Premelle*
Grageas
(Estrógenos conjugados de origen
equino y acetato de medroxiprogesterona)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
PREMELLE*
Continuo:
|
Cada
GRAGEA de color rosa en PREMELLE* Continuo contiene:
|
|
Estrógenos
conjugados de origen equino
|
0.625 mg
|
|
|
Medroxiprogesterona
|
2.5 mg
|
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Excipientes,
c.b.p. 1 gragea.
|
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PREMELLE*
Cíclico:
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Cada
GRAGEA de color azul en PREMELLE* Cíclico contiene:
|
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Estrógenos
conjugados de origen equino
|
0.625 mg
|
|
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Medroxiprogesterona
|
5.0 mg
|
|
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Excipientes,
c.b.p. 1 gragea.
|
|
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Cada
GRAGEA de color marrón contiene:
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Estrógenos
conjugados
|
|
|
|
de
origen equino
|
0.625 mg
|
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Excipiente,
c.b.p. 1 gragea.
|
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|
Descripción:
PREMELLE* incluye 2 diferentes tipos de compuestos activos: estrógenos
conjugados de origen equino y acetato de medroxiprogesterona. La concentración
de los estrógenos conjugados de origen equino es de 0.625 mg, y del acetato de
medroxiprogesterona es de dos diferentes: 2.5 y 5.0 mg, para las presentaciones
continua y cíclica, respectivamente.
PREMELLE*
Continuo, presentación con 28 grageas de color rosa, es una combinación fija de
0.625 mg de estrógenos conjugados de origen equino y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona
en cada gragea.
PREMELLE*
Cíclico, presentación con 14 grageas de color marrón y 14 de color azul, es una
presentación para su administración cíclica; cada gragea de color marrón
contiene estrógenos conjugados de origen equino con 0.625 mg y cada gragea de
color azul contiene una combinación fija de 0.625 mg de estrógenos conjugados
de origen equino y 5.0 mg de acetato de medroxiprogesterona.
Los
estrógenos conjugados de origen equino presentes en las grageas de PREMELLE*
Continuo y PREMELLE* Cíclico son una mezcla de sulfato sódico de estrona y
sulfato sódico de equilina. Contienen como componentes concomitantes,
conjugados de sulfato sódico, 17ß-estradiol, 17ß-dihidroequilina,
17ß-dihidroequilenina, 17a-dihidroequilina,
17a-estradiol, estrona, equilina, 17a-dihidroequilenina, D8,9-dehidroestrona, y equilenina.
El
acetato de medroxiprogesterona es un derivado de la progesterona.
Desde un
punto de vista químico, el acetato de medroxiprogesterona es pregn-4-ene-3, 20
diona, 17-(acetiloxi)-6-metil (6a). La
fórmula estructural es:
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Terapia de remplazo hormonal.
Tratamiento de síntomas vasomotores asociados con la
menopausia.
Tratamiento de atrofia vulvar y
vaginal. Cuando se prescribe únicamente para el tratamiento de síntomas de
atrofia vulvar y vaginal, se deben considerar productos vaginales tópicos.
Prevención y tratamiento de la osteoporosis. Cuando se prescribe
únicamente para la prevención de osteoporosis, la terapia deberá ser
considerada únicamente para
mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis y se deben considerar
cuidadosamente otras opciones de
tratamiento.
La TRH no deberá iniciarse o continuarse para prevenir
la enfermedad cardiovascular (véase también Riesgo cardiovascular, en
Advertencias especiales).
Los beneficios y riesgos de la TRH siempre deberán sopesarse
cuidadosamente, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos cuando
la terapia continúa (véase Advertencias especiales). Se deberán prescribir los
estrógenos con o sin progestinas a las menores dosis efectivas y con la
duración más corta que sea consistente con los objetivos del tratamiento y los
riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables, se
deberá asumir que los riesgos de la TRH son similares para todos los estrógenos
y combinaciones de estrógenos/progestinas.
PREMELLE* Continuo y PREMELLE* Cíclico están indicados en
mujeres con útero, con el objetivo de disminuir el riesgo de hiperplasia y
cáncer endometrial que se asocia cuando se utiliza sólo estrógenos conjugados
de origen equino en estas pacientes.
En pacientes histerectomizadas, se recomienda el tratamiento
con estrógenos conjugados de origen equino exclusivamente.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Absorción: Los estrógenos conjugados de origen equino
son solubles en agua y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal
posterior a su liberación de la gragea. PREMELLE* Continuo y Cíclico contienen
AMP (acetato de medroxiprogesterona) que es liberada inmediatamente, mientras
que los estrógenos conjugados de origen equino son liberados lentamente a lo
largo de varias horas. La concentración plasmática máxima de los estrógenos
conjugados y no conjugados se alcanza entre las 4 a 10 horas posteriores a la
administración de la dosis. La absorción del AMP es rápida desde el tracto
gastrointestinal, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan
alrededor de 2 a 4 horas posteriores a la administración.
Distribución: Los estrógenos conjugados de origen
equino pueden unirse a la albúmina y aquellos no conjugados se unen a la
albúmina y a la globulina fijadora de hormona sexual (GFHS; sexual hormone
binding globuline, SHBG). La vida media de disposición de la fase terminal
aparente de varios estrógenos es prolongada, debido a la lenta absorción, y
fluctúa entre 10 a 24 horas. El acetato de medroxiprogesterona se une en 90% a
proteínas plasmáticas, pero no se une a la GFHS. El acetato de medroxiprogesterona
tiene una vida media de 24 a 36 horas.
Metabolismo:
El metabolismo e inactivación de los estrógenos ocurre principalmente en el
hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son
reabsorbidos desde el intestino y llevados de regreso al hígado a través del
sistema venoso portal. El metabolismo y eliminación del acetato de
medroxiprogesterona ocurre principalmente en el hígado vía hidroxilación, con
subsecuente conjugación; la excreción es a través de la orina.
Excreción:
Los estrógenos son solubles en agua, altamente acídicos e ionizados en los
líquidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones; la
reabsorción tubular es mínima. La mayoría de los metabolitos del AMP son
excretados a través del riñón como conjugados glucurónidos, con sólo pequeñas
cantidades excretadas como sulfatos.
Farmacología clínica: Los estrógenos endógenos son en
gran medida responsables del desarrollo y mantenimiento del aparato reproductor
femenino y las características sexuales secundarias. Aunque los estrógenos
circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas,
el estradiol es el principal
estrógeno humano intracelular y al nivel del receptor es sustancialmente más
potente que sus metabolitos, estrona y estriol. La fuente primaria de
estrógenos en las mujeres en etapa adulta con ciclos normales es el folículo
ovárico, que secreta 70 a 500 µg de estradiol diariamente, dependiendo de la
fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, la mayor parte de los estrógenos
endógenos, secretados por la corteza adrenal se produce por la conversión de
androstenediona a estrona en los tejidos periféricos. Así, en las mujeres
posmenopáusicas la estrona y su forma conjugada, sulfato de estrona, son los
estrógenos circulantes más abundantes.
En aquellos tejidos capaces de responder a los estrógenos,
éstos actúan a través de la unión a receptores nucleares. Hasta la fecha se han
identificado dos re-ceptores de estrógenos. Éstos varían en proporción de
tejido a tejido.
Los estrógenos circulantes
modulan la secreción pituitaria de gonadotropinas, hormona luteinizante (HL) y
hormona estimulante de los folículos (HEF) a través de un mecanismo de
retroalimentación negativa. La terapia de remplazo de estrógenos reduce los
niveles elevados de estas gonadotropinas en mujeres posmenopáusicas.
Los efectos farmacológicos
de los estrógenos conjugados administrados son semejantes a los estrógenos
endógenos. Aquellos tejidos que responden a los estrógenos (órganos genitales
femeninos, mama, hipotálamo, hipófisis) éstos entran a las células y son transportados
al núcleo. Como resultado de la acción de los estrógenos, se produce síntesis
de RNA específico y de proteínas.
El AMP proporciona su
efecto benéfico sobre el endometrio en parte al disminuir los receptores de
estradiol nucleares y disminuir la síntesis de ADN epitelial en el tejido
endometrial. Se han observado efectos androgénicos y anabólicos del acetato de
medroxiprogesterona (AMP); aparentemente carece de actividad estrogénica
significativa.
Eficacia clínica:
Síntomas vasomotores: En
aproximadamente 80% de las mujeres, las disminuciones en las hormonas ováricas
dan como resultado la presencia de bochornos (percepción de calor intenso en la
cara y el tronco superior, con eritema y sudaciones). Estos síntomas
vasomotores se observan en mujeres durante la menopausia, espontánea o inducida
quirúrgicamente. Sin embargo, los bochornos pueden empezar antes de la
desaparición de la menstruación. En un estudio doble ciego, paralelo, aleatorio
se confirmó una disminución significativa en los bochornos que experimentaban
las mujeres posmenopáusicas y que recibieron PREMELLE*.
Osteoporosis: Las
medidas generales principales para la prevención de la osteoporosis son el
ejercicio de preferencia con peso, una ingesta de calcio adecuada, y cuando
esté indicado, los estrógenos. Las mujeres posmenopáusicas absorben el calcio
de la dieta en forma menos eficiente que las mujeres premenopáusicas.
Por lo tanto, requieren en promedio de 1,500 mg/día de
calcio, para permanecer con un balance de calcio neutral. La ingesta promedio
de calcio en la dieta es de 400-600 mg/día. Por lo tanto, cuando no esté
contraindicada, la complementación con calcio puede ser útil para mujeres con
una ingesta dietética subóptima.
Existen estudios que han demostrado una disminución del 60%
en las fracturas de cadera y muñeca en aquellas mujeres cuya TRH (Terapia de
remplazo hormonal) se inició a los pocos años después de la menopausia. Cuando
el tratamiento hormonal es interrumpido, la masa ósea declina a una tasa
comparable a la del periodo posmenopáusico inmediato.
En las mujeres en general, la menopausia temprana es uno de
los predictores más importantes en el desarrollo de osteoporosis. Otros
factores asociados incluyen: factores genéticos, estilo de vida y la dieta.
Vaginitis atrófica y uretritis atrófica asociadas con la
deficiencia estrogénica: En ausencia de estimulación estrogénica, los
tejidos vulvares y vaginales se contraen, las paredes de la vagina se adelgazan
y secan y desaparecen los pliegues vaginales. Pueden presentarse hipersensibilidad
y prurito, con disuria y despareunia resultantes. El coito puede causar fisuras
y ulceraciones del tejido, con manchado o sangrado. Estos cambios son
reversibles con la administracion del tratamiento estrogénico de remplazo.
Dos subgrupos de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI),
enrolaron 27,000 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas para evaluar
la relación riesgo/beneficio de cualquiera de las dos, la TRE a largo plazo o
TRH a largo plazo (estrógenos conjugados de origen equino solos [0.625 mg al
día] y estrógenos conjugados de origen equino combinados con acetato de
medroxiprogesterona [0.625 mg/2.5 mg al día]), comparado con placebo en la
prevención de ciertas enfermedades crónicas. El objetivo primario fue la
incidencia de cardiopatía coronaria (CC) (infarto del miocardio no fatal y
muerte por CC), con cáncer de mama invasivo como la consecuencia adversa primaria
estudiada. El “índice global” incluyó la primera ocurrencia de las 2
consecuencias primarias más apoplejía, embolia pulmonar (EP), cáncer
endometrial, cáncer colorrectal, fractura de cadera y muerte debida a otras
causas. El
estudio no evaluó los efectos de la TRH sobre los síntomas de la menopausia.
