Ledertrexate®
Tabletas y solución inyectable
(Metotrexato)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada
TABLETA con 2.5 mg contiene:
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Metotrexato
sódico equivalente a
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2.5 mg
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de
metotrexato
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Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
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Polvo
para solución de 50 mg
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Frasco
ámpula con POLVO
liofilizado amarillo de:
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Metotrexato
sódico equivalente a
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50 mg
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de
metotrexato
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Vehículo,
c.b.p. 2 ml.
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Hecha
la mezcla el frasco ámpula contiene:
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Metotrexato
sódico equivalente a
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50 mg
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de
metotrexato
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Vehículo,
c.b.p. 2 ml.
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Diluyentes
recomendados: 2 ml de solución dextrosa al 5% o solución fisiológica.
El nombre químico del metotrexato es:
N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino] benzoil]-L-ácido glutámico.
Fórmula molecular C20 H22 N8
O5. Su estructura química es la
siguiente:
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS:
LEDERTREXATE® (metotrexato) está indicado en los
trastornos que se mencionan a continuación:
Enfermedades
neoplásicas:
• Coriocarcinoma.
• Corioadenoma destruens.
• Mola hidatidiforme.
• Leucemia linfoblástica aguda.
• Cáncer de mama.
• Cánceres epidermoides de cabeza y cuello.
• Micosis fungoides (linfoma cutáneo de células
T).
• Cáncer de pulmón.
• Linfoma No-Hodgkin.
• Osteosarcoma.
• Leucemia meníngea.
Otras
enfermedades:
• Psoriasis.
• Artritis reumatoide, incluyendo artritis
reumatoide juvenil de curso poliarticular.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacología
clínica: El metotrexato inhibe la enzima dihidrofólica-reductasa ácida. Los
dihidrofolatos deben ser reducidos a tetrahidrofolatos por esta enzima, antes
de que puedan ser utilizados como acarreadores de grupos de un carbono, en la
síntesis de nucleótidos purínicos y timidínicos. El metotrexato interfiere con
la síntesis de DNA, la reparación y replicación celular. Los tejidos de proliferación
intensa, como los cánceres, médula ósea, tejidos fetales, mucosa intestinal y
bucal y células de vejiga urinaria son en general más sensibles a este efecto
del metotrexato. Cuando la proliferación celular en tejidos malignos es mayor
que en la mayoría de los tejidos normales, el metotrexato puede impedir la
proliferación maligna sin daño irreversible de los tejidos normales.
En
psoriasis, la tasa de producción de células epiteliales en la piel es mucho
mayor que la de piel normal. Esta diferencia en las tasas de proliferación es
la base para el uso de metotrexato para el control de proceso psoriásico.
Dosis
altas de metotrexato, seguidas de rescate con Leucovorin®, se utiliza, como parte del tratamiento
de pacientes con osteosarcoma no metastásico. La razón original para emplear
tal uso se basa en el concepto de rescate selectivo de tejidos normales con Leucovorin®. Datos más recientes hacen pensar que las dosis altas de
metotrexato pueden superar la resistencia al metotrexato mismo, debida a algún
impedimento del transporte activo, menor afinidad de la dihidrofólico-reductasa
ácida por el metotrexato, incremento de las concentraciones de esta enzima,
resultante de amplificación de genes o disminución de la poliglutamación de
metotrexato. El mecanismo de acción real se desconoce.
Se
desconoce en el tratamiento de la artritis reumatoide el mecanismo preciso de
acción de metotrexato. El metotrexato es utilizado tanto como monoterapia como
en combinación con otras intervenciones. El metotrexato es clasificado como un
medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (MARME) en el
tratamiento de artritis reumatoide.
Absorción:
La absorción oral en adultos parece ser dependiente de la dosis. Los
niveles séricos máximos se alcanzan en 1 ó 2 horas. Dosis de 30 mg/m2 de metotrexato o menores por lo general
se absorben de manera satisfactoria, con biodisponibilidad cercana a 60%. La
absorción de dosis mayores de 80 mg/m2
es significativamente menor, lo que podría deberse a un efecto de saturación.
En pacientes pediátricos leucémicos la absorción oral de
metotrexato también parece ser dependiente de la dosis y se ha informado gran
variabilidad (23-95%). Se ha reportado una diferencia de 20 veces entre los
niveles pico superior e inferior (Cmáx = 0.11 a 2..3 micromolar después de una
dosis de 20 mg/m2). También se
ha observado variabilidad interindividual en el tiempo de concentración
máxima (Tmáx 0.67 a 4 horas luego de una dosis de 15 mg/m2) y fracción de dosis absorbida. Se ha
reportado que la absorción de dosis mayores de 40 mg/m2 es significativamente menor que la de
dosis menores.
Como en los pacientes leucémicos pediátricos, también se ha
reportado una amplia variabilidad interindividual en las concentraciones
plasmáticas de metotrexato en pacientes pediátricos con artritis reumatoide
juvenil. Después de la administración oral de metotrexato en dosis de 6.4 a
11.2 mg/m2/semana en pacientes
pediátricos con ARJ, las concentraciones séricas promedio fueron 0.59
micromolar (rango de 0.03 a 1.40) a una hora, 0.44 micromolar (rango de 0.01 a
1.00) a 2 horas y 0.29 micromolar (rango de 0.06 a 0.58) a 3 horas. En
pacientes pediátricos que reciben metotrexato para tratar
la leucemia linfocítica aguda (6.3 a 30 mg/m2),
o para la artritis reumatoide juvenil (3.75 a 26.2 mg/m2) se ha reportado que la vida media
terminal está en un rango de 0.7 a 5.8 horas o 0.9 a 2.3 horas,
respectivamente.
La biodisponibilidad del metotrexato administrado por vía
oral se reduce con los alimentos, especialmente con productos lácteos.
Distribución: Después de su administración intravenosa,
el volumen inicial de distribución es aproximadamente de 0.18 l/kg (18% del
peso corporal), y la distribución del volumen de equilibrio dinámico es de
aproximadamente 0.4 a 0.8 l/kg (40 a 80% del peso corporal). El metotrexato
compite con folatos reducidos por el transporte activo a través de las
membranas celulares, en un proceso mediado por un solo portador. En
concentraciones plasmáticas mayores a 100 micromolar (100 µM), la difusión pasiva
es la vía principal por la que se alcanzan concentraciones intracelulares
efectivas. En el plasma, el metotrexato está unido a proteínas en
aproximadamente 50%.
El metotrexato no cruza la barrera hematoencefálica en
cantidades terapéuticas cuando se administra por vía oral o parenteral. Pueden
lograrse altas concentraciones del medicamento en el líquido cefalorraquídeo
(LCR) mediante su administración intratecal.
En perros, las concentraciones del medicamento en líquido
sinovial luego de la administración oral fueron mayores en las articulaciones
inflamadas que en las no inflamadas. Aunque los salicilatos no interfieren en
esta penetración, el tratamiento previo con prednisona sí la redujo hasta los
valores observados en las articulaciones no inflamadas.
Metabolismo:
Después de su absorción, el metotrexato es objeto de biotransformación
hepática e intracelular que lo transforma en sus formas poliglutamadas, que
pueden ser reconvertidas en metotrexato por acción de las enzimas hidrolasas.
Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato-reductasa y
de la timidilato-sintetasa. Pequeñas cantidades de poliglutamatos de
metotrexato permanecen en los tejidos durante periodos prolongados. La
retención y prolongada acción farmacológica de estos metabolitos activos
varían en los diferentes tejidos, células y tumores. Con las dosis comúnmente
prescritas, es factible la biotransformación de pequeñas cantidades a
7-hidroximetotrexato. La acumulación de éste puede resultar significativa cuando
se usan dosis altas en el tratamiento del sarcoma osteogénico. La
hidrosolubilidad del 7-hidroximetotrexato es 3 a 5 veces mayor que la del
compuesto original. El metotrexato es metabolizado parcialmente por flora
intestinal después de su administración oral.
La vida media terminal del
metotrexato es aproximadamente de 3 a 10 horas en pacientes sometidos a
tratamiento de psoriasis, artritis reumatoide o cáncer (este último a dosis
bajas, menores de 30 mg/m2). Se
incrementa hasta 8 a 15 horas en pacientes que reciben dosis altas del
fármaco.
En pacientes pediátricos que reciben metotrexato para
leucemia linfocítica aguda (6.3 a 30 mg/m2)
o para ARJ (3.75 a 26.2 mg/m2)
la vida media terminal reportada es de 0.7 a 5.8 horas o de 0.9 a 2.3 horas,
respectivamente.
Excreción: La vía principal de eliminación es la
excreción renal, que depende tanto de la dosis como de la vía de
administración. Tras la administración intravenosa, 80 a 90% de la dosis
administrada se excreta sin cambios en la orina a las 24 horas. Ocurre
excreción biliar limitada, menor a 10% de la dosis administrada. Se ha
propuesto recirculación enterohepática de metotrexato.
La excreción renal ocurre por filtración glomerular y
secreción tubular activa. Se ha observado eliminación no lineal debida a
saturación de la absorción tubular renal en pacientes psoriásicos con dosis de
7.5 a 30 mg. Las concentraciones plasmáticas de metotrexato pueden incrementarse
mucho con el uso de otros fármacos, como ácidos orgánicos débiles, que también
se excretan por secreción tubular, o con el deterioro de la función renal. Hay
informes de correlación excelente entre la depuración de metotrexato y la de
creatinina endógena.
Las tasas de depuración del metotrexato son muy variables y
por lo general disminuyen con dosis altas. Entre los factores causales de su
toxicidad es importante la depuración lenta del fármaco. Se ha planteado que la
toxicidad del metotrexato en tejidos normales depende de la duración de la
exposición al fármaco más que de los valores plasmáticos máximos alcanzados.
Las concentraciones de este medicamento en el plasma permanecen altas durante
largos periodos en pacientes con eliminación lenta del metotrexato a raíz de
deterioro de la función, extravasación en el tercer espacio u otras causas.
El potencial de toxicidad con regímenes de dosis altas o con
retraso en la excreción de metotrexato disminuye con la administración de Leucovorin® durante la fase final de la eliminación plasmática del
metotrexato.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad
conocida al metotrexato o a cualquier excipiente de la formulación.
Las formulaciones con metotrexato
y los diluyentes que contienen conservadores, no deberán utilizarse para la
terapia intratecal o terapia con metotrexato a altas dosis.
No debe
administrarse metotrexato a pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que
padezcan de alcoholismo, enfermedad alcohólica del hígado u otras enfermedades
hepáticas crónicas. Evidencia patente o de laboratorio de síndromes de
inmunodeficiencia. Discrasias sanguíneas preexistentes, como la hipoplasia
de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, o anemia significativa. Embarazo.
Lactancia.
PRECAUCIONES GENERALES: Es necesario vigilar
estrechamente a los pacientes en tratamiento con metotrexato. El metotrexato tiene
un potencial para una toxicidad seria. Los efectos tóxicos pueden estar
relacionados en frecuencia y severidad con la dosis o la frecuencia de
administración, pero han sido observados con todas las dosis y pueden ocurrir
en cualquier momento del tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas son
reversibles, si se detectan tempranamente. Cuando ocurren tales reacciones
adversas, la dosis debe ser reducida o descontinuada, además de implementar las
medidas correctivas necesarias. Si el tratamiento con metotrexato se reinicia,
se deberá hacer con precaución, con la consideración adecuada de la necesidad
posterior del medicamento, y con gran vigilancia por la posible recurrencia de
la toxicidad.
Se debe
hacer énfasis al paciente, acerca de que la dosis recomendada para artritis
reumatoide y psoriasis es semanal y que su administración en forma errónea
diariamente de la dosis recomendada ha tenido como consecuencia una toxicidad
mortal.
El uso
del metotrexato en regímenes de dosis altas, recomendado para el tratamiento
del osteosarcoma requiere extrema cautela (véase Dosis y vía de
administración). Esquemas de dosis altas para otras enfermedades neoplásicas
están en investigación y no se ha establecido ninguna ventaja terapéutica.
En
pacientes que reciban dosis bajas de metotrexato pueden ocurrir linfomas
malignos que pueden sufrir una regresión después de la descontinuación del
metotrexato; por lo tanto, pueden no requerir tratamiento citotóxico.
Descontinuar primero el tratamiento con metotrexato si el linfoma no sufre
regresión se debe instituir un tratamiento apropiado.
Los estados de deficiencia de folatos pueden incrementar la
toxicidad de metotrexato.
Toxicidad de órganos y sistemas:
Gastrointestinal: Si aparece vómito, diarrea o
estomatitis resultando en deshidratación, debe interrumpirse el metotrexato
hasta que el paciente se haya recuperado..
Hematológica: El metotrexato puede suprimir la
hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia,
neutropenia y/o trombocitopenia. El metotrexato debe administrarse con
precaución, si se usa en pacientes con tumores malignos y disfunción
hematopoyética preexistente. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, el
metotrexato debe continuarse sólo si el beneficio potencial supera el riesgo de
mielosupresión severa. En psoriasis y artritis reumatoide, el metotrexato debe
interrumpirse inmediatamente si existe una disminución significativa de las
cuentas de las células sanguíneas.
Hepática: El metotrexato tiene potencial para
hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad
crónica puede ser potencialmente mortal, en general sobreviene después de su
uso prolongado (comúnmente, de 2 años o más), y después de una dosis acumulativa
total de por lo menos 1.5 g. En estudios en pacientes psoriásicos, la
hepatotoxicidad parece estar en función de la dosis acumulada total y parece
incrementarse con el alcoholismo, obesidad, diabetes y edad avanzada.
Se observan frecuentemente anormalidades transitorias de los
parámetros hepáticos, después de la administración de metotrexato y
generalmente no son razón para modificación del tratamiento con metotrexato.
Las anormalidades hepáticas persistentes, y/o disminución de la albúmina sérica
pueden ser indicadores de toxicidad hepática grave.
En
psoriasis, las pruebas de daño hepático y función hepática, incluida la
albúmina sérica y tiempo de protrombina deben realizarse varias veces antes de
iniciar el medicamento. Las pruebas funcionales hepáticas son frecuentemente
normales durante la evolución de la fibrosis y cirrosis. Estas lesiones pueden
ser detectadas solamente por biopsia. Es recomendable obtener una biopsia
hepática: 1) antes de iniciar el tratamiento o poco tiempo después de iniciado
(2-4 meses) 2) cuando la dosis
acumulada total llegue a 1.5 g, y 3) después de cada adición de 1.0 a 1.5 g. En
caso de fibrosis moderada o cualquier grado de cirrosis, interrumpir el
medicamento, al tiempo que la fibrosis moderada indica normalmente la necesidad
de repetir la biopsia al cabo de 6 meses. Anormalidades histológicas más leves,
como los cambios grasos y la inflamación portal de grado bajo, son
relativamente comunes antes de iniciar el tratamiento. Aunque estos cambios
moderados no es usual que justifiquen evitar o interrumpir la administración
del metotrexato, sí precisan usar ese medicamento con cautela.
En
artritis reumatoide, la edad al momento de utilizar metotrexato por primera vez
y la duración de la terapia han sido reportadas como factores de riesgo
hepatotóxico. Las anormalidades persistentes en las pruebas de funcionamiento
hepático pueden preceder a la aparición de fibrosis o cirrosis en la población
reumatoide. Las pruebas de función hepática deben realizarse al inicio y en
intervalos de 4 a 8 semanas en pacientes con artritis reumatoide que reciben
metotrexato. En pacientes con antecedentes de ingesta excesiva del alcohol,
anormalidades persistentes en los valores basales de pruebas de función
hepática o con hepatitis B crónica o infección C, se debe realizar una biopsia
hepática antes del tratamiento. Durante la terapia, las biopsias hepáticas
deben realizarse si existen anomalías persistentes de la prueba de función
hepática o si hay un decremento en la albúmina sérica por debajo de los rangos
normales (en el establecimiento de artritis reumatoide bien controlada).
Si los resultados de la biopsia hepática muestran cambios
leves (grados I, II, IIIa de Roenigk), el metotrexato puede continuarse y el
paciente ser monitoreado según las recomendaciones listadas arriba. El metotrexato
debe descontinuarse en cualquier paciente con anormalidades permanentes en las
pruebas de función hepática y que se niegue a una biopsia hepática o en
pacientes cuyas biopsias hepáticas muestren cambios moderados a severos.
(Roenigk grados IIIb o IV).
Infecciones o estado
inmunitario: El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en
presencia de infecciones activas y está contraindicado por lo general en los
pacientes que tienen evidencia manifiesta o de laboratorio de síndromes de
inmunodeficiencia.
Inmunización:
Las inmunizaciones pueden no ser efectivas cuando se administran durante el
tratamiento con metotrexato. No se recomienda inmunización con vacunas de virus
vivos. Hay reportes de infecciones de vacuna diseminada después de la inmunización
contra la viruela en pacientes que recibían tratamiento con metotrexato.
Infección:
Infecciones oportunistas potencialmente fatales, incluida la neumonía por Pneumocystis
carinii, pueden ocurrir en la terapia con metotrexato. Cuando un paciente presenta
síntomas pulmonares, la posibilidad de neumonía por Pneumocystis carinii
debe ser considerada.
Neurológica:
Hay informes de leuco-encefalopatía después de la administración intravenosa de
metotrexato a pacientes que habían recibido irradiación cráneo-espinal. Se ha
reportado neurotoxicidad grave, frecuentemente manifestada como convulsiones
generalizadas o focales con incremento inesperado de frecuencia en pacientes
pediátricos con leucemia linfoblástica aguda que fueron, tratados con dosis
intermedia de metotrexato
(1 g/m2). Los pacientes
sintomáticos presentaron leucoencefalopatía y/o calcificaciones
microangiopáticas en los estudios diágnosticos de imagen.
La
leucoencefalopatía crónica también se ha reportado en pacientes que recibieron
altas dosis repetidas de metotrexato con rescate con Leucovorin* aun
sin irradiación de cráneo.
La
descontinuación del metotrexato no siempre resulta en recuperación completa.
Se ha
observado un síndrome neurológico agudo transitorio en pacientes tratados con regímenes
de altas dosis. Entre las manifestaciones de este síndrome neurológico se
pueden incluir comportamiento anormal, signos sensomotores focales, incluyendo
ceguera transitoria y reflejos anormales. La causa exacta se desconoce.
Después
del uso intratecal del metotrexato, puede clasificarse de la manera siguiente
la toxicidad que sobre el sistema nervioso central (SNC) llega a ocurrir:
aracnoiditis aguda química manifestada, por ejemplo, cefalea, dorsalgia,
rigidez de la nuca y fiebre; mielopatía subaguda caracterizada, por ejemplo,
paraparesia/paraplejía con afección de una o más raíces espinales; y leucoencefalopatía
crónica manifestada, por ejemplo, confusión, irritabilidad, somnolencia,
ataxia, demencia, convulsiones y coma. Esta toxicidad del SNC puede ser
progresiva y mortal. Existe evidencia de que el uso combinado de metotrexato
intratecal e irradiación craneal incrementa la incidencia de leucoencefalopatía.
Después de la administración intratecal de metotrexato, los signos de
neurotoxicidad (irritación meníngea, paresias transitorias o permanentes,
encefalopatía) deben ser monitoreados.
Pulmonar:
Los síntomas pulmonares, por ejemplo, la tos seca sin producción de
secreciones, fiebre, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia e infiltrados en
radiografía de tórax o neumonitis no específica que ocurren durante el
tratamiento con metotrexato pueden ser indicadores de lesiones potencialmente
peligrosas y precisan la interrupción del tratamiento e investigación
minuciosa. Pueden ocurrir lesiones pulmonares con cualquier dosis. Las
infecciones (incluyendo neumonía) deben ser excluidas.
Renal:
El metotrexato puede causar daño renal que puede llevar a una insuficiencia
renal aguda. Se recomienda la atención estrecha de la función renal, que
incluya hidratación adecuada, alcalinización de la orina y medición de las
concentraciones séricas de metotrexato y función renal.
Piel: Se han reportado reacciones dermatológicas
graves, ocasionalmente mortales, incluyendo necrólisis tóxica epidérmica
(síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, y eritema multiforme durante
la administración por días de metotrexato oral, intramuscular, intravenoso o
intratecal.
Las lesiones psoriásicas pueden agravarse con la exposición
a la luz ultravioleta. La dermatitis por radiación o el eritema solar pueden
reaparecer con el uso de metotrexato.
El frasco de LEDERTREXATE®
inyectable contiene hule natural seco que puede causar reacciones de
hipersensibilidad cuando se manipula o cuando el producto es inyectado en
personas con una sensibilidad conocida o posible al látex.
ADVERTENCIAS: En virtud de la posibilidad potencial
de reacciones tóxicas serias (las cuales pueden ser mortales), el metotrexato
sólo debe ser utilizado en enfermedades neoplásicas que ponen en peligro la vida,
o en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide, en enfermedad de carácter
de severo, recalcitrante o discapacitante, que no han respondido
adecuadamente a otros regímenes terapéuticos. Se ha informado de muertes con el
uso de metotrexato en el tratamiento de cánceres, psoriasis y artritis
reumatoide. En virtud del potencial de reacciones tóxicas serias, el médico
debe informar al paciente acerca de los riesgos que implica el tratamiento con
esta sustancia, además de que el paciente debe estar bajo supervisión médica
constante.
Se ha reportado que el metotrexato causa muertes fetales y/o
anomalías congénitas. No se recomienda el uso de metotrexato para el
tratamiento de enfermedades neoplásicas en mujeres con potencial reproductivo,
a menos que exista clara evidencia de que los beneficios esperados sobrepasan
los riesgos considerados.
Igual que otros medicamentos citotóxicos, metotrexato puede
inducir “síndrome de lisis tumoral” en pacientes con tumores de crecimiento
rápido. Las medidas adecuadas de soporte y farmacológicas pueden ayudar a
prevenir o aliviar esta complicación.
Se han reportado reacciones cutáneas severas, ocasionalmente
mortales, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica
(síndrome de Lyell), después de dosis únicas o múltiples de metotrexato.
Pueden ocurrir infecciones oportunistas potencialmente
fatales, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii durante el
tratamiento con metotrexato.
Se ha reportado supresión grave de médula ósea (y en algunos
casos mortal), anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal con la
administración simultánea de metotrexato (por lo general en dosis altas) y
algunos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
El
metotrexato causa hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis hepáticas, por lo general
sólo después de uso prolongado. En casos agudos, se ha observado elevación de
las enzimas hepáticas. Esta es frecuentemente transitoria y asintomática, y no
parece predecir una enfermedad hepática subsecuente. La biopsia hepática
después del uso sostenido ha mostrado, frecuentemente, cambios histológicos, y
han sido reportadas fibrosis y cirrosis; estas últimas lesiones pueden no
estar precedidas de síntomas o resultados anormales de las pruebas de la
función hepática en la población con psoriasis. Se recomienda la realización
periódica de biopsias hepáticas para pacientes psoriásicos con tratamiento a
largo plazo. La persistencia de anormalidades en las pruebas de funcionamiento
hepático pueden preceder a la aparición de fibrosis o cirrosis en los pacientes
con artritis reumatoide..
La enfermedad pulmonar
inducida por el metotrexato puede ocurrir de manera aguda en cualquier momento
del tratamiento y ha sido observada con dosis de apenas 7.5 mg/semana. No
siempre es del todo reversible. Los síntomas pulmonares (especialmente la tos
seca sin expectoración) puede requerir la interrupción del tra-tamiento y
evaluación minuciosa.
La diarrea y estomatitis
ulcerativa precisan la interrupción inmediata del tratamiento; de lo contrario,
pueden ocurrir enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal. El
metotrexato debe ser utilizado con extrema precaución en casos de enfermedad
por úlcera péptica o colitis ulcerativa.
El
metotrexato, administrado en forma concomitante con radioterapia, puede
incrementar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y ostenecrosis.
El
metotrexato se elimina lentamente de los compartimentos de tercer espacio (por
ejemplo, efusión pleural, ascitis). Lo anterior resulta en una prolongada vida
media terminal de metotrexato y toxicidad no esperada. En pacientes con
acumulaciones significativas en tercer espacio, es aconsejable evacuar el
líquido antes del tratamiento y monitorear los niveles plasmáticos de
metotrexato.
La
administración de metotrexato a pacientes con deterioro de la función renal
debe efectuarse con extrema precaución y a dosis bajas, dado que la
insuficiencia de la función renal prolongaría la eliminación del metotrexato.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Uso
durante el embarazo: El metotrexato puede causar muerte fetal,
embriotoxicidad, aborto o efectos teratogénicos si se administra a mujeres
embarazadas. El metotrexato está contraindicado en embarazadas que padezcan
psoriasis o artritis reumatoide y se deberá utilizar en el tratamiento de
neoplasias sólo cuando el beneficio potencial sobrepase los posibles riesgos
para el feto. En casos de mujeres en edad reproductiva, ha de descartarse el
embarazo antes de iniciar su administración; deberá informarse a las pacientes
sobre los riesgos graves para el feto en caso de ocurrir el embarazo mientras
reciben este medicamento. Debe evitarse el embarazo si cualquiera de los dos
integrantes de una pareja recibe metotrexato (durante por lo menos los 3 meses
que sigan al tratamiento en varones y durante por lo menos un ciclo ovulatorio
después del tratamiento en mujeres).
Uso
durante la lactancia: El metotrexato ha sido detectado en la leche materna
y está contraindicado durante la lactancia.
Uso
pediátrico: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos han sido
establecidas sólo en la quimioterapia antineoplásica y en artritis reumatoide
juvenil de curso poliarticular.
Estudios
clínicos publicados evaluaron el uso de metotrexato en niños y adolescentes
(ejemplo, pacientes de 2 a 16 años) con artritis reumatoide juvenil, los cuales
demostraron seguridad comparable a la observada en adultos con artritis
reumatoide.
Uso
geriátrico: Debido a disminución en la función hepática y renal, así como a
disminución en la reserva de folatos en los pacientes geriátricos, deben
considerarse dosis relativamente bajas y estos pacientes deberán vigilarse
estrechamente en busca de signos tempranos de toxicidad.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general,
la incidencia y severidad de las reacciones secundarias agudas están
relacionadas con la dosis y frecuencia de administración.
Las
reacciones adversas más frecuentes reportadas incluyen estomatitis ulcerativa,
leucopenia, náusea y dolor abdominal. Otros efectos adversos frecuentemente
reportados son malestar general, fatiga indebida, escalofríos y fiebre, mareo y
disminución de la resistencia a las infecciones.
Las
reacciones adversas se enlistan en la tabla de frecuencias del CIOMS:
Muy
frecuente: ³ 10%.
Frecuente:
³ 1% y < 10%.
Poco
frecuente: ³ 0.1% y < 1%.
Rara: ³ 0.01% y < 0.1%.
Muy
rara: < 0.01%.
|
|
Reacción adversa (véase
Precauciones generales, toxicidad de órganos y
|
|
Clase sistema órgano
|
sistemas para una discusión
posterior).
|
|
Infecciones
e infestaciones
|
|
|
Poco
frecuentes:
|
Infecciones
oportunistas, incluyendo infecciones fatales.
|
|
Rara:
|
Sepsis.
|
|
Frecuencia
indeterminada:
|
Infecciones,
incluyendo neumonía, neumonía por Pneumocystis carinii,
|
|
|
nocardiosis,
histoplasmosis, criptococosis, Herpes zoster, hepatitis, H.
simplex,
|
|
|
H.
simplex diseminado.
|
|
Neoplasias
benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)
|
|
Poco
frecuentes:
|
Linfoma
reversible.
|
|
Muy
raras:
|
Síndrome
de lisis tumoral (solo parenteral).
|
|
Trastornos
sanguíneos y del sistema linfático
|
|
Poco
frecuentes:
|
Anemia,
supresión de hematopoyesis, trombocitopenia.
|
|
Muy
raras:
|
Anemia
aplásica.
|
|
Frecuencia
indeterminada:
|
Linfadenopatía
y trastornos linfoproliferativos (incluyendo reversibles),
|
|
|
|
|
pancitopenia,
neutropenia.
|
|
|
Trastornos
del sistema inmune
|
|
Poco
frecuentes:
|
Reacciones
anafilactoides.
|
|
Muy
raras:
|
Hipogammaglobulinemia.
|
|
Trastornos
del metabolismo y nutrición
|
|
Rara:
|
Diabetes.
|
|
Trastornos
psiquiátricos
|
|
|
Raras:
|
Alteración
del humor, disfunción cognoscitiva transitoria.
|
|
Trastornos
del sistema nervioso
|
|
Poco
frecuentes:
|
Convulsiones
(sólo parenteral) encefalopatía/leucoencefalopatía (sólo parenteral)
|
|
|
cefaleas,
hemiparesis.
|
|
Raras:
|
Adormecimiento,
paresis, trastornos del lenguaje incluyendo disartria y afasia.
|
|
Muy
rara:
|
Sensaciones
craneales inusitadas.
|
|
Trastornos
de la visión
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Raras:
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Visión
borrosa, cambios visuales serios de etiología desconocida.
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Muy
raras:
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Conjuntivitis,
ceguera transitoria/pérdida de la vista.
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Trastornos
cardiacos
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Raras:
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Hipotensión.
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Muy
raras:
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Derrame
pericárdico, pericarditis.
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Trastornos
vasculares
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Rara:
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Eventos
tromboembólicos (incluyendo tromboflebitis, trombosis arterial, trombosis
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cerebral,
trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis de vena
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retiniana.
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Muy
rara:
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Vasculitis.
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Trastornos
respiratorios, torácico y mediastal
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Poco
frecuentes:
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Neumonitis
intersticial, incluyendo la muerte.
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Raras:
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Faringitis,
insuficiencia respiratoria, fibrosis respiratoria.
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Muy
raras:
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Enfermedad
pulmonar obstructiva crónica intersticial.
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Trastornos
gastrointestinales
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Poco
frecuentes:
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Anorexia,
diarrea, estomatitis, vómito.
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Raras:
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Enteritis,
ulceración gastrointestinal y hemorragia, gingivitis, melena.
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Muy
rara:
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Hematemesis.
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Trastornos
hepato-biliares
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Poco
frecuentes:
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Elevación
de las enzimas hepáticas.
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Raras:
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Hepatitis
aguda, fibrosis crónica y cirrosis, hepatotoxicidad.
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Muy
raras:
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Disminución
de la albúmina sérica.
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Trastornos
en piel y tejido subcutáneo
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Poco
frecuentes:
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Alopecia,
síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome
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de
Lyell).
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Raras:
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Acné,
equimosis, eritema multiforme, rashes eritematosos, nodulosis, erosión
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dolorosa
de placas psoriásicas, fotosensibilidad, cambios de pigmentación,
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prurito,
ulceración de la piel, urticaria.
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Muy
raras:
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Furunculosis,
telangiectasia.
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Trastornos
musculosqueléticos, del tejido conectivo y huesos
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Raras:
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Artralgia/mialgia,
osteoporosis, fracturas por stress.
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Trastornos
renales y urinarios
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Poco
frecuentes:
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Nefropatía
severa/insuficiencia renal.
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Rara:
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Disuria.
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Muy
rara:
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Azotemia,
cistitis, hematuria.
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Embarazo,
puerperio y condiciones perinatales
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Poco
frecuentes:
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Defectos
en el feto.
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Rara:
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Aborto.
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Trastornos
en el sistema reproductivo y mama
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Rara:
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Disfunción
menstrual.
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Muy
raras:
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Ovogénesis
o espermatogénesis defectuosa, impotencia, infertilidad, pérdida de
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la
libido, oligospermia transitoria, leucorrea.
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Trastornos
generales y condiciones del sitio de administración
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Muy
raras:
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Muerte
súbita.
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Reacciones adversas en estudios
de artritis reumatoide juvenil: Las incidencias aproximadas de reacciones
adversas reportadas en pacientes pediátricos con ARJ tratados con dosis
semanales orales de metotrexato (5 a 20 mg/m2/semana
o 0.1 a 1.1 mg/kg/semana) fueron las siguientes (virtualmente todos los
pacientes estaban recibiendo tratamiento concomitante con AINEs y algunos también
dosis bajas de corticosteroides): elevación en pruebas de funcionamiento
hepático, 14%; reacciones gastrointestinales (por ejemplo, náusea, vómito,
diarrea), 11%; estomatitis, 2%; leucopenia, 2%; cefalea, 1.2%; alopecia, 0.5%;
letargo, 0.2%, y exantema, 0.2%. Aunque se ha experimentado con dosis hasta por
30 mg/m2/semana en artritis
reumatoide juvenil, los datos publicados para las dosis mayores de 20 mg/m2/semana está muy limitada en proveer
estimados confiables del índice de reacciones adversas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
No deben
administrarse medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) antes o
durante el tratamiento del osteosarcoma con dosis altas de metotrexato. Se ha
reportado que algunos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos
administrados concomitantemente con altas dosis de metotrexato elevan y
prolongan las concentraciones séricas de metotrexato, llegando a causar la
muerte por toxicidad hematológica y gastrointestinal grave (véase Precauciones
generales). Los AINEs y salicilatos han sido reportados que reducen la
secreción tubular de metotrexato en modelos animales y pueden potenciar su
toxicidad por incremento de los niveles de metotrexato. Por lo tanto, se deben
utilizar con precaución cuando se administren concomitantemente con dosis bajas
de metotrexato.
En el
tratamiento de artritis reumatoide con metotrexato, ácido acetilsalicílico y
otros AINEs y/o dosis bajas de esteroides pueden continuar.
A pesar
de sus posibles interacciones potenciales, en estudios con metotrexato en
pacientes con artritis reumatoide se han incluido regímenes constantes de antiinflamatorios
no esteroideos sin problemas evidentes, pero debe tomarse en cuenta que las
dosis de metotrexato utilizadas en el tratamiento de la artritis reumatoide
(7.5 a 15 mg/semana) son en ocasiones menores que las administradas contra la
psoriasis, y las dosis elevadas pueden ocasionar toxicidad inesperada.
Medicamentos
altamente unidos a proteínas plasmáticas: El metotrexato se une
parcialmente a la albúmina sérica y su toxicidad puede incrementarse a raíz del
desplazamiento por otros fármacos de alta unión, como los salicilatos,
fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas.
Probenecid:
El probenecid disminuye su transporte tubular renal, por lo que el uso
simultáneo de metotrexato y este medicamento requiere vigilancia estrecha.
Penicilinas:
Las penicilinas pueden reducir la depuración renal del metotrexato; se ha
observado en combinación con dosis elevadas y bajas de metotrexato toxicidad
hematológica y gastrointestinal.
Antibióticos
orales: Los antibióticos orales, como la tetraciclina, cloranfenicol, y
antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden disminuir la absorción
intestinal del metotrexato o interferir en la circulación enterohepática por
inhibición de la flora intestinal y supresión del metabolismo del metotrexato
por las bacterias.
Trimetoprim/sulfametoxazol:
Raramente ha sido reportado que incremente la supresión de médula ósea en
pacientes que reciben metotrexato, probablemente por un efecto antifolatos
adicional.
Agentes
quimioterapéuticos: Se ha observado incremento de la nefrotoxicidad cuando
se administran altas dosis de metotrexato en combinación con agentes
quimioterapéuticos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, cisplatino).
Hepatotoxinas:
El potencial para incrementar la hepatotoxicidad cuando se administra
metotrexato con otros agentes hepatotóxicos no ha sido evaluado. Sin embargo,
la hepatotoxicidad ha sido reportada en tales casos. Por lo tanto, los
pacientes que reciben tratamiento concomitante con metotrexato y otros agentes
hepatotóxicos potenciales (por ejemplo, leflunomida, azatioprina,
sulfasalazina, retinoides) deben ser estrechamente monitoreados por posible
incremento del riesgo de hepatotoxicidad.
Teofilina:
El metotrexato puede disminuir la depuración de teofilina, por lo que los
niveles de teofilina deben ser monitoreados cuando se utiliza conjuntamente con
metotrexato.
Vitaminas: Los preparados vitamínicos que contienen
ácido fólico o sus derivados pueden disminuir la respuesta al metotrexato
administrado sistémicamente. Altas dosis de Leucovorin® pueden reducir la eficacia del
metotrexato administrado intratecalmente.
Leucovorin®:
Estudios preliminares en animales y humanos revelan que pequeñas cantidades de Leucovorin® administrado por vía intravenosa pasan al líquido
cefalorraquídeo como 5-metiltetrahidrofolato y, en humanos, permanece en
concentraciones 1 a 3 veces menores que las usuales de metotrexato después de
la administración intratecal.
Radioterapia:
Metotrexato, administrado concomitantemente con radioterapia, puede incrementar
el riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
General:
Los pacientes tratados con metotrexato deben estar bajo vigilancia estrecha
para la detección oportuna de efectos tóxicos. Su evaluación inicial ha de
incluir la biometría hemática completa con cuentas diferencial y plaquetaria,
así como enzimas hepáticas, pruebas de función renal y radiografía de tórax.
Psoriasis
y artritis reumatoide: Durante el tratamiento con metotrexato en casos de
artritis reumatoide y psoriasis, se recomienda el monitoreo de los siguientes
parámetros: hematología por lo menos mensualmente, determinaciones de enzimas
hepáticas y función
renal cada 1 a 2 meses. Generalmente, se indica un monitoreo más frecuente
durante terapia antineoplásica. Se requiere vigilancia más frecuente durante el
inicio o el cambio de dosis o durante periodos de riesgo alto de
concentraciones séricas elevadas de metotrexato (por ejemplo, por
deshidratación).
Pruebas
de función pulmonar: Las pruebas de función pulmonar son útiles si se
sospecha enfermedad pulmonar, en especial si se tienen valores basales para
comparación.
Niveles
de metotrexato: El monitoreo de los niveles séricos de metotrexato puede
reducir significativamente la toxicidad y mortalidad con metotrexato.
Los
pacientes sujetos a las siguientes condiciones están predispuestos a desarrollar
niveles de metotrexato elevados o prolongados y beneficiarse del monitoreo
rutinario de niveles: por ejemplo, derrames pericárdicos, ascitis, obstrucción
del tracto gastrointestinal, terapia previa con cisplatino, deshidratación,
aciduria, deterioro de la función renal. Algunos pacientes pueden tener
depuración tardía en ausencia de estos elementos. Es importante que los
pacientes sean identificados dentro de las 48 horas, ya que la toxicidad con
metotrexato puede no ser reversible si el rescate adecuado con Leucovorin® se retrasa por
más de 42 a 48 horas.
El método
para monitorear las concentraciones de metotrexato varía de institución a
institución. El monitoreo de las concentraciones de metotrexato deberá de
incluir la determinación del nivel de metotrexato a las 24, 48 o 72 horas, y
una valoración de la proporción de declinación de las concentraciones de
metotrexato (para determinar cuanto tiempo continuar con el rescate con Leucovorin® ).
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se tienen datos
de estudios controlados en humanos que consideren el riesgo de neoplasias con
metotrexato. Se ha evaluado el potencial carcinogénico en estudios de animales,
con resultados no concluyentes. Aunque hay pruebas de que el metotrexato causa
daño cromosómico en células somáticas animales y células de la médula ósea
humana, la importancia clínica de estos cambios es incierta. Linfomas no
hodgkinianos y otros tumores han sido reportados en pacientes que reciben bajas
dosis de metotrexato. De cualquier manera, existen ejemplos de aparición de
linfomas malignos durante tratamiento con dosis bajas orales de metotrexato que
han sufrido una completa regresión después de retirar el tratamiento. La
evaluación del potencial carcinogénico del metotrexato se complica por los
datos de riesgo incrementado de algunos tumores en pacientes con artritis
reumatoide. Los posibles beneficios deben ponderarse contra el riesgo potencial
antes del uso de metotrexato, sea solo o en combinación con otros fármacos,
especialmente en niños o adultos jóvenes. El metotrexato causa embriotoxicidad,
aborto y defectos fetales en humanos.
También
se ha informado que produce disfunción de la fertilidad, oligospermia e
irregularidades menstruales en humanos durante el tratamiento y por un breve
plazo después del cese de la terapia.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Enfermedades neoplásicas
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Vía de
|
|
Rescate
con
|
|
Dosis (mg/m2)
|
administración
|
Frecuencia
|
Leucovorin®
|
|
Dosis convencional
|
|
|
|
|
15-20
|
Oral
|
Dos veces por semana
|
–
|
|
30-50
|
Oral e intravenosa
|
Una vez a la semana
|
–
|
|
15 x 5 días
|
Intravenosa e
|
Cada 2 a 3 semanas
|
–
|
|
|
intramuscular
|
|
|
|
Dosis intermedia
|
|
|
|
|
50-150
|
Bolo intravenoso
|
Cada 2 a 3 semanas
|
–
|
|
240
|
Infusión
|
Cada 4-7 días
|
+
|
|
|
intravenosa
|
|
|
|
0.5-1 g/m2
|
Infusión
|
2 a 3 semanas
|
+
|
|
|
intravenosa (36-48
horas)
|
|
|
|
Dosis alta
|
|
|
|
|
1-12 g/m2
|
Intravenosa (1-24 horas)
|
Cada 1-3 semanas
|
+
|
Dosis de Leucovorin® en regímenes de metotrexato a dosis
altas.
|
|
Nivel de
|
Tiempo (h)
|
Dosis
de Leucovorin®
|
|
Dosis de
|
metotrexato a
|
después de
|
mg/m2 cada 6
|
Número de
|
|
metotrexato
|
48 horas (M)
|
metotrexato
|
horas
|
dosis
|
|
50-250 mg/kg
|
< 5 x 10–7
|
