Pfizer, s.a. de c.v.

Paseo de los Tamarindos Núm. 40  
Bosques de las Lomas
05120 Cuajimalpa 
México, D. F.
Tel.: 5081-8500

Adriblastina^® rd

Solución inyectable                         

(Doxorubicina)                                                          

FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Clorhidrato de
doxorubicina	10 mg, 20 mg y 50 mg
Excipiente, c.b.p

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La doxorubicina ha producido significativas respuestas terapéuticas en un número de tumores sólidos y enfermedades hematológicas malignas y es comúnmente utilizada en el tratamiento de los siguientes tumores:

Carcinoma de mama.

Carcinoma de pulmón.

Carcinoma de ovario.

Cáncer transicional de las células de la vejiga.

Neuroblastoma.

Tumor de Wilms.

Sarcomas de tejidos blandos.

Osteosarcoma.

Leucemia linfocítica o linfoblástica aguda.

Leucemia mielógena aguda.

Linfoma no Hodgkin.

Enfermedad de Hodgkin.

La doxorubicina también ha demostrado actividad antitumoral en las siguientes neoplasias adultas y pediátricas:

Carcinoma de tiroides.

Carcinoma del endometrio.

Carcinoma de cabeza y cuello.

Carcinoma de estómago.

Carcinoma hepatocelular primario.

Carcinoma no seminomatoso del testículo.

Carcinoma de la próstata.

Sarcoma de Ewing.

Rabdomiosarcoma.

Mieloma múltiple.

Leucemias crónicas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Aunque es conocido que las antraciclinas pueden interferir con un número de funciones bioquímicas y biológicas dentro de las células eucarióticas, el mecanismo citotóxico exacto de la doxorubicina y/o sus propiedades antiproliferativas no han sido completamente elucidadas. Una vez que la droga ha pe­netrado dentro de la célula se une en su mayoría a la cromatina. A nivel molecular la doxorubicina puede formar un complejo con el DNA por intercalación de sus anillos planares entre los pares de bases de nucleótidos, la consecuencia de esta intercalación son serios desarreglos en la síntesis del DNA, síntesis de RNA dependiente de DNA y síntesis de proteínas. Sin embargo, las concentraciones de doxorubicina requeridas para ejercer su efecto antiproliferativo a través de estos mecanismos parece ser algo mayor que aquél que se logra en el sitio del tumor en la práctica clínica.

En resumen, tal intercalación puede desencadenar la fragmentación del DNA por la topoiso­merasa II, dando como resultado serios desórdenes en la estructura terciaria del DNA. Este efecto es observado con concentraciones de la droga, las cuales han sido encontradas dentro del intervalo terapéutico clínico. La doxorubicina está involucrada en reacciones de oxidación/reducción: un número de reductasas celulares dependientes de NADPH son capaces de reducir la doxorubicina a una semiquinona libre de radicales, que puede reaccionar con el oxígeno molecular para generar compuestos citotóxicos altamente reactivos, como el superóxido, radicales hidroxilo y peróxido de hidrógeno. La formación de radicales libres ha sido implicada en la cardiotoxicidad de la doxorubicina. Otro sitio de acción para la doxorubicina puede ser a nivel de la mem­brana celular: la droga puede unirse a los lípidos de la membrana celular y afectar varias funciones. La citotoxicidad y/o la actividad antiproliferativa de la doxorubicina puede resultar como una consecuencia de alguno de los mecanismos mencionados y puede haber otros.

Los estudios de cinética celular han demostrado que la doxorubicina es activa a través del ciclo celular incluyendo la interfase. Los tejidos rápidamente proliferativos como los tumores tisulares (pero también la médula ósea, el aparato gastrointestinal, la mucosa oral y los folículos pilosos) son por lo tanto, los más sensitivos a los efectos antiproliferativos de la doxorubicina.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La doxorubicina no es absorbida en el tracto gastrointestinal. Dado que la droga es extremadamente irritante para los tejidos, ha sido administrada por vías intravasculares (intravenosa o intraarterial). Se ha demostrado que la administración intravesical es factible: siguiendo esta vía de administración, el paso de la doxo­rubicina dentro de la circulación sistémica es mí­nimo.

