas del asma.
ACCOLATE® actúa como un agente antiinflamatorio, bloqueando la acción de
algunos mediadores proinflamatorios y reduciendo el efecto de estos.
ACCOLATE® se administra por vía oral y es un potente,
competitivo y muy selectivo antagonista de los receptores de leucotrienos
peptídicos LTC4, LTD4 y LTE4,
que son componentes de la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia. Los
estudios in vitro han demostrado que ACCOLATE® antagoniza en la misma
medida la actividad contráctil de los tres leucotrienos peptídicos (leucotrieno
C4, D4, y E4)
en el músculo liso humano de las vías respiratorias de conducción. Los estudios
realizados en animales han demostrado que ACCOLATE® es efectivo para prevenir
el aumento de la permeabilidad vascular inducida por los leucotrienos
peptídicos, lo cual causa edema de las vías respiratorias y para inhibir la
entrada de eosinófilos en las vías respiratorias inducida por los leucotrienos
peptídicos.
En los estudios clínicos se ha demostrado la especificidad
de la acción de ACCOLATE® sobre los receptores de leucotrienos, sin efecto
alguno sobre los receptores de prostaglandinas, tromboxano, histamina o
colinérgicos.
En los estudios clínicos se ha
demostrado que ACCOLATE® tiene propiedades antiinflamatorias. El tratamiento
con ACCOLATE® durante cinco días redujo los componentes celulares y no
celulares de la inflamación en las vías respiratorias inducida por la
estimulación de un antígeno. En un estudio controlado con placebo en el que se
realizó una estimulación bronquial segmentaria con un alergeno seguida de un
lavado broncoalveolar 48 horas después, zafirlukast redujo el aumento de los
basófilos, linfocitos e histamina, y disminuyó la estimulación de la producción
de superóxido por los macrófagos alveolares. ACCOLATE® atenuó el aumento de la
hiperrespuesta bronquial que se observa después de la estimulación con un
alergeno inhalado y la broncoconstricción inducida por el factor activador de
plaquetas. Además, el tratamiento a largo plazo con 20 mg de zafirlukast
dos veces al día disminuyó la sensibilidad a metacolina. Por otra parte, en los
estudios clínicos donde se evaluó el tratamiento crónico con ACCOLATE®, el
examen de la función pulmonar medida cuando los niveles plasmáticos se
encontraban en el nivel más bajo reveló una mejoría respecto al estado inicial,
la cual fue compatible con una reducción sostenida de la obstrucción causada
por componentes inflamatorios.
Estudios
en niños de 5 a 11 años mostraron que la administración de dos veces al día de
ACCOLATE® 10 mg mejoró significativamente la función pulmonar comparada con
placebo (con mejorías en VEF1,
PEF matutino y nocturno y reducción total en el uso diario de ß-agonistas).
Estas mejorías se mantuvieron e incrementaron durante el uso continuo de
administración dos veces al día de 10 mg de ACCOLATE® en un periodo hasta
de un año.
ACCOLATE®
muestra una inhibición dependiente de la dosis en la broncoconstricción
inducida por el leucotrieno D4
inhalado. Los pacientes asmáticos son aproximadamente 10 veces más sensibles a
la actividad broncoconstrictora del leucotrieno D4 inhalado.
Una sola dosis oral de ACCOLATE®
puede hacer que un paciente asmático inhale 100 veces más leucotrieno D4
y muestra una protección significativa después de 12 y 24 horas.
ACCOLATE® inhibe la
broncoconstricción causada por varios tipos de estímulos, como la respuesta a
bióxido de azufre, al ejercicio y al aire frío. ACCOLATE® atenúa la reacción
inflamatoria de fase temprana y fase tardía causada por distintos antígenos
como el pasto, el pelo de los gatos, el polen de las plantas y antígenos
mixtos. En algunos pacientes, ACCOLATE® previene totalmente el inicio de los
ataques de asma inducidos por el ejercicio y los alergenos.
ACCOLATE® está indicado como
terapia de mantenimiento de primera línea, en pacientes asmáticos que no han
sido controlados adecuadamente con la terapia ß-agonista (administrada
adecuadamente).
En pacientes sintomáticos ACCOLATE®
disminuye los síntomas de asma diurnos y nocturnos, mejora la función pulmonar,
disminuye la necesidad de medicación ß-agonista concomitante y reduce la
frecuencia en la incidencia de exacerbaciones.
En los
estudios clínicos, se observó un efecto significativo de la primera dosis sobre
el tono broncomotor basal, en un plazo de dos horas después de la dosis, cuando
todavía no se habían alcanzado las concentraciones plasmáticas máximas.
Los
síntomas de asma empezaron a mejorar en la primera semana y frecuentemente
durante los primeros días de tratamiento con ACCOLATE®.
ACCOLATE®
se administra por vía oral dos veces al día, por lo tanto, puede ser
particularmente útil en pacientes que experimentan dificultades para cumplir
con su tratamiento de mantenimiento con agentes inhalados o que tienen
problemas con su administración.
CONTRAINDICACIONES: ACCOLATE® no debe
administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al producto o a
cualquiera de sus ingredientes.
PRECAUCIONES GENERALES: ACCOLATE® debe tomarse
regularmente para obtener un beneficio, aun durante los periodos asintomáticos.
El tratamiento con ACCOLATE® debe continuar normalmente durante las
exacerbaciones agudas del asma sin modificar los esquemas habituales para
manejo de exacerbaciones.
Al igual que con los esteroides inhalados y las cromonas
(cromoglicato de sodio, nedocromil sódico), ACCOLATE® no está indicado para la
reversión del broncospasmo en los ataques agudos de asma.
ACCOLATE® no se ha evaluado en el tratamiento del asma lábil
o inestable.
Se requiere precaución al tratar a los pacientes con asma
severa cuando se ha considerado la reducción de los esteroides. La suspensión
de los esteroides orales en pacientes con asma severa, en pocos casos ha sido
seguida de infiltración eosinofílica que se presenta como el síndrome de
Churg-Strauss, con manifestaciones clínicas de vasculitis sistémica.
Las manifestaciones pueden involucrar varios sistemas corporales
como exantema vascular, empeoramiento de síntomas pulmonares, complicaciones
cardiacas o neuropatía.
Estos eventos han sido asociados generalmente con
reducciones en la terapia de esteroides orales. No se ha establecido una
relación causal con ACCOLATE®.
ACCOLATE® no debe sustituirse abruptamente por corticoides
inhalados u orales.
Durante el tratamiento con ACCOLATE® puede presentarse
elevación de las transaminasas, generalmente asintomática y transitoria que
puede representar evidencia temprana de hepatotoxicidad y rara vez se ha
asociado con daño hepatocelular severo e insuficiencia hepática.
Si ocurren signos o síntomas clínicos indicativos de
disfunción hepática (por ejemplo, anorexia, náusea, vómito, dolor en cuadrante
superior derecho, fatiga, letargia, síntomas similares a la gripe, crecimiento
hepático, prurito o ictericia), ACCOLATE® deberá ser suspendido. Se deben medir
inmediatamente las transaminasas, en particular la ALAT sérica y manejar al
paciente como corresponda. Los pacientes a quienes se les ha retirado ACCOLATE®
debido a su hepatotoxicidad sin que exista otra causa atribuible, no deberán
volverse a exponer a ACCOLATE®.
ACCOLATE® no se recomienda para pacientes con insuficiencia
hepática incluyendo cirrosis hepática. La seguridad y la eficacia de ACCOLATE®
en niños menores de cinco años no se ha establecido.
Efectos en la habilidad para conducir u operar
maquinaria: No hay evidencia de que ACCOLATE® afecte la capacidad para
conducir o manejar maquinaria.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se ha establecido la seguridad de
ACCOLATE® durante el embarazo humano. Deben valorarse los riesgos potenciales
respecto a los beneficios de continuar el tratamiento durante el embarazo,
ACCOLATE® deberá administrarse durante el embarazo sólo si es estrictamente
necesario.
Zafirlukast se excreta en la leche materna, ACCOLATE® no
debe administrarse durante la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS:
En adultos y niños mayores de 12 años: ACCOLATE® es
bien tolerado. La administración de ACCOLATE® puede asociarse con cefalea o
trastornos gastrointestinales. Estos síntomas generalmente son leves.
Se han reportado exantema
incluyendo la presencia de ampollas. En raras ocasiones, se han reportado
reacciones de hipersensibilidad, como urticaria y angioedema, edema en
extremidades inferiores, moretones y desórdenes sanguíneos, muy raramente
agranulocitosis.
En raras ocasiones se han observado aumentos de los niveles
séricos de transaminasas en los estudios clínicos sobre ACCOLATE®. Dichos
trastornos se resolvieron sin interrumpir el tratamiento, o bien, después de la
suspensión del mismo. Rara vez el perfil de transaminasas ha sido consistente
con una hepatitis inducida por medicamentos, la cual se resolvió después de
suspender el tratamiento con ACCOLATE®.
Rara vez se han reportado síntomas
de hepatitis, con y sin hiperbilirrubinemia, asociados con el uso de ACCOLATE®.
En estos casos se ha suspendido el tratamiento. La mayoría de los casos se han
reportado en mujeres. En muy pocos casos se ha reportado daño hepático.
En raras ocasiones se ha asociado la hiperbilirrubinemia,
sin pruebas de función hepática elevada, con ACCOLATE®.
En estudios clínicos controlados
con placebo se ha observado un aumento de la incidencia de infección en pacientes
de edad avanzada tratados con ACCOLATE®. Las infecciones generalmente fueron
leves, afectando principalmente las vías respiratorias y no fue necesario
suspender el tratamiento con ACCOLATE®.
Ocasionalmente se han reportado
artralgia y mialgia no específicas asociadas con ACCOLATE®.
Niños de 5 a 11 años: En
estudios clínicos con niños a partir de cinco años, el perfil de seguridad de
ACCOLATE® fue similar al observado en niños mayores y adultos. No hubo
elevación significativa de enzimas hepáticas. En estudios con tratamientos
prolongados, con un número limitado de niños hasta de un año de edad, el perfil
de seguridad no cambió.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: ACCOLATE® puede administrarse junto
con otros tratamientos utilizados rutinariamente para el tratamiento de asma y
alergia. Esteroides inhalados, broncodilatadores inhalados y orales,
antibióticos y antihistamínicos son ejemplos de medicamentos que se han
administrado de manera concomitante con ACCOLATE® sin que se observaran
interacciones indeseables. ACCOLATE® puede administrarse con anticonceptivos
orales sin que ocurran interacciones adversas.
La administración concomitante con
ácido acetilsalicílico puede provocar un aumento en los niveles plasmáticos de
zafirlukast de aproximadamente 45%. Es poco probable que dicho aumento se
asocie con efectos clínicamente significativos.
La administración concomitante de eritromicina reduce
aproximadamente 40% los niveles plasmáticos de zafirlukast.
La coadministración de teofilina
puede reducir en aproximadamente 30% los niveles plasmáticos de zafirlukast,
pero no se afectan los niveles plasmáticos de teofilina. Un estudio en niños de
5 a 11 años confirmó que zafirlukast no altera los niveles de teofilina.
Sin embargo, vigilando este
comportamiento durante su comercialización, han habido algunos casos de
pacientes que han experimentado aumento en los niveles de teofilina.
La administración de terfenadina
provoca un decremento del 54% en el ABC de zafirlukast, pero no afecta los
niveles plasmáticos de terfenadina.
La coadministración de warfarina
provoca un incremento en el tiempo máximo de protrombina de aproximadamente
35%. Por lo tanto, se recomienda que si ACCOLATE® se administra concomitantemente
con warfarina, se supervise estrechamente el tiempo de protrombina.
Probablemente la interacción se debe a la inhibición que genera zafirlukast en
el sistema de isoenzima citocromo P-450 2C9.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Puede presentarse
elevación en los niveles séricos de transaminasas durante el tratamiento con
ACCOLATE®.
Estas alteraciones son generalmente asintomáticas y
transitorias, pero pueden representar evidencia temprana de hepatotoxicidad.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En
estudios realizados en animales, zafirlukast no ejerció efectos aparentes sobre
la fertilidad y no parece ejercer efectos teratogénicos ni tóxicos selectivos
en el feto. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de ACCOLATE® durante
el embarazo humano.
Se observó en ratas, ratones y perros, después de múltiples
dosis de más de 40 mg/kg/día hasta por 12 meses, crecimiento hepático asociado
con cambios grasos/degenerativos o depósitos de glucógeno. En los perros, los
agregados histiocíticos se observaron en diversos tejidos.
Los ratones macho a los que se les
administraron 300 mg/kg de zafirlukast diariamente, tuvieron un incremento en
la incidencia de adenomas hepatocelulares en comparación con los animales
control. Las ratas a las que se les administraron 2,000 mg/kg de zafirlukast
diariamente, tuvieron un incremento en la incidencia de papilomas en la vejiga
urinaria en varias de las pruebas. Es incierta, la significancia clínica de
estos hallazgos con el tratamiento a largo plazo con ACCOLATE®. Zafirlukast no
fue mutagénico en un rango de pruebas. Los resultados tanto en ratones como
en ratas demostraron grandes márgenes de seguridad, un claro umbral sobre el
nivel de dosis no efectivo, la ausencia de genotoxicidad y la restricción a una
especie. Se concluye que la inducción de tumores de vejiga en ratas y de hígado
en ratones es poco probable que sea relevante en el hombre.
No hay otros hallazgos notables en
las pruebas preclínicas.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Adultos y niños mayores de 12
años: El tratamiento debe iniciar con una dosis de 20 mg dos veces al día.
La dosis de mantenimiento usual es de 20 mg dos veces al día. Es posible
obtener un beneficio adicional, incrementando la dosis hasta un máximo de 40 mg
dos veces al día. No se debe exceder la dosis máxima recomendada.
Niños de 5 a 11 años: El
tratamiento debe iniciarse con 10 mg dos veces al día. La dosis de
mantenimiento recomendada es de 10 mg dos veces al día.
Ya que los alimentos pueden
reducir la biodisponibilidad de zafirlukast, ACCOLATE® no debe tomarse con las
comidas.
Pacientes de edad avanzada: La
depuración de zafirlukast disminuye en los pacientes de edad avanzada (más de
65 años), de tal forma que la Cmáx y el ABC son aproximadamente el doble que
los adultos jóvenes. Sin embargo, no es evidente la acumulación de zafirlukast
en los pacientes de edad avanzada. En los estudios clínicos, los pacientes de
edad avanzada que recibieron una dosis de 20 mg dos veces al día no mostraron
un aumento en la incidencia global de reacciones adversas o de abandonos a
causa de reacciones adversas. El tratamiento puede iniciar con dosis de 20 mg
dos veces al día y ajustarse según la respuesta clínica de los pacientes.
Insuficiencia renal: No es
necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática: La
depuración de zafirlukast se reduce en los pacientes con cirrosis alcohólica
estable, de tal forma que la Cmáx y el ABC son aproximadamente el doble de los
adultos normales.
El tratamiento puede iniciar con
dosis de 20 mg dos veces al día y ajustarse de acuerdo a la respuesta clínica.
ACCOLATE® no se ha evaluado en pacientes con daño hepático de otra etiología
ni en estudios a largo plazo en pacientes cirróticos (véase Precauciones
generales).
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay
información sobre los efectos de las sobredosis de ACCOLATE® en el ser humano.
El tratamiento debe ser de apoyo. Puede ser útil eliminar el exceso de
medicamento mediante un lavado gástrico.
PRESENTACIONES:
Caja con 14 y 28 tabletas
de 10 y 20 mg
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de
30°C y en lugar seco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. No se use en el embarazo ni
en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.
Hecho en Inglaterra por:
AstraZeneca UK Limited
Distribuido en México por:
ASTRAZENECA, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 360M97, S. S. A. IV
EEAR-104919/RM2002