El estudio de estrógeno más progestina fue detenido
tempranamente porque, de acuerdo con la regla de terminación predefinida, el
riesgo incrementado de cáncer de mama y los eventos cardiovasculares excedieron
los beneficios a largo plazo especificados incluidos en el “índice global”. Los
resultados de este estudio de estrógenos más progestina, que incluyó a 16,608
mujeres (edad promedio 63 años, rango de 50 a 79) después de un seguimiento
promedio de 5.2 años, se presentan en la siguiente tabla:
Riesgo relativo y absoluto observado en el subgrupo
de estrógenos más progestágenos de la WHIa
|
Evento
|
Riesgo
relativo
|
Placebo
|
TRH
|
|
|
TRH contra placebo
|
N
= 8,102
|
N
= 8,506
|
|
|
después
de 5.2 años
|
|
|
|
|
(IC
del 95%*)
|
Riesgo
absoluto por 10,000
|
|
|
|
personas/año
|
|
Eventos CC
|
1.29 (1.02 - 1.63)
|
30
|
37
|
|
I.M. no fatal
|
1.32 (1.02 - 1.72)
|
23
|
30
|
|
Muerte por CC
|
1.18 (0.70 - 1.97)
|
6
|
7
|
|
Cáncer de mama invasivob
|
1.26 (1.00 - 1.59)
|
30
|
38
|
|
Apoplejía
|
1.41 (1.07 - 1.85)
|
21
|
29
|
|
Embolia pulmonar
|
2.13 (1.39 - 3.25)
|
8
|
16
|
|
Cáncer colorrectal
|
0.63 (0.43 - 0.92)
|
16
|
10
|
|
Cáncer endometrial
|
0.83 (0.47 - 1.47)
|
6
|
5
|
|
Fractura de cadera
|
0.66 (0.45 - 0.98)
|
15
|
10
|
|
Muerte por otras causas además de los
|
0.92 (0.74 - 1.14)
|
40
|
37
|
|
eventos anteriores
|
|
|
|
|
Índice global
|
1.15 (1.03 - 1.28)
|
151
|
170
|
|
Trombosis venosa profundac
|
2.07 (1.49 - 2.87)
|
13
|
26
|
|
Fracturas vertebralesc
|
0.66 (0.44 - 0.98)
|
15
|
9
|
|
Otras
fracturas osteoporóticasc
|
0.77 (0.69 - 0.86)
|
170
|
131
|
a
Adaptado de JAMA, 2002; 288:321-333.
b
Incluye cáncer de mama metastásico y no metastásico con excepción de cáncer de
mama in situ.
c
No incluido en índice global.
* Intervalos de confianza no ajustados para múltiples
observaciones y comparaciones. Excepto para trombosis venosa profunda y otras
fracturas osteoporóticas, basado en intervalos de confianza ajustados, los
riesgos relativos no fueron estadísticamente significativos.
Los riesgos absolutos en exceso por 10,000 personas/año
atribuible a estrógenos más progestina fueron 7 eventos más de CC, 8 apoplejías
más, 8 EP más, y 8 más de cáncer de mama invasivo, en tanto que las reducciones
en riesgo absoluto por 10,000 personas/año fueron 6 menos de cáncer colorrectal
y 5 fracturas de cadera menos. El riesgo absoluto en exceso de eventos
incluidos en el “índice global” fue 19 por 10,000 personas/año. No hubo ninguna
diferencia entre los grupos en términos de mortalidad por todas las causas.
Seguridad clínica:
Adición de un progestágeno: En la terapia de remplazo
estrogénico (TRE), la justificación clínica para la adición de un progestágeno
en mujeres posmenopáusicas con útero consiste en reducir el riesgo de
hiperplasia endometrial, una alteración posiblemente precursora del cáncer
endometrial. Los estudios clínicos han demostrado que la administración de
PREMELLE* Continuo y Cíclico, se asocia con una disminución significativa en la
incidencia de hiperplasia endometrial. Más aún, otros estudios han revelado un
riesgo menor de cáncer endometrial cuando la terapia de remplazo estrogénico se
asocia con un progestágeno.
La adición de un progestágeno a la terapia de remplazo
estrogénico, no afecta la eficacia de esta última.
Efectos sobre el endometrio: En un estudio clínico de
un año de duración en 1,376 mujeres asignadas aleatoria-mente a PREMELLE*
Continuo 0.625 mg/2.5 mg (grupo A, n = 340), PREMELLE* Continuo 0.625 mg/5 mg
(grupo B, n = 338), PREMELLE* Cíclico 0.625 mg/5 mg (grupo C, n = 351), o
Premarin* 0.625 mg (n = 347), los resultados de biopsias, evaluables, a 12
meses (n = 279 para el grupo A, 274 para el grupo B, 277 para el grupo C, y 283
para Premarin*, mostraron un menor riesgo de hiperplasia endometrial en los dos
grupos de tratamiento con PREMELLE* Continuo (menos de 1%) y en el grupo de
tratamiento con PREMELLE* Cíclico (menos de 1%; 1% cuando se incluyó
hiperplasia focal), comparados con el grupo de Premarim* (8%; 20% cuando se
incluyó hiperplasia focal) (véase siguiente tabla).
Incidencia de hiperplasia endometrial después de un
año de tratamiento
|
|
|
Grupos
|
|
|
|
|
PREMELLE*
|
PREMELLE*
|
PREMELLE*
|
|
|
|
Continuo
|
Continuo
|
Cíclico
|
Premarin*
|
|
|
0.625 mg/2.5 mg
|
0.625 mg/5 mg
|
0.625 mg/5 mg
|
0.625
mg
|
|
Número total de
|
|
|
|
|
|
pacientes
|
340
|
338
|
351
|
347
|
|
Número de pacientes
|
|
|
|
|
|
con biopsias evaluables
|
|
|
|
|
|
Núm. (%) de pacientes
|
|
|
|
|
|
con biopsias
|
279
|
274
|
277
|
283
|
|
• todas
las hiperplasias,
|
|
|
|
|
|
focales y no focales
|
2 (< 1)*
|
0 (0)*
|
3 (1)*
|
57 (20)
|
|
•
excluyendo hiperplasia
|
|
|
|
|
|
focal quística
|
2 (< 1)*
|
0 (0)*
|
1 (< 1)*
|
25 (8)
|
* Significativo
(p < 0.001) en comparación con Premarin* (0.625 mg).
Control del sangrado: Durante el tratamiento con
PREMELLE* Cíclico es común que las pacientes experimenten sangrado por supresión
o sangrado mínimo/manchado de sangre. En los ciclos de 28 días, estas pérdidas
pueden empezar entre el día 20 de un ciclo y el día 5 del siguiente ciclo de
28 días. Durante un estudio clínico con duración de un año, la incidencia
general de sangrado por supresión (con o sin manchado) o pérdida mínima
(manchado de sangre) se presentó entre 75 a 85% de los ciclos. Además del
sangrado por supresión, PREMELLE* Cíclico puede inducir a sangrados
irregulares. El promedio de días de sangrado y manchado irregular fue de 4.8 y
2.5 días, respectivamente, durante el estudio clínico a un año. El tratamiento
con PREMELLE* Continuo puede asociarse con diversos tipos de patrones de
sangrado. Con respecto a esto, el espectro va desde la ausencia de sangrado
hasta el sangrado irregular. Los sangrados con frecuencia consisten en
pérdidas ligeras a moderadas. Estos sangrados pueden desaparecer con el uso de
PREMELLE* Continuo. En un estudio clínico con duración de un año, se midieron
las pérdidas por sangrado y manchado durante los últimos siete ciclos de
tratamiento con PREMELLE* Continuo. Los resultados mostraron que un porcentaje
considerablemente mayor de mujeres que tomaron el esquema con 5.0 mg de
PREMELLE* Continuo no sufrió sangrado o manchado, en comparación con el grupo
de mujeres que recibió el esquema con 2.5 mg en PREMELLE* Continuo.
Incidencia de amenorrea en los ciclos 7 a 13
Porcentaje (número/número total) de pacientes
Grupo de dosis
|
Población
|
PREMELLE*
|
PREMELLE*
|
|
|
Continuo
|
Continuo
|
|
|
0.625
mg/2.5 mg
|
0.625
mg/5.0 mg
|
|
Terminaron 13 ciclos
|
40.4% (82/203)
|
52.6%* (101/192)
|
* Considerablemente
diferente (p < 0.05) en comparación con el esquema de 2.5 mg de PREMELLE*
Continuo.
CONTRAINDICACIONES:
• Sospecha o diagnóstico de embarazo (véase
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
• Sangrado genital anormal no diagnosticado.
• Cáncer de mama conocido, sospechado o
antecedente previo.
• Sospecha o diagnóstico de neoplasia
dependiente de estrógenos (por ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia
endometrial).
• Presencia activa o antecedentes de
tromboembolia venosa confirmada (como trombosis venosa profunda, embolia
pulmonar).
• Enfermedad tromboembólica arterial activa
o reciente (ejemplo, apoplejía, infarto del miocardio).
• Disfunción o enfermedad hepática en tanto
las pruebas de la función hepática no hayan regresado a valores normales.
• No deberá utilizarse PREMELLE* en pacientes
hipersensibles a sus ingredientes.
PRECAUCIONES GENERALES:
Exploración
física: Antes de iniciar o reiniciar la TRE/TRH, deberá realizarse una
historia clínica personal y familiar completa que incluya una exploración
física general y ginecológica completa guiada por las contraindicaciones y
advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento, deberá excluirse
embarazo. En mujeres bajo TRE/TRH, deberán llevarse a cabo revisiones
periódicas y evaluaciones minuciosas de los riesgos/beneficios..
Retención
de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestina pueden causar cierto
grado de retención de líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse
influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una
observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.
Hipertrigliceridemia:
Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente
debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en
triglicéridos plasmáticos con pancreatitis durante el tratamiento con
estrógenos en esta población. Deberá darse seguimiento estricto a mujeres con
hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de remplazo estrogénica u
hormonal.
Alteración
de la función hepática: Las pacientes con alteración de la función hepática
pueden metabolizar de manera deficiente los estrógenos/progestina.
Antecedentes
de ictericia colestásica: Para pacientes con antecedentes de ictericia
colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo deberá
tenerse precaución, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el
medicamento.
Adición
de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía: Estudios
de la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de
administración de estrógenos o diario con estrógenos en un esquema continuo han
reportado una incidencia reducida de hiperplasia endometrial comparado con
aquélla que induciría el tratamiento con estrógenos solos. La hiperplasia
endometrial puede ser un precursor de cáncer endometrial. En un subgrupo de la
WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia) no se observó ningún riesgo mayor
de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de tratamiento con
estrógenos/progestina combinados comparado con placebo.
Sin
embargo, existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de
progestinas en esquemas de remplazo estrogénico comparado con esquemas de
estrógenos solos. Éstos incluyen (a) un riesgo mayor de cáncer de mama (véase
Neoplasias malignas, en Advertencias especiales); (b) efectos adversos sobre
el metabolismo de lipoproteínas (ejemplo, reducción de las HDL, incremento
en LDL), y (c) alteración de la tolerancia a la glucosa.
Hipertensión:
En un pequeño número de reportes de casos se han atribuido incrementos
sustanciales en la presión arterial durante la TRE a reacciones idiosincrásicas
a estrógenos. En un gran estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo,
no se observó ningún efecto generalizado de TRE sobre la presión arterial. La
presión arterial debe monitorearse a intervalos regulares con el uso de
estrógenos.
Exacerbación de otros padecimientos:
La terapia de remplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma,
epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria,
lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos, y en mujeres con estos
padecimientos deberá utilizarse con precaución.
La
endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TRE.
Hipocalcemia:
En pacientes con hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con
precaución.
Hipotiroidismo:
Las pacientes que dependen de una terapia de remplazo de hormona tiroidea
pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea
libre en un rango aceptable (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de
laboratorio).
Monitoreo
de laboratorio: La administración de estrógenos debe guiarse generalmente
por la respuesta clínica a la dosis más baja, en lugar de un monitoreo de
laboratorio, para aliviar los síntomas de aquellas indicaciones en donde éstos
sean observables.
Sangrado
uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal
(véase Cáncer endometrial, en Advertencias especiales).
Uso
pediátrico: Pese a que la terapia de remplazo estrogénico se ha utilizado
para inducir la pubertad en adolescentes con ciertas formas de retraso de la
pubertad, no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes
pediátricas. El tratamiento con estrógenos de niñas prepúberes también induce
desarrollo prematuro de mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado
vaginal. Dado que dosis grandes y repetidas de estrógenos durante un periodo
prolongado han mostrado acelerar el cierre epifisiario, la terapia hormonal no
debe iniciarse antes de que éste haya ocurrido a fin de no comprometer el
crecimiento final.
Uso
geriátrico: Del número total de sujetos en el subgrupo de la combinación de
estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxiprogesterona de la
iniciativa de salud en mujeres, 44% (n = 7,320) tenían 65 años y más, mientras
6.6% (n = 1,095) eran de 75 y más (véase Eficacia clínica, en Farmacodinamia).
No se observaron diferencias significativas en los riesgos relativos entre
sujetos de 65 años y más comparados con los sujetos sanos. Había un riesgo
relativo mayor de apoplejía y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y
más comparado con sujetos más jóvenes.
ADVERTENCIAS ESPECIALES:
General:
La TRH ha sido asociada con un riesgo aumentado de ciertos cánceres y
enfermedades cardiovasculares.
La TRH no
deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedad cardiovascular.
Deberán
valorarse cuidadosamente siempre los beneficios y riesgos de la TRH, incluyendo
la consideración de la aparición de riesgos, si la terapia continúa. Se deberán
precribir los estrógenos con o sin progestinas a las dosis efectivas menores y
por la duración más corta que sea consistente con los objetivos del tratamiento
y los riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables,
se deberá asumir que los riesgos de la TRH son similares para todos los
estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestinas.
Riesgo
cardiovascular: La TRH ha sido asociada con un riesgo mayor de eventos
cardiovasculares como infarto del miocardio, apoplejía, así como trombosis
venosa y embolia pulmonar (tromboembolia venosa, TEV).
Las
pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse
bajo observación cuidadosa.
Cardiopatía
coronaria y apoplejía: En un subgrupo de la Iniciativa de Salud en Mujeres
(WHI, por sus siglas en inglés, véase Farmacocinética y farmacodinamia), se
observó un riesgo mayor de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definido como
infarto del miocardio no fatal y muerte por CC) en mujeres que
recibieron una combinación de estrógenos/progestina comparado con mujeres que
recibieron placebo (37 contra 30 por 10,000 personas/año). El incremento en el
riesgo se observó el primer año y persistió.
En el
mismo subgrupo de WHI, se observó un riesgo
mayor de apoplejía en mujeres que recibieron una
combinación de estrógenos/progestina comparado con mujeres que recibieron
placebo (29 contra 21 por 10,000 personas/año). El incremento en el riesgo se
observó luego del primer año y persistió.
En el
subgrupo de estrógenos solos de la WHI se ha observado un pequeño aumento en el
número de infartos del miocardio y apoplejía en las mujeres que recibían
estrógenos comparado con el placebo. Estos hallazgos son preliminares y el
estudio sigue en proceso.
En
mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2,763, edad promedio
66.7 años), un estudio clínico controlado de prevención secundaria de
enfermedad cardiovascular (el Estudio del Corazón y Remplazo de
Estrógenos/Progestina; HERS, por sus siglas en inglés), la terapia oral con
estrógenos conjugados de
origen equino más acetato de medroxiprogesterona no demostró beneficio
cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, la terapia oral
con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona
no redujo la tasa total de eventos CC en mujeres posmenopáusicas con
cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo de
terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año, pero no durante los
años subsecuentes.
Del
estudio HERS original, 2,321mujeres aceptaron participar en una extensión
abierta del HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el HERS II fue de
2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en conjunto. El índice de
eventos de CC fue comparable entre mujeres en el grupo tratado con hormonas y
el grupo placebo en el HERS, HERS II, y en conjunto.
Tromboembolia
venosa: En un subgrupo de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia),
se observó una tasa mayor del doble de TEV, incluyendo trombosis venosa
profunda y embolia pulmonar en mujeres que recibieron estrógenos/progestina
combinados comparado con mujeres que recibieron placebo. La tasa de TEV fue de
34 por 10,000 mujeres/año en el grupo estrógenos/progestina combinados
comparado con 16 por 10,000 mujeres/año en el grupo placebo. El incremento en
el riesgo de TEV se observó durante el primer año y persistió.
En el
subgrupo de estrógenos solos de la WHI se ha observado un aumento en TEV en las
mujeres que recibían estrógenos comparado con el placebo. Estas observaciones
son preliminares y el estudio sigue en proceso.
Si es
posible, los estrógenos deberán ser descontinuados por lo menos cuatro a seis
semanas antes de una cirugía del tipo asociado con un aumento de riesgo de
tromboembolismo, o durante periodos prolongados de inmovilización.
Los
factores de riesgo reconocidos para la TEV incluyen, pero no están limitados a,
la historia personal o historia familiar de TEV, obesidad, y lupus eritematoso
sistémico.
Neoplasias
malignas:
Cáncer
de mama: El uso a largo plazo de la TRH se ha asociado con un riesgo mayor
de cáncer de mama.
En un
subgrupo de TRH de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia), se observó
un incremento del 26% en cáncer de mama invasivo (38 contra 30 por 10,000
mujeres/año) después de un promedio de 5.2 años de tratamiento en mujeres que
recibieron estrógenos/progestina combinados comparado con mujeres que
recibieron placebo. El riesgo mayor de cáncer de mama fue aparente después de 4
años de uso de la medicación del estudio. Las mujeres que reportaron un uso
anterior de hormonas a la posmenopausia tienen un riesgo relativo mayor de
cáncer de mama asociado con TRH que aquellas que no utilizaron nunca hormonas
posmenopáusicas.
Mientras
algunos estudios epidemiológicos sugieren un aumento en el riesgo de desarrollo
de cáncer de mama, otros no han mostrado riesgo aumentado. Un reanálisis de los
datos originales de 51 estudios epidemiológicos mostró un incremento pequeño o
moderado en la probabilidad de haber diagnosticado cáncer de mama en mujeres
que utilizan actualmente o utilizaron recientemente TRE/TRH. En términos
absolutos de riesgo de cáncer de mama, aproximadamente 45 de cada 1,000 mujeres
entre los 50 y 70 años de edad (que nunca utilizaron TRE/TRH) serán
diagnosticadas con cáncer de mama; la tasa se incrementa con la edad. Se ha
estimado que en el número de mujeres en este grupo de edad que utilizaron
TRE/TRH durante 5 años, habrá 2 casos adicionales de cáncer de mama
diagnosticados y para aquéllas que utilizaron TRE/TRH por 10 y 15 años, habrá
de 6 a 12 casos adicionales, respectivamente. La probabilidad de un diagnóstico
de cáncer de mama aumentó con la duración del tratamiento y se aproximó a lo
normal en el curso de 5 años después de suspender la TRE/TRH. Según este
reanálisis, el cáncer de mama diagnosticado en pacientes que utilizan actualmente
o utilizaron recientemente TRE/TRH tuvo menos probabilidad de extenderse fuera
de las mamas que aquél encontrado en pacientes que no la utilizaron.
Estudios
epidemiológicos adicionales indican que la adición de una progestina aumenta el
riesgo de cáncer de mama comparado con el uso sólo de estrógenos.
Todas las
mujeres deben someterse a una exploración de mama anualmente realizada por un
profesional de cuidados de la salud y realizarse una autoexploración de mama
mensualmente. Además, con base en la edad de la paciente y factores de riesgo,
deberá programarse una mamografía. La adición de progestinas puede incrementar
el riesgo de cáncer de mama; aunque esto está basado en estudios
epidemiológicos, se esperan ensayos clínicos prospectivos y controlados para
una conclusión definitiva.
Cáncer
endometrial: El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de
estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y
al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos. La
mayoría de los estudios no muestran un riesgo mayor significativo asociado con
el uso de estrógenos durante menos de 1 año. Al parecer, el riesgo mayor está
asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a
10 años o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15
años después de suspender la TRE.
No existe
evidencia respecto a que el uso de estrógenos de origen equino genere un perfil
de riesgo endometrial distinto que los estrógenos sintéticos de dosis de
estrógenos equivalentes. El agregar una progestina al TRE ha mostrado reducir
el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor de cáncer
endometrial (véase Precauciones generales).
En un
subgrupo de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia) no se observó
ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de
tratamiento con estrógenos/progestina combinados comparado con placebo.
Es
importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos/progestina
combinados. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, incluyendo toma
de muestras endometriales cuando se indique, para descartar malignidad en todos
los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.
El uso de estrógenos naturales tiene un perfil de riesgo endometrial diferente
que el de los estrógenos sintéticos de dosis equivalente. La adición de una
progestina a un TRE ha demostrado una disminución en el riesgo de hiperplasia
endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial (véase Adición
de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía, en
Precauciones generales).
Cáncer
de ovario: Fue evaluada la asociación entre la TRE y el cáncer de ovario en
varios estudios de casos-control y cohorte. Dos estudios externos de cohortes
sugirieron un riesgo incrementado de cáncer de ovario asociado con terapia de
remplazo a largo plazo con estrógenos solos, particularmente con 10 o más
años de uso. En uno de estos estudios, la incidencia basal entre las mujeres
posmenopáusicas no tratadas se reportó que era de 4.4 casos por 10,000
mujer-años, comparadas con 6.5 casos por 10,000 mujer-años entre las mujeres
utilizando TRE. Otros estudios epidemiológicos de TRE y cáncer de ovario no
mostraron una asociación significativa. Los datos son insuficientes para
determinar si hay un riesgo incrementado con TRH.
Efectos
durante el embarazo: Los estrógenos no deben utilizarse durante el
embarazo (véase Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y
la lactancia).
Colecistopatía:
Se ha reportado un incremento de 2 a
4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres bajo
TRE/TRH.
Anomalías
visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis
vascular de la retina. Se debe suspender el medicamento en espera de la
exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión,
o un rápido inicio de proptosis (exoftalmos), diplopía o migraña. Si la
exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina, deberá
discontinuarse el medicamento.
Desórdenes
tromboembólicos:
Enfermedad
cardiovascular: Se han reportado infracciones al miocardio en pacientes que
han recibido estrógenos. Para países que tienen indicaciones de tratamiento de
cáncer de mama y carcinoma avanzado andrógeno-dependiente (únicamente para
paliación). Grandes cantidades de estrógeno (5 mg de estrógenos equinos
conjugados por día), comparable a aquellos utilizados para tratamiento de
próstata y mama, en varones han demostrado en un ensayo clínico prospectivo un
aumento en el riesgo de infracción del miocardio, embolismo pulmonar y
tromboflebitis.
Enfermedad
cerebrovascular: Se han reportado eventos embólicos cerebrovasculares en
pacientes que reciben estrógenos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los
estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones).
Los
estrógenos no deben utilizarse durante la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Las
reacciones adversas se enuncian en la tabla en categorías de frecuencia CIOMS:
Muy
comunes: ³ 10%
Comunes:
³ 1% y < 10%
No
comunes: ³ 0.1% y < 1%
Raras: ³ 0.01% < 0.1%
Muy
raras: < 0.01%
|
Clase por sistema de órgano
|
Reacción adversa
|
|
Sistema reproductor y trastornos de mama
|
|
Muy comunes
|
Mastalgia.
|
|
Comunes
|
Sangrado irruptivo/dismenorrea; manchado;
sensibilidad mamaria a la
|
|
|
palpación, agrandamiento mamario; secreciones.
|
|
No comunes
|
Cambio en flujo menstrual; cambio en ectropión
cervical y secreción.
|
|
Raros
|
Galactorrea; aumento en el tamaño de leiomiomas
uterinos.
|
|
Muy raros
|
Hiperplasia endometrial.
|
|
Trastornos gastrointestinales
|
|
|
No comunes
|
Náusea; distensión y dolor abdominal.
|
|
Raros
|
Vómito; pancreatitis.
|
|
Trastornos del sistema nervioso
|
|
|
No comunes
|
Ansiedad; mareo; cefalea (incluyendo migraña).
|
|
Raros
|
Exacerbación de epilepsia; apoplejía
|
|
Muy raros
|
Exacerbación de la corea.
|
|
Trastornos musculosqueléticos, del tejido conectivo
y óseos
|
|
Comunes
|
Artralgias; calambres en piernas.
|
|
Trastornos psiquiátricos
|
|
|
Comunes
|
Depresión.
|
|
No comunes
|
Cambios en la libido; alteraciones en el estado de
ánimo.
|
|
Raro
|
Irritabilidad.
|
|
Trastornos vasculares
|
|
|
No común
|
Trombosis venosa.
|
|
Raros
|
Tromboflebitis superficial; embolia pulmonar.
|
|
Trastornos generales y alteraciones en el sitio de
administración
|
|
No común
|
Edema.
|
|
Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo
|
|
|
No comunes
|
Acné; alopecia; prurito.
|
|
Raros
|
Cloasma/melasma; hirsutismo; erupción cutánea.
|
|
Muy raros
|
Eritema multiforme; eritema nodoso.
|
|
Trastorno hepatobiliar
|
|
|
No común
|
Colecistopatía.
|
|
Muy raro
|
Ictericia colestásica.
|
|
Infecciones e infestaciones
|
|
|
Común
|
Vaginitis.
|
|
No común
|
Candidiasis vaginal.
|
|
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y
pólipos)
|
|
Raros
|
Cáncer de mama, cáncer de ovario, cambios mamarios
fibroquísticos.
|
|
Muy raros
|
Cáncer endometrial, aumento de tamaño de hemangiomas
hepáticos.
|
|
Trastornos en el sistema inmunológico
|
|
|
Raros
|
Urticaria, angioedema; reacciones anafilácticas/anafilactoides.
|
|
Trastornos del metabolismo y nutrición
|
|
|
Raro
|
Intolerancia a la glucosa.
|
|
Muy raros
|
Exacerbación de porfiria; hipocalcemia.
|
|
Trastornos oculares
|
|
|
No común
|
Intolerancia a lentes de contacto.
|
|
Muy raro
|
Trombosis vascular retiniana.
|
|
Trastornos cardiacos
|
|
|
Raro
|
Infarto del miocardio.
|
|
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
|
|
Raro
|
Exacerbación de asma.
|
|
Investigaciones
|
|
|
Común
|
Cambios en
peso (aumento o reducción).
|
|
Muy raro
|
Elevación en
la presión arterial.
|
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Datos de un estudio de interacciones
medicamentosas que incluyeron estrógenos conjugados de origen equino y acetato
de medroxiprogesterona indican que la disposición farmacocinética de ambos
fármacos no se altera cuando éstos se administran conjuntamente. No se han
realizado otros estudios clínicos de interacciones medicamentosas con
estrógenos conjugados de origen equino.
Estudios in vitro e in vivo han mostrado que
el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) metaboliza parcialmente el 17 ß-estradiol, uno
de los componentes de los estrógenos conjugados de origen equino. Por lo tanto,
inductores fuertes del CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina,
rifampicina y dexametasona pueden reducir las concentraciones plasmáticas de 17
ß-estradiol. Esto puede producir un efecto reducido y/o cambios en el perfil
del sangrado uterino. Los inhibidores del CYP3A4 como cimetidina, eritromicina
y ketoconazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de 17 ß-estradiol
y producir efectos secundarios.
La aminoglutetimida administrada concomitantemente con AMP
puede inhibir significativamente la biodisponibilidad de AMP.
Se han reportado bochornos y sangrado vaginal en pacientes
que están tomando TRE/TRH y hierba de San Juan. La hierba de San Juan puede
inducir enzimas microsomales hepáticas que en teoría pueden reducir la eficacia
de la TRE/TRH.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los estrógenos pueden aumentar
la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG, por sus siglas en
inglés) lo que lleva a un incremento en hormona tiroidea total circulante,
medida por yodo unido a proteínas (PBI, por sus siglas en inglés), niveles T4 por columna o radioinmunoensayo o
niveles T3 por
radioinmunoensayo. La captación de la resina T3
disminuye, reflejando niveles elevados de TBG. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.
Otras proteínas transportadoras pueden elevarse en suero, es
decir la globulina transportadora de corticosteroides (CBG, por sus siglas en
inglés), globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG, por sus siglas
en inglés), produciendo un aumento en los corticosteroides y esteroides
sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones libres o
biológicamente activas de hormonas permanecen sin cambio. Pueden aumentar otras
proteínas plasmáticas (sustrato angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina,
ceruloplasmina).
La respuesta a metirapona puede disminuir.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: La administración continua y a largo plazo de
estrógenos naturales o sintéticos en algunas especies animales está asociada a
un aumento en la frecuencia de cáncer de mama, cérvix uterino, vagina y
hepático (véase Contraindicaciones).
En un
estudio a dos años en el que ratas hembras fueron expuestas a dosificaciones de
acetato de medroxiprogesterona de hasta 5,000 µg/kg/día en la dieta (50
veces más altas, de acuerdo con los valores de ABC, que los niveles observados
en mujeres que recibían 10 mg de acetato de medroxiprogesterona), se observó
un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de tumores de islotes de
células pancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de tumores
pancreáticos aumentó a las dosis de 1,000 y 5,000 µg/kg/día, pero no a la de
200 µg/kg/día.
Se
consideró que la actividad semejante del acetato de medroxiprogesterona a la
del cortisol a esas dosis altas, determinó un aumento en los niveles
plasmáticos de glucosa en las ratas, con el resultado de una estimulación
reactiva sobre las células beta de los islotes pancreáticos para producir
insulina. Se piensa que la estimulación repetida causaría el desarrollo de
tumores pancreáticos en las ratas. Es poco probable que lesiones similares
puedan ser causadas en humanos, dado que la dosis administrada es 50 veces más
pequeña, de acuerdo con los valores de ABC, que la administrada a las ratas, y
el sistema endocrino de la rata es más sensible a la estimulación hormonal que
el de la mujer. Cuando el acetato de medroxiprogesterona es combinado con
estrógenos, el acetato de medroxiprogesterona se une a un número de
receptores glucocorticoides más pequeño y, como resultado, no ejerce efectos
sobre la glucosa plasmática. En humanos y a dosis terapéuticas, se observa una
respuesta diabetógena leve al acetato de medroxiprogesterona. Aparte de esto,
una revisión cuidadosa de la literatura no logró indicar que el acetato de
medroxiprogesterona induzca el desarrollo de tumores pancreáticos en el ser humano.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con PREMELLE* Continuo y PREMELLE*
Cíclico está indicado en mujeres con útero. El objetivo de la adición del
progestágeno es reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio asociado
a la terapia de reemplazo de estrógenos.
En pacientes
histerectomizadas, es adecuada la admi-ñ
nistración exclusiva de estrógenos conjugados de origen
equino.
El acetato de
medroxiprogesterona en PREMELLE* Cíclico se administra en forma secuencial. Con
PREMELLE* Continuo, la diferencia es que la administración de AMP es continua.
PREMELLE* Cíclico consiste
en dos tipos separados de grageas: las grageas de color marrón contienen
estrógenos conjugados de origen equino 0.625 mg, que deben ser administradas
desde el día 1 hasta el día 14 del ciclo, mientras que las grageas de color
azul contienen estrógenos conjugados de origen equino 0.625 mg y acetato de
medroxiprogesterona 5.0 mg, que deben ser administradas desde el día 15 hasta
el día 28 del ciclo.
PREMELLE* Continuo
consiste en 28 grageas de color rosa que contienen estrógenos conjugados de
origen equino 0.625 mg y medroxiprogesterona 2.5 mg.
La dosis inicial de
PREMELLE* Continuo está indicada para pacientes en quienes se desea obtener
ciclos sin sangrado.
Otros
factores adicionales que deben ser considerados al ajustar la dosificación de
acetato de medroxiprogesterona incluyen la historia clínica de la paciente y su
estado médico actual. Las pacientes deberán ser reevaluadas a intervalos
regulares de 3 a 6 meses.
Las
pacientes deberán ser revaluadas periódicamente para determinar si el
tratamiento de los síntomas es necesario todavía.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA
ACCIDENTAL: No se han reportado efectos nocivos serios después de la
ingestión aguda de grandes dosis de productos que contengan
estrógenos/progestina por niños pequeños. La sobredosis puede causar náusea y
vómito, y en mujeres puede ocurrir sangrado por deprivación. No existe ningún
antídoto específico; de ser necesario el tratamiento adicional, debe ser
sintomático.
PRESENTACIONES:
PREMELLE*
Cíclico: Caja con 14 grageas de color marrón con 0.625 mg de estrógenos
conjugados de origen equino cada una y 14 grageas de color azul con estrógenos
conjugados de origen equino con 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 5.0
mg cada una.
PREMELLE*
Continuo: Caja con 28 grageas de color rosa con estrógenos conjugados de
origen equino con 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg
cada una.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura
exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica.
WYETH, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 125M98, S. S. A. IV
GEAR-03361200760/RM2003