Distribución: Una vez administrada por inyección intravenosa, la doxorubicina es rápida y ampliamente distribuida dentro de los compartimientos extravasculares, como es indicado por una rápida vida media inicial en plasma (5 a 10 minutos) y un volumen de distribución en estado estacionario en exceso de 20-30 l/kg. Sin embargo, la doxorubicina no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades detectables. La unión de la doxorubicina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 75% y no es dependiente de concentraciones plasmáticas arriba de 2 µM.

Metabolismo: La doxorubicina es metabolizada principalmente por el hígado. El principal metabolito de la doxorubicina es el 13-OH-doxorubicinol, producido por aldo-ceto-reductasas, las cuales poseen un cierto grado de actividad antitumoral.

La doxorubicina y el 13-OH-doxorubicinol predominan en la orina y en la bilis. Otros metabolitos presen­tes en cantidades detectables en el plasma son las agliconas de doxorubicina y el 13-OH-doxorubicinol.

Excreción: Seguido a la inyección intravenosa, los niveles plasmáticos de doxorubicina siguen una declinación multifásica, con una vida media terminal reportada en el rango de 20 a 48 horas. La vida media terminal de 13-OH-doxorubicinol es similar a la de la doxorubicina. La depuración en plasma se encuentra en el intervalo de 8 a 20 ml/min/kg, y es principalmente debida al metabolismo y a la excreción biliar. La lenta eliminación del plasma puede ser debida a una función hepática dañada. La depuración de la doxorubicina ocurre por conversión metabólica a un número de productos menos activos o inactivos. Del 40-50% de la dosis administrada es recuperada en la bilis o en las heces. La excreción renal es mínima, cuantificándose sólo del 5 al 10% de la dosis admi­nistrada en 5 días.

CONTRAINDICACIONES: Las situaciones en las cuales los pacientes no deberán ser tratados con doxorubicina intravenosa son:

–  Mielosupresión persistente o estomatitis severa debidas a tratamientos citotóxicos previos.

–  Presencia de infecciones generalizadas.

–  Daño severo de la función hepática.

–  Arritmias actuales o historia de arritmias previas e insuficiencia miocárdica; infarto anterior al miocardio.

–  Tratamientos previos con antraciclinas por arriba de sus máximas dosis acumulativas.

–  Hipersensibilidad a la epirubicina, otras antraciclinas o antracenedionas.

Las contraindicaciones para el uso intrave­si­cal son:

–  Tumores invasivos que hayan  penetrado la pared de la vejiga.

–  Infecciones urinarias.

–  Inflamación de la vejiga.

–  Problemas de cateterización (por ejemplo, debidos a tumores intravesicales masivos).

PRECAUCIONES GENERALES: El tratamiento con doxorubicina debe ser llevado a cabo sólo por médicos expe­rimentados en el tratamiento del cáncer, y debe ser condu­cido bajo estricta supervisión, con un número de funcio­nes corporales que deben ser cuidadosamente moni­to­readas.

Cuenta completa de las células sanguíneas: Estas deberán realizarse con particular atención a las cuentas totales y diferenciales de los glóbulos blancos. La depresión de la médula ósea inducida por doxorubicina, primariamente de leucocitos, requiere un monitoreo hematoló­gico muy cuidadoso, dado que la mielosupresión severa persistente puede resultar en superinfecciones o hemorragias. A los programas/dosificaciones recomendados para el tratamiento de los tumores sólidos, puede ocurrir una marcada leucopenia (cuentas de glóbulos blancos de 1,000/mm³ o más bajas pueden esperarse durante el tratamiento con dosis completas de doxorubicina), pero tal leucopenia es usualmente transitoria, alcanzando su nadir 10 a 14 días después del tratamiento y con una recuperación usualmente completa para el día 21.

Los niveles de plaquetas y eritrocitos deben ser también monitoreados. La toxicidad hematológica puede requerir reducción de la dosis o suspensión o retraso de la terapia con doxorubicina.

Evaluación de la función hepática: Dado que la principal ruta de eliminación de la doxorubicina es el sistema hepatobiliar, en el caso de una función hepática reducida o dificultad  en el flujo de salida de la bilis, puede ocurrir una eliminación retardada de la droga y pueden desarrollarse serios efectos secundarios.

Comúnmente las instrucciones utilizadas para la reducción de la dosis bajo condiciones de función hepática dañada están basadas en los niveles séricos de bilirrubina tal como sigue:

Bilirrubina sérica	Reducción de la dosis
1.2-3.0 mg/100 ml	50 %
3.1-5.0 mg/100 ml	75 %

Función cardiaca: La cardiotoxicidad es un riesgo conocido del tratamiento con antraciclina. La más severa y típica forma de esta toxicidad está representada por una miocardiopatía retrasada la cual ocurre que con frecuencia se incrementa al utilizar altas dosis acumulativas de la droga, lo cual puede resultar en una falla cardiaca congestiva (CHF). La función cardiaca deberá ser valorada antes de comenzar el tratamiento con doxorubicina, y debe ser monitoreada a través de la terapia para minimizar el riesgo de incurrir en un daño cardiaco severo. Aunque la biopsia endomiocardial es reconocida como la herramienta de diagnóstico más apropiada para detectar la cardiomiopatía inducida por antraciclina, esta técnica invasiva no es fácil de llevar a cabo en análisis de rutina. La valoración de rutina de la función cardiaca durante el tratamiento con doxorubicina puede incluir electrocardiograma (ECG) y la evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF). Los cambios en el electrocardiograma son generalmente indicativos de una toxicidad transitoria, pero una reducción del voltaje de QRS o una prolongación más allá de los límites normales del intervalo del tiempo sistólico pueden ser indicativos de una disminución en el LVEF lo cual es típico de las cardiopatías inducidas por antraci­clinas. La probabilidad de desarrollar CHF, se encuentra esti­­mada del 1% al 2% a una dosis acumulativa de 300 mg/m², y se incrementa lentamente hasta el total de la dosis acumulativa de 450-500 mg/m², por lo tanto, el riesgo de desarrollar CHF se incrementa abruptamente y es recomendable no exceder la dosis total acumulativa de 550 mg/m². En la presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo, enfermedad cardiovascular activa o latente, radiotera­pia previa o concomitante para el área mediastinal/peri­cardial, terapia previa con otras antraciclinas/antrace­nedionas, y el uso concomitante de otras drogas cardio­tóxicas). La toxicidad cardiaca causada por doxorubicina puede ocurrir a bajas dosis acumulativas: bajo estas condiciones el monitoreo de la función cardiaca debe ser par­ticularmente estricto y debe ser cuidadosamente evaluado el riesgo-beneficio de continuar el tratamiento con doxorubicina bajo condiciones de función cardiaca dañada.

Extravasación: La extravasación de la doxorubicina durante la inyección intravenosa puede dar como resultado severas lesiones en los tejidos y necrosis. La esclerosis venosa puede resultar a partir de la inyección dentro de un pequeño vaso, o por inyecciones repetidas dentro de la misma vena. Para minimizar el riesgo de extravasación de la droga y asegurarse de que la vena está apropiadamente irrigada después de la administración de la droga, es recomendable administrar la droga por medio de una canalización de infusión salina de libre flujo después de checar que la aguja está apropiadamente colocada en la vena. Si se presentan algunos signos o síntomas de extravasación que ocurran durante la administración intravenosa de doxorubicina, la infusión debe ser inmediatamente terminada. Para manejar la extravasación, las intervenciones aprobadas por el médico o por la Institución de Salud deberán ser inmediatamente utilizadas.

La doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticáncer. Se ha reportado la exacerbación de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y el incremento en la hepatotoxicidad de la 6-mercaptopurina. Las toxicidades inducidas por radiación (en el miocardio, piel e hígado) también se han reportado incrementadas. Se ha encontrado que la depuración sistémica de la doxorubicina se encuentra reducida en pacientes obesos, tales pacientes deberán ser cuidadosamente monitoreados, si se piensa llevar a cabo el tratamiento con dosis completas de la droga.

La doxorubicina puede impartir un color rojo a la orina, los pacientes deben estar advertidos de que esto no debe ser causa de alarma.

Incompatibilidades: El contacto prolongado con cualquier solución con un pH alcalino deberá ser evitado, ya que  esto puede dar como resultado hidrólisis de la droga. La doxorubicina no deberá ser mezclada con heparina o 5-fluorouracilo debido a incompatibilidad química (formación de un precipitado). La doxorubicina no deberá ser mezclada con otras drogas citotóxicas en el mismo vial o jeringa durante la administración o combinación de los regímenes de quimioterapia.

RESTRICCIONES DE USO  DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad del uso de la doxorubicina durante el embarazo no ha sido establecida. La doxorubicina es embriotóxica y teratogénica en ratas, es embriotóxica y puede inducir aborto en los conejos. Las mujeres que sean susceptibles a embarazarse durante la terapia con doxorubicina deberán ser advertidas del riesgo potencial para el feto y se les deberá aconsejar que eviten el embarazo durante el tratamiento. Si la doxoru­bicina debe ser utilizada durante el embarazo, los beneficios potenciales del tratamientos deberán ser cuidadosamente sopesados contra los posibles riesgos al feto.

Dado el potencial mutagénico de la doxorubicina, la droga puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos; por lo tanto, los varones que se encuentran bajo tratamiento con epirubicina deberán utilizar medidas anticonceptivas.

La doxorubicina es secretada en la leche materna, por lo tanto, las mujeres tratadas con doxorubicina deberán ser instruidas para que no den leche materna a sus hijos, ya que podrían provocarle serios problemas al lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Médula ósea/toxicidad hematológica: La manifestación predominante de la toxicidad de la doxorubicina sobre la médula ósea y el perfil hematológico, es la leucopenia dependiente de la dosis, reversible y/o la neutropenia y éstas representan la toxicidad limitante de la dosis aguda de esta droga. Durante el programa de administración más comúnmente usado de 3-4 semanas. El nadir de los leucocitos/granulocitos es generalmente alcanzado 10-14 días después de la administración de la droga. En pacientes con capacidad regenerativa normal de la médula ósea, las cuentas de los glóbulos blancos usualmente se recobran al final de la tercera semana. Si ocurre mielosupre­sión severa debe ser utilizado un soporte apropiado para la médula ósea (por ejemplo, sangre periférica, células progenitoras y factores estimulantes). La trombocitopenia y la anemia también pueden ocurrir.

Las consecuencias clínicas de la toxicidad hematológica o de la médula ósea provocadas por la doxorubicina pueden ser fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte. Deben ser administrados antibióticos intravenosos en la presencia de neutropenia febril.

La ocurrencia de leucemia mielógena aguda y secundaria, con o sin una fase preleucémica ha sido reportada raramente en pacientes que están siendo tratados con doxorubicina en combinación con agentes neoplásicos que actúan destruyendo al DNA o que previamente han sido intensamente tratados con estas drogas. Estas leucemias pueden tener un periodo corto de latencia (1-3 años).

Toxicidad cardiaca: La toxicidad cardiaca inducida por antraciclina puede ser manifestada por eventos agudos o retardados. La toxicidad cardiaca temprana de la doxorubicina principalmente consiste en taquicardia sinusal y/o anormalidades en el ECG por ejemplo, cambios en las ondas ST-T no específicas. Pero las taquiarritmias como las contracciones ventriculares prematuras, la taquicardia ventricular, la bradicardia, así también como la atrioventricular y el bloqueo de la rama fascicular han sido reportados. Con excepción de las disritmias cardiacas malignas, estos efectos son usualmente no predictivos de desa­rrollo subsecuente de cardiotoxicidad retrasada, raramente tienen importancia clínica y generalmente no son considerados como indicación para la suspensión del tratamiento con doxorubicina. La toxicidad cardiaca retrasada es representada por una miocardiopatía característica, la cual es clínicamente manifestada por síntomas o signos de disfunción ventricular (como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, hepatomegalia, ascitis, derrame pleural o ritmo disparado). Esta toxicidad parece ser dependiente de la dosis acumu­lativa de doxorubicina y representa la toxicidad limitante de la dosis acumulativa de la droga. Un número de estudios han valorado que el riesgo de desarrollar disfunción ventricular, en ausencia de otros factores cardiacos se incrementa abruptamente después de haber alcanzado la dosis acumulativa de doxoru­bicina de 550 mg/m², sin embargo, si algún factor de riesgo para toxicidad cardiaca se encuentra presente (por ejemplo, enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia mediastinal previa, uso concomitante con otras drogas cardiotóxicas previo) la toxicidad cardiaca puede ocurrir a dosis acumulativas bajas. La cardiotoxicidad retrasada se desarrolla principalmente durante el curso de la terapia con doxorubicina y generalmente después
de dos o tres meses, pero han ocurrido eventos tardíos (varios meses-años después de la terminación del tratamiento). El daño cardiaco serio puede ser prevenido por medio de una vigilancia regular durante el curso  del tratamiento. Efectos subagudos como la pericarditis/miocarditis también han sido reportados.

Toxicidad gastrointestinal: La mucositis (principalmente la estomatitis y menos frecuente la esofagitis) puede ocurrir en pacientes que se encuentran bajo terapia con doxorubicina. Las manifestaciones clínicas de la muco­sitis incluyen dolor o sensación de ardor, eritema, erosiones y ulceraciones, sangrado e infecciones. La estomatitis por lo general aparece tempranamente después de la administración de la droga y si es severa puede progresar en el curso de pocos días hasta ulceraciones mucosas; sin embargo, la mayoría de los pacientes se recobran de este evento adverso cerca de la tercera semana de terapia. Pueden ocurrir también náusea, vómito y ocasionalmente diarrea y dolor abdominal. El vómito severo y la diarrea pueden producir deshidratación. La náusea y el vómi­to pueden ser prevenidos o aliviados por la administración de una terapia antiemética adecuada. Una combinación de doxo­rubicina y citarabina puede causar sangrado, ulceración y necrosis de la mucosa colónica en pacientes con leucemia mielógena aguda.

Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad: Ocurre frecuentemente la alopecia, incluyendo la interrupción del crecimiento de la barba. Este efecto lateral es usualmente reversible con un nuevo crecimiento de todo el cabello que ocurre dentro de dos a tres meses después de la terminación de la terapia. Enrojecimientos, hiperpig­mentación de la piel y las uñas, fotosensibilidad e hipersensibilidad de la piel irradiada (reacción de memoria a la radiación también puede ocurrir). Urticaria y anafilaxia han sido reportadas en pacientes tratados con doxorubicina; los signos y síntomas de estas reacciones pueden variar desde rash cutáneo y comezón hasta fiebre, escalofríos y shock. También ha sido reportado el síndrome de "mano-pie" (eritrodistesia palmar-plantar o "eritema acral").

Efectos en el sitio de inyección: Es común el estria­miento eritematoso a lo largo de la vena en la que se colocó la infusión, y puede preceder a una flebitis local o tromboflebitis. El riesgo de desarrollar flebitis o tromboflebitis en el sitio de inyección puede ser minimizado siguiendo el procedimiento para la administración. La fleboesclerosis puede también ocurrir, particularmente si la doxorubicina es repetidamente inyectada en una vena pequeña. En el caso de extravasación perivenosa de la droga, se presentarán dolor local, celulitis severa y necrosis del tejido.

Otras reacciones adversas: Otras reacciones adversas incluyen malestar, cansancio toxicidad ocular (conjuntivitis, lagrimeo) e hiperuricemia, la cual puede ocurrir como una consecuencia de un catabolismo extensivo de purinas, el cual es acompañado de la rápida muerte celular inducida por la droga. Para prevenir o minimizar los efectos de la hiperuricemia pueden administrarse hidratación, alcalinización de la orina y alopurinol.

También puede ocurrir amenorrea y el tratamiento con doxorubicina puede resultar en azoospermia en el fluido seminal.

La administración de doxorubicina por vía intravesical puede causar cistitis química y constricción de la vejiga.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La doxorubicina es principalmente utilizada en combinación con otras drogas citotóxicas y una toxicidad aditiva puede ocurrir especialmente involucrando a la médula ósea/la función hematológica y causar efectos gastrointestinales. En resumen, el uso concomitante de doxorubicina con otras drogas antitumorales, las cuales han sido reportadas como potencialmente cardiotóxicas (por ejemplo 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos), así como también el uso de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo bloqueadores de los canales de calcio), requiere un constante monitoreo de la función cardiaca durante el tratamiento.

La doxorubicina es extensivamente metaboli­zada por el hígado. Los cambios en la función hepática inducidos por las terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo de la doxorubicina, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se debe evaluar previo al inicio del tratamiento, el recuento sanguíneo y la función hepática.

Se observa comúnmente una depresión transitoria y reversible de la médula ósea, usualmente de leucocitos, con un nadir alrededor de los 10-14 días y con una recuperación a los 21 días siguientes a la terapia. Los niveles de glóbulos rojos y de plaquetas deben también ser controlados. La toxicidad hematológica puede indicar reducción de la dosis o suspensión de la terapia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATO­GÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La DL50 de doxorubicina es de 21.9 y 12.5 mg/kg para ratones y ratas, respectivamente, y aproximadamente 2.0 mg/kg para perros. Los principales órganos blanco después de una sola dosis fueron el sistema hemolinfopoyético y especialmente en perros, el tracto gastrointestinal. Los efectos tóxicos después de administraciones repetidas de doxorubicina fueron investigados en ratas, conejos y perros. Los principales órganos blanco de la doxorubicina en estas especies de animales fueron el sistema hemolinfopoyético, el tracto gastrointestinal, el riñón, el hígado y los órganos reproductores femeninos y masculinos. Concerniente al corazón, estudios de cardiotoxicidad subaguda indicaron que la doxorubicina fue cardiotóxica en todas las especies de laboratorio analizadas. La doxorubicina resultó ser genotóxica en la mayoría de las pruebas realizadas, tóxica para los órganos reproductores, embriotóxica en ratas y conejos, y teratogénica en ratas. No existe información disponible sobre la administración de doxorubicina en animales durante los periodos peri y post-natal. Al igual que otras antraciclinas y drogas citotóxicas es carcinogénica en ratas. Un estudio de seguridad local en perros demostró que la extravasación de la droga causa necrosis tisular.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Instrucciones para su uso y manejo:

Administración intravenosa: La doxorubicina es usualmente administrada intravenosamente. La solución debe ser inyectada en 3 a 5 minutos a través de una canalización con infusión de solución fisiológica, después de confirmar que la aguja está insertada correctamente dentro de la vena. La técnica reduce el riesgo de trombosis y de extravasación perivenosa de la droga que puede degenerar en una severa celulitis y necrosis, y asegura el lavado de la vena después de la administración. La inyección en venas pequeñas y las inyecciones repetidas en la misma vena pueden causar esclerosis venosa.

Terapia local-regional: Para administración intravesical, así como para administración intraarterial (ver Administración intravesical e intraarterial).

Medidas de protección: Las siguientes recomendaciones protectivas son proporcionadas debido a la naturaleza tóxica de esta sustancia:

El personal deberá ser entrenado para realizar una buena técnica para la reconstitución y manejo. Las mujeres del personal que estén embarazadas deberán ser excluidas de trabajar con esta droga; el personal que maneje doxorubicina deberá utilizar ropa protectora: lentes, bata, guantes desechables y mascarillas; un área designada deberá ser definida para la reconstitución (preferiblemente bajo una campana de flujo laminar), la superficie de tra­bajo deberá ser protegida por papel absorbente o plástico desechable.

Todos los artículos utilizados para la administración, reconstitución o limpieza, deberán ser colocados en conte­nedores de desecho de alto riesgo, para después ser incinerados.

El derrame de la sustancia deberá ser tratada con solución diluida de hipoclorito de sodio (al 1%) preferiblemente remojando y después utilizando agua.

Todos los materiales de limpieza deberán ser desechados como se indica previamente.

El contacto accidental con la piel o los ojos deberá ser tratado inmediatamente con un lavado abundante con agua o agua y jabón, o solución de bicarbonato de sodio; debe solicitarse atención médica.

La doxorubicina es una droga citotóxica que es usualmente administrada a pacientes con cáncer por vía intravenosa, y cuando es apropiado por las vías intravesical e intraar­terial.

Administración intravenosa (I.V.): La dosificación es usualmen­te calculada en base al área de la superficie corporal (mg/m²). El programa de dosificación de la doxorubicina puede diferir dependiendo de la indicación terapéutica (por ejemplo, tumores sólidos o leucemias agudas) así como de su uso para un régimen específico (por ejemplo, como un solo agente, en combinación con otras drogas citotóxicas o como parte de un programa multidisciplinario que incluye combinación con cirugía y/o radioterapia y/o hormonoterapia).

La administración intravenosa de doxorubicina deberá ser realizada con precaución. Es recomendable administrar la doxorubicina dentro de una canalización intravenosa de libre flujo (cloruro de sodio isotónico o solución de glucosa al 5%) por un periodo de 3 a 5 minutos. Esta técnica es aplicada para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación perivenosa, la cual puede degenerar en una severa celulitis, vesicación o necrosis del tejido. Una inyección directa no es recomendable debido al riesgo de extravasación, la cual puede ocurrir aún en la presencia de retorno de sangre adecuado por medio de aspiración con aguja.

Tratamiento de tumores sólidos: Cuando la doxorubicina es administrada como un solo agente, la dosis recomendada por ciclo es de 60-75 mg/m² cada tres semanas.  La dosis es usualmente administrada como una sola dosis por ciclo.

Sin embargo es posible administrar la dosificación de la droga por ciclo en administraciones divididas (por ejemplo, día 1 a 3, o días 1 y 8).

La administración de doxorubicina en un régimen semanal ha demostrado ser tan efectivo como el programa tri­semanal. La dosificiación recomendada semanalmente es de 10-20 mg/m², este programa de administración puede ser acompañado de una toxicidad reducida, particularmente para el corazón.

Si la doxorubicina es utilizada en combinación con otros agentes antitumorales con toxicidades potencialmente sobrepuestas, la dosis recomendada por ciclo está en el intervalo de 30-60 mg/m².

Dado que la doxorubina es un agente mielosupresor, el intervalo entre los ciclos puede necesitar ser incrementado o la dosificación de la droga reducida en aquellos pacientes cuyas cuentas de glóbulos blancos (particularmente neutrófilos) están por debajo del intervalo de los valores normales antes de cualquier ciclo de tratamiento.

Puede ser necesario también reducir la dosificación en niños, en pacientes de la tercera edad y en pacientes pretratados en los cuales la reserva medular pueda estar baja.

En la presencia de función hepática dañada se sugiere reducir la dosificación de doxorubicina.

Tratamiento de leucemias agudas: En el manejo de leucemias agudas, la aplasia de médula celular es un logro y la combinación con programas intensivos de quimioterapia son utilizados.

En esta situación la dosis recomendada de doxorubicina es de 2.4 mg/kg de peso corporal (corresponden aproximadamente  de 75-90 mg/m²), para ser administrados di­vididos en tres días consecutivos (un ciclo). El tiempo y la dosificación del segundo ciclo deberán estar determi­nados tanto por el estado de la médula ósea como el de las células sanguíneas periféricas. El intervalo entre ciclos debe ser al menos de 10 días.

Administración intravesical: La doxorubicina administrada intravesicalmente puede ser utilizada para el tratamiento de tumores superficiales de la vejiga o como profilaxis para reducir la recurrencia después de una resección transuretral.

La dosis recomendada de doxorubici­na para tratamiento intravesical tópico de cáncer superficial de vejiga es de 30-50 mg en 25-50 ml de solución salina por instilación, con la concentración óptima en el intervalo de 1.0 mg/ml. Una vez que la instilación ha sido llevada a cabo, los pacientes deberán ser movidos cada quince minutos. Generalmente, el instilado debe ser retenido en la vejiga por una o dos horas.

Para evitar una dilución indebida con la orina, los pacientes deberán ser instruidos para que no ingieran ningún líquido en las doce horas previas a la instilación (esto deberá limitar la producción de orina aproximadamente 50 ml/h). Las instila­ciones pueden ser repetidas a intervalos, los cuales pueden variar de una semana a un mes, dependiendo de si el tratamiento es terapéutico o profiláctico. La absorción sistémica de doxorubicina seguida de la instilación intravesical es muy baja.

Administración intraarterial: La doxorubicina también ha sido administrada por la vía intraarterial con intención de producir una actividad local intensa con una toxicidad general reducida.

Dado que esta técnica es potencialmente peligrosa y puede degenerar en una necrosis diseminada del tejido, la administración intraarterial deberá solamente llevarse a cabo por aquellos médicos que estén ampliamente capacitados en esta técnica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN E INGESTA ACCIDENTAL:  La sobredosificación aguda con doxorubicina puede resultar en mielosupresión severa (principalmente leuco­penia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y alteraciones cardiacas agudas. El tratamiento de una sobredosificación aguda consiste en hospitalización, administración intravenosa de antibióticos, transfusiones de granulocitos y plaquetas, y tratamiento de las manifestaciones tóxicas, gastrointestinales y cardiacas.

El uso de factores de crecimiento hematopoyético puede ser considerado. La sobredosificación crónica, cuando las dosis totales acumu­lati­vas exceden 550 mg/m², incrementan el riesgo de cardiomiopa­tía y puede resultar en CHF. Para tal evento, el tratamiento es el mismo que para falla congestiva cardiaca (CHF), consistente en preparaciones digitales, diuréticos, vasodilatadores periféricos e inhibidores ACE.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 10, 20 y 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: La solución reconstituida permanece estable por 24 horas a temperatura ambiente entre 15 a 30°C, o bien, hasta 48 horas cuando se conserva en refrigeración entre 2 a 8°C. No congelar.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.

Hecho por:

Pharmacia & Upjohn, SpA, Italia

Acondicionado y distribuido en México por:

PHARMACIA & UPJOHN, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 81423, S. S. A.

DEAR-302313/99

Ctro. de at'n. Pfizer 01800-PFIZER-0 (01800-734937-0)