Efexor* xr
Cápsulas de liberación prolongada
(Venlafaxina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada CÁPSULA de liberación prolongada contiene:
Clorhidrato de venlafaxina
equivalente a 75 y 150 mg
de venlafaxina
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
EFEXOR* XR es un antidepresivo estructuralmente nuevo, de
administración oral, que contiene clorhidrato de venlafaxina, en una cápsula de
liberación prolongada. El clorhidrato de venlafaxina no está químicamente
relacionado con otros antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o con otros
agentes utilizados para el tratamiento de la ansiedad. La venlafaxina se define
químicamente como clorhidrato de (R/S)-1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]
ciclohexanol o clorhidrato de (±)-1-[a-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibencil]
ciclohexano y tiene la fórmula empírica de C17H27NO2•HCl.
Su peso molecular es de 313.87 y su fórmula estructural es la siguiente:
La venlafaxina es un sólido
cristalino blanco o blanquecino, con una solubilidad de 572 mg/ml en agua
(corregida para una fuerza iónica de 0.2 M con cloruro de sodio), con un
coeficiente de partición octanol: agua (cloruro de sodio 0.2 M) = 0.43.
EFEXOR* XR está formulado como una cápsula de liberación
prolongada, administrada en forma oral una vez al día. La formulación de
venlafaxina de liberación prolongada contiene esferoides, que liberan el
fármaco en forma lenta en el tracto digestivo. La liberación del fármaco es
controlada mediante la difusión a través de la membrana de recubrimiento de los
esferoides y no es pH dependiente. La porción insoluble de estos esferoides se
elimina y puede verse en las heces.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
EFEXOR* XR está indicado para el tratamiento de todos los tipos de
depresión, incluyendo depresión con ansiedad asociada.
EFEXOR* XR está indicado para el tratamiento de la ansiedad
(trastorno de la ansiedad generalizada), incluyendo el tratamiento a largo
plazo (hasta 6 meses).
EFEXOR* XR está indicado también para la prevención de la
recaída de un episodio de depresión o para la prevención de la recurrencia de
nuevos episodios depresivos.
Trastorno de ansiedad social (fobia social): EFEXOR*
XR está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad social, también
conocida como fobia social, como se define en el DSM-IV (300.23).
El trastorno de ansiedad social (DSM-IV) está caracterizado
por un miedo marcado y persistente a una o más situaciones sociales en donde la
persona está expuesta a personas desconocidas o al posible escrutinio de otros.
La exposición a la situación temida, casi invariablemente, provoca ansiedad la
cual puede alcanzar la intensidad de un ataque de pánico. Las situaciones
temidas son evitadas o sobrellevadas con una ansiedad o aflicción intensas. La
evasión, la anticipación ansiosa o la aflicción en las situaciones temidas
interfieren de manera significativa en la rutina normal de la persona, el
funcionamiento ocupacional o académico, las actividades sociales o en las
relaciones personales, o bien hay un marcado temor a presentar las fobias. Los
grados menores de ansiedad o timidez, generalmente no requieren de tratamiento
psicofarmacológico.
La eficacia de EFEXOR* XR en el
tratamiento del trastorno de la ansiedad social se estableció en dos estudios
placebo controlados, de 12 semanas, en pacientes externos con trastornos de
ansiedad social (DSM-IV); (véase Eficacia clínica).
No se ha demostrado la efectividad de EFEXOR* XR en el
tratamiento a largo plazo, mayor de 12 semanas, para el trastorno de la
ansiedad social. El médico que elija utilizar EFEXOR* XR para periodos largos
debe reevaluar periódicamente, y de manera individual, la utilidad del
medicamento a largo plazo (véase Dosis y vía de administración).
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: La venlafaxina y su metabolito activo,
O-desmetilvenlafaxina, son inhibidores potentes de la recaptura neuronal de la
serotonina y de la norepinefrina, y un débil inhibidor de la recaptura de la
dopamina. La actividad antidepresiva de la venlafaxina se piensa que está
asociada con la potencialización de la actividad neurotransmisora en el
sistema nervioso central (SNC). La venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina no
tienen una afinidad significativa in vivo para los receptores
muscarínicos, histaminérgicos o a1-adrenérgicos. La actividad en estos
receptores está asociada principalmente con varios efectos anticolinérgicos,
sedantes y cardiovasculares que se han visto con otros fármacos psicotrópicos.
En modelos preclínicos en roedores, la venlafaxina demostró actividad
productiva para acción antidepresiva y ansiolítica, y de mejoramiento de las
funciones cognoscitivas.
Eficacia clínica:
Depresión: La eficacia de EFEXOR* XR en cápsulas de
liberación prolongada como tratamiento para la depresión, incluyendo depresión
con ansiedad asociada, fue establecida en dos estudios a corto plazo
controlados con placebo. Las poblaciones en ambos estudios, que fueron
pacientes adultos externos, cumplían los criterios del DSM III-R o DSM-IV para
depresión mayor.
El primer estudio comparó venlafaxina
de liberación prolongada 75-150 mg/día, venlafaxina de liberación inmediata
75-150 mg/día y placebo por 12 semanas. La venlafaxina de liberación prolongada
mostró una ventaja significativa sobre el placebo empezando en la 2a. semana de
tratamiento, utilizando la puntuación total de la escala de Hamilton para
depresión (HAM-D), y en el ítem estado de ánimo depresivo del HAM-D, en
la semana 3 sobre la escala de Montgomery-Asberg para depresión (MADRS) total y
en la semana 4 sobre las impresiones clínicas globales (CGI) de la escala de la
severidad de la enfermedad. Todas las ventajas se mantuvieron hasta el final
del tratamiento. La venlafaxina de liberación prolongada también mostró una
ventaja significativa sobre la venlafaxina de liberación inmediata en las
semanas 8 y 12 sobre la HAM-D total y en CGI escala de severidad de la
enfermedad, y a la semana 12 para todas las variables de eficacia.
El segundo estudio comparó el
tratamiento de venlafaxina de liberación prolongada 75-225 mg/día y placebo por
8 semanas. Se observó mejoría sostenida, estadísticamente significativa sobre
el placebo, comenzando la 2a. semana para el CGI escala de la severidad de la
enfermedad, en la semana 4 para el HAM-D total y MADRS total, y en la semana 3
para el ítem estado de ánimo depresivo del HAM-D.
Recaída de
depresión/recurrencia: En un estudio con pacientes externos deprimidos, que
habían respondido a EFEXOR* XR durante la fase inicial de 8 semanas con un
tratamiento abierto y que fueron seleccionados al azar para continuar con
EFEXOR* XR o con placebo por 6 meses, se demostró una disminución significativa
en el rango de recaída en los pacientes que tomaban EFEXOR* XR comparada con
aquellos que tomaron placebo.
En un estudio de pacientes externos
deprimidos, que habían respondido a EFEXOR* (la forma de liberación inmediata
de venlafaxina) durante la fase inicial de un tratamiento abierto y que fueron
seleccionados al azar para mantener la terapia con EFEXOR* o con placebo por 12
meses, se demostró una disminución significativa en el rango de recurrencia en
los pacientes que tomaban
EFEXOR*, comparada con aquellos que recibieron placebo.
Trastorno de ansiedad generalizada: La eficacia de
EFEXOR* XR en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) fue
establecida en dos estudios cortos (8 semanas) de dosis fija, controlados con
placebo, un estudio a largo plazo (6 meses) de dosis fija controlado con
placebo y un estudio a largo plazo (6 meses), controlado con placebo, de dosis
flexible, en pacientes externos que llenaron los criterios del DSM-IV para el
TAG.
Un estudio corto que evaluó dosis
de EFEXOR* XR de 75, 150 y 225 mg/día vs. placebo mostró que la dosis de
225 mg/día fue más eficaz que el placebo en la puntuación total en la escala de
calificación de Hamilton para ansiedad (HAM-A), los parámetros de ansiedad y
tensión de la HAM-A y la escala de impresiones globales clínicas (CGI). Aunque
también hubo evidencia de superioridad sobre el placebo para las dosis de 75 y
150 mg/día, estas dosis no fueron tan consistentemente eficaces como la dosis
más alta. Un segundo estudio a corto plazo para evaluar las dosis de 75 y 150
mg/día vs. placebo mostró que dichas dosis fueron más eficaces que el
placebo en algunos de estos mismos parámetros. Sin embargo, la dosis de 75
mg/día fue consistentemente más eficaz que la de 150 mg/día. Dos estudios de
largo plazo (6 meses), uno con EFEXOR* XR a dosis de 37.5, 75 y 150 mg/día, y
el otro evaluando dosis de 75-225 mg/día, mostraron que las dosis de 75 mg o
mayores fueron más eficaces que el placebo en el HAM-A-total, en los parámetros
de ansiedad y tensión HAM-A y en la escala CGI, tanto después de un periodo
corto (semana 8) como en un periodo largo de tratamiento (mes 6).
Trastorno de ansiedad social
(fobia social): La eficacia de las cápsulas de EFEXOR* XR en el tratamiento
del trastorno de la ansiedad social (también conocida como fobia social) se
estableció en dos estudios multicéntricos, controlados con placebo, de dosis
flexible, en pacientes adultos externos que cumplieran los criterios DSM-IV
para el trastorno de ansiedad social.
La evaluación de las dosis de
EFEXOR* XR, en el rango de 75-225 mg/día, en dos estudios de 12 semanas,
demostró que EFEXOR* XR era significativamente más efectivo que el placebo en
la puntuación total en la escala de Liebowitz de ansiedad social.
La evaluación de los sujetos de la
población estudiada no reveló ninguna sensibilidad o respuesta diferente con
base en la edad o género.
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción: Al menos 92% de
una dosis única de venlafaxina de liberación inmediata se absorbe después de
una dosis única oral. La biodisponibilidad absoluta es de 40-45% debido al
metabolismo presistémico. En estudios de dosis únicas con 25 a 150 mg de
venlafaxina de liberación inmediata, las concentraciones plasmáticas pico
(Cmáx) fluctuaron de 37 a 163 ng/ml, respectivamente, y se alcanzaron dentro de
las 2.1 a 2.4 horas (Tmáx). Después de la administración de venlafaxina
cápsulas de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticas pico de la
venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se alcanzaron dentro de las 5.5 horas y 9
horas, respectivamente. Después de la administración de venlafaxina de
liberación inmediata, las concentraciones plasmáticas pico de venlafaxina y
O-desmetilvenlafaxina se alcanzaron en 2 y 3 horas, respectivamente. La
venlafaxina cápsulas de liberación prolongada y la venlafaxina tabletas de
liberación inmediata se asocian con un grado similar de absorción.
Distribución: Las
concentraciones plasmáticas en estado estable tanto de la venlafaxina y
O-desmetilvenlafaxina se alcanzan en el transcurso de 3 días en una terapia de
dosis múltiple de venlafaxina de liberación inmediata. Ambas mostraron
cinéticas lineares sobre un rango de dosis de 75-450 mg/día, cuando se administraron
cada 8 horas. La venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina se unen a proteínas
plasmáticas, aproximadamente en 27% y 30%, respectivamente. Debido a que esta
unión es independiente de las respectivas concentraciones de cada fármaco, de
hasta 2,215 y 500 ng/ml, tanto la venlafaxina como la O-desmetilvenlafaxina
tienen un potencial bajo en la implicación de interacciones significativas
fármaco-fármaco, incluyendo el desplazamiento del fármaco de proteínas plasmáticas.
El volumen de distribución para venlafaxina en estado estable es 4.4 ± 1.9 l/kg
después de la administración intravenosa.
La formulación de venlafaxina de cápsulas de liberación
prolongada contiene esferoides que liberan lentamente el medicamento en el
tracto digestivo. La porción insoluble de estos esferoides es eliminada y puede
observarse en las heces.
Metabolismo: La venlafaxina sufre un extenso
metabolismo hepático. Estudios in vitro e in vivo indican que la
venlafaxina se biotransforma a su metabolito activo, la O-desmetilvenlafaxina,
por la isoenzima P-450 y CYP2D6. A pesar de que la actividad relativa de CYP2D6
puede diferir entre pacientes, no se requieren modificaciones relativas al
régimen de dosificación de venlafaxina. La exposición del fármaco (ABC) y la
fluctuación de los niveles plasmáticos de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina
fueron comparables después de la administración de dosis iguales diarias en
regímenes de 2 ó 3 veces al día de venlafaxina de liberación inmediata.
Eliminación: La venlafaxina y sus metabolitos son
excretados principalmente a través de los riñones. Aproximadamente, 87% de la
dosis se recupera en la orina dentro de las 48 horas siguientes, tanto como
venlafaxina sin cambio (5%), O-desmetilvenlafaxina no conjugada (29%),
O-desmetilvenlafaxina conjugada (26%) u otros metabolitos menores inactivos
(27%).
Efecto de los alimentos: Los alimentos no tienen un
efecto significativo en la absorción de la venlafaxina o en la formación de
O-desmetilvenlafaxina.
Pacientes con insuficiencia
hepática: La disponibilidad farmacocinética de la venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina
es alterada significativamente en algunos pacientes con cirrosis hepática
compensada, después de la administración oral de una dosis única de
venlafaxina. En pacientes con insuficiencia hepática, la depuración media
plasmática de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se reducen aproximadamente
30-33% y el promedio de la vida media de eliminación se prolonga al doble o
más, comparada con sujetos normales.
Pacientes con insuficiencia
renal: La vida media de eliminación de la venlafaxina y
O-desmetilvenlafaxina se incrementó con el grado de deterioro de la función
renal. La vida media de eliminación aumentó aproximadamente 1.5 veces en
pacientes con insuficiencia renal moderada y aproximadamente 2.5 a 3 veces en
pacientes en la etapa final de la enfermedad renal.
Estudios de edad y género: Análisis
de población en 2 estudios farmacocinéticos en una población de 404 pacientes
tratados con venlafaxina de liberación inmediata, que incluían regímenes tanto
de 2 y 3 veces al día, mostraron que los niveles plasmáticos de venlafaxina y
O-desmetilvenlafaxina no fueron modificados por la edad o diferencias de
género.
CONTRAINDICACIONES:
EFEXOR* XR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida
a la venlafaxina o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.
Está contraindicado el uso
concomitante de venlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO).
No debe iniciarse la venlafaxina
por lo menos 14 días después de la descontinuación de un tratamiento con un
IMAO; un intervalo menor puede justificarse en el caso de un IMAO reversible
(véase la IPPA del IMAO reversible). La venlafaxina debe suspenderse por lo
menos 7 días antes de iniciar un tratamiento con cualquier IMAO.
PRECAUCIONES
GENERALES: La venlafaxina no ha sido evaluada en pacientes con
antecedentes recientes de infarto al miocardio o angina inestable del corazón;
por lo tanto, debe utilizarse con precaución en estos pacientes.
Se han reportado incrementos de la
tensión arterial relacionados con la dosis en algunos pacientes tratados con
venlafaxina. Se recomiendan mediciones de la tensión arterial en pacientes que
reciben venlafaxina.
Se pueden presentar incrementos de
la frecuencia cardiaca, particularmente con dosis altas. Se debe tener cuidado
en pacientes cuyas condiciones subyacentes puedan verse comprometidas con los
incrementos de la frecuencia cardiaca.
Se pueden presentar convulsiones con la terapia de
venlafaxina. Como con todos los antidepresivos, la venlafaxina debe ser
administrada con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones.
Se puede presentar midriasis en asociación con venlafaxina.
Se recomienda que los pacientes con presión intra-ocular elevada o pacientes
con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado sean monitoreados estrechamente.
Se puede presentar manía/hipomanía en una pequeña proporción
de pacientes con trastornos del estado de ánimo que hayan recibido
antidepresivos, incluyendo a la venlafaxina. Como con otros antidepresivos, la
venlafaxina debe usarse cuidadosamente en pacientes con antecedentes de manía.
Se pueden presentar casos de hiponatremia y/o síndrome de
secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIHAD) con venlafaxina,
generalmente en pacientes deshidratados o con volumen circulante bajo,
incluyendo a pacientes geriátricos y pacientes que toman diuréticos.
Debe considerarse el riesgo de intento de suicidio en todos
los pacientes deprimidos y deben administrarse inicialmente las cantidades más
pequeñas del medicamento para reducir el riesgo de sobredosis.
Puede incrementarse el riesgo de
sangrado de la piel y de las membranas mucosas en pacientes tomando
venlafaxina. Como con otros inhibidores de la recaptura de serotonina, la
venlafaxina debe utilizarse cuidadosamente en pacientes con predisposición a
sangrado en estos sitios.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la terapia
de venlafaxina en combinación con medicamentos reductores de peso, incluyendo a
la fentermina. No se recomienda la administración concomitante del clorhidrato
de venlafaxina con medicamentos reductores de peso. El clorhidrato de
venlafaxina no está indicado para pérdida de peso, ya sea solo o en combinación
con otros productos.
Se registraron aumentos
clínicamente importantes en el colesterol sérico de 5.3% en los pacientes
tratados con venlafaxina y 0.0% de los pacientes tratados con placebo, durante
por lo menos tres meses en estudios clínicos controlados con placebo. Las
mediciones del colesterol sérico deberán de considerarse durante los
tratamientos a largo plazo.
Efectos en actividades que
requieren concentración y funcionamiento: La venlafaxina no afectó el
funcionamiento psicomotor, cognoscitivo o de conducta compleja en voluntarios
sanos. Sin embargo, como con cualquier medicamento psicoactivo, puede
deteriorarse el razonamiento, pensamiento y capacidades motoras, por lo que se
debe advertir a los pacientes acerca de su facultad para manejar o de operar
maquinaria peligrosa.
Abuso y dependencia: Los
estudios clínicos no mostraron evidencia de comportamiento de búsqueda de
fármaco, desarrollo de tolerancia, o de aumentos de la dosis a través del
tiempo.
Estudios in vitro revelaron que la venlafaxina no
tiene virtualmente ninguna afinidad por los receptores opiáceos,
benzodiacepínicos, de fenciclidina (PCP), o de ácido N-metil-D-aspártico
(NMDA). La venlafaxina no tiene actividad estimulante significativa del SNC en
roedores. En estudios de discriminación en primates, la venlafaxina no demostró
capacidad alguna para ser objeto de abuso como estimulante o depresor.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se ha establecido la seguridad de la
venlafaxina en mujeres embarazadas. La venlafaxina debe ser administrada a
mujeres embarazadas sólo si los beneficios esperados sobrepasan cualquier
riesgo posible. Si se utiliza la venlafaxina hasta el nacimiento o hasta poco
tiempo antes del nacimiento, se deben tener en cuenta los efectos de la
descontinuación en el recién nacido.
La venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina son excretadas en
la leche humana, por lo que se debe tomar la decisión de interrumpir la
lactancia o descontinuar el medicamento.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: Las reacciones adversas están listadas en la tabla, en
frecuencia de categorías CIOMS:
Común: ³ 1%.
Poco común: ³
0.1% y < 1%.
Raro: ³ 0.01%
y < 0.1%.
Muy raro: < 0.01%.
|
Sistema
corporal
|
Reacción
adversa
|
|
Sistémico
|
|
|
Común
|
Astenia/fatiga.
|
|
Poco
común
|
Reacción
de fotosensibilidad.
|
|
Muy
raro
|
Anafilaxia.
|
|
Cardiovascular
|
|
|
Común
|
Hipertensión,
vasodilatación
|
|
|
(principalmente
bochornos/
|
|
|
ruborización).
|
|
Poco
común
|
Hipotensión,
hipotensión postural,
|
|
|
síncope,
taquicardia.
|
|
Muy
raro
|
Prolongación
QT, fibrilación
|
|
|
ventricular,
taquicardia ventricular
|
|
|
(incluyendo
taquicardia
|
|
|
ventricular:
Torsades de pointes).
|
|
Digestivo
|
|
|
Común
|
Disminución
del apetito,
|
|
|
constipación,
náusea, vómito.
|
|
Poco
común
|
Bruxismo.
|
|
Frecuencia
|
indeterminada
|
|
Pancreatitis.
|
|
|
Hematológico/linfático
|
|
|
Poco
común
|
Equimosis,
sangrado de mucosas.
|
|
Raro
|
Prolongación
del tiempo de
|
|
|
sangrado,
trombocitopenia.
|
|
Frecuencia
|
Discrasias
sanguíneas (incluyendo
|
|
indeterminada
|
agranulocitosis,
anemia aplásica,
|
|
|
neutropenia
y pancitopenia).
|
|
Metabólico/nutricional
|
|
|
Común
|
Aumento
del colesterol plasmático
|
|
|
(particularmente
con la adminis-
|
|
|
tración
prolongada y posiblemente
|
|
|
con
altas dosis), pérdida de peso.
|
|
Poco
común
|
Pruebas
anormales de la función
|
|
|
hepática,
hiponatremia, aumento
|
|
|
de
peso.
|
|
Raro
|
Hepatitis,
síndrome de secreción
|
|
|
inapropiada
de la hormona
|
|
|
antidiurética
(SIHAD).
|
|
Frecuencia
|
indeterminada
|
|
Aumento
de prolactina.
|
|
|
Musculosquelético
|
|
|
Frecuencia
|
indeterminada
|
|
Rabdomiólisis.
|
|
|
Nervioso
|
|
|
Común
|
Sueños
anormales, disminución de
|
|
|
la
libido, vértigo, sequedad de
|
|
|
boca,
incremento del tono
|
|
|
muscular,
insomnio, nerviosismo,
|
|
|
parestesia,
sedación, temblor.
|
|
Poco
común
|
Apatía,
alucinaciones, mioclono.
|
|
Raro
|
Convulsión,
reacción maniática,
|
|
|
síndrome
neuroléptico maligno
|
|
|
(SNM),
síndrome serotoninérgico.
|
|
Frecuencia
|
Agitación,
delirio, reacciones
|
|
indeterminada
|
extrapiramidales
(incluyendo disto-
|
|
|
nia
y discinesia), discinesia tardía.
|
|
Respiratorio
|
|
|
Común
|
Bostezo.
|
|
Frecuencia
|
indeterminada.
|
|
Eosinofilia
pulmonar.
|
|
|
Piel
|
|
|
Común
|
Sudación
(incluyendo sudores
|
|
|
nocturnos).
|
|
Poco
común
|
Exantema,
alopecia.
|
|
Muy
raro
|
Eritema
multiforme, síndrome
|
|
|
de Stevens-Johnson.
|
|
Sentidos
|
|
|
Común
|
Anormalidad
de la acomodación,
|
|
|
midriasis,
deterioro visual.
|
|
Poco
común
|
Sensación
alterada del gusto.
|
|
Frecuencia
|
indeterminada
|
|
Tinnitus.
|
|
|
Urogenital
|
|
|
Común
|
Eyaculación
anormal/orgasmo
|
|
|
(varones),
anorgasmia, disfunción
|
|
|
eréctil,
trastornos urinarios
|
|
|
(tenesmo,
principalmente).
|
|
Poco común
|
Orgasmo anormal
(mujeres),
|
|
|
menorragia,
retención urinaria.
|
Es bien sabido que se presentan
efectos de abstinencia con los antidepresivos, y es por ello que se recomienda
la disminución gradual de la dosis con cualquiera de las
formulaciones de venlafaxina junto con el monitoreo del paciente. Se han
reportado los siguientes síntomas con la suspensión abrupta, reducción de dosis
o en el tratamiento de disminución: hipomanía, ansiedad, agitación,
nerviosismo, confusión, insomnio u otras alteraciones de sueño; fatiga,
somnolencia, parestesia, mareo, convulsión, vértigo, cefalea, sudación,
sequedad de boca, anorexia, diarrea, náusea y vómito. La mayoría de las reacciones
de abstinencia son leves y se resuelven sin tratamiento.
Pacientes pediátricos: En
general, el perfil de reacciones adversas de venlafaxina (en estudios clínicos
controlados con placebo) en niños y adolescentes (edades 6 a 17) fue similar al
visto en adultos.
Como con los adultos, se observó
apetito disminuido, pérdida de peso, aumento en la presión sanguínea, y aumento
en el colesterol sérico (véase Precauciones generales). Adicionalmente, se
observaron las siguientes reacciones adversas: dolor abdominal, agitación,
dispepsia, equimosis, epistaxis, hostilidad, mialgia, e ideas de suicidio.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO): Se han reportado reacciones adversas graves en
pacientes que han descontinuado recientemente un IMAO e iniciado con
venlafaxina, o que hayan recientemente descontinuado una terapia de venlafaxina
antes de iniciar con un IMAO. Estas reacciones han incluido temblor, mioclono,
diaforesis, náusea, vómito, rubor, vértigo, hipertermia con características
parecidas al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.
Medicamentos con actividad
sobre SNC: Basado en el mecanismo de acción conocido de la venlafaxina y el
potencial del síndrome de serotonina, se recomienda tener precaución cuando se
co-administra a la venlafaxina con otros medicamentos que pueden afectar los
sistemas neurotransmisores serotoninérgicos (como triptanos, inhibidores
selectivos de recaptura de serotonina [SSRIs] o litio).
Indinavir: Un estudio
farmacocinético con indinavir mostró una disminución de 28% en el ABC y una
disminución de 36% en Cmáx para indinavir. Indinavir no afectó la
farmacocinética de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina. No se conoce el
significado clínico de esta interacción.
Warfarina: Puede ocurrir
potencialización del efecto anticoagulante en pacientes que toman warfarina
después de la administración de venlafaxina.
Etanol: La venlafaxina ha
demostrado no incrementar el deterioro de las facultades mentales y motoras
provocadas por el etanol. Sin embargo, como con todos los medicamentos que
actúan sobre el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que eviten el consumo de
alcohol mientras toman venlafaxina.
Haloperidol: Un estudio
farmacocinético con haloperidol demostró una disminución de 42% en la
depuración total de haloperidol, un aumento de 70% del ABC y un aumento de 88%
en la Cmáx, pero ningún cambio en su vida media de eliminación. Esto debe
tomarse a consideración en pacientes tratados concomitantemente con haloperidol
y venlafaxina.
Cimetidina: En estado estable, la cimetidina demostró
inhibir el metabolismo de primer paso de la venlafaxina. Sin embargo, la
cimetidina no tiene un efecto aparente sobre la farmacocinética de la
O-desmetilvenlafaxina. Se
espera que la actividad farmacológica en general de la venlafaxina más la
O-desmetilvenlafaxina se incremente sólo ligeramente en la mayoría de los
pacientes. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción
hepática, esta interacción puede ser más pronunciada.
Imipramina: La venlafaxina
no afectó la farmacocinética de la imipramina y de la 2-hidroxiimipramina. Sin
embargo, el ABC, la Cmáx y la Cmín de la desipramina aumentaron cerca de 35% en
presencia de venlafaxina. Hubo un incremento de 2.5 a 4.5 del ABC con la
2-hidroxi desipramina. La imipramina no afectó la farmacocinética de la
venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina. El significado clínico de los niveles
elevados de la 2-hidroxi desipramina es desconocido.
Risperidona: La venlafaxina
aumentó el ABC de la risperidona en 32% pero no alteró significativamente el
perfil farmacocinético de la actividad total (risperidona más
9-hidroxirisperidona). No se conoce el significado clínico de esta interacción.
Diazepam: El diazepam no
pareció afectar la farmacocinética de la venlafaxina y de la
O-desmetilvenlafaxina. La venlafaxina tampoco tuvo efecto alguno sobre la
farmacocinética y farmacodinamia del diazepam o de su metabolito activo, el
desmetildiazepam.
Litio: La farmacocinética
en estado estable de la venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no se ve afectada
con la coadministración del litio. La venlafaxina tampoco tuvo efecto sobre la
farmacocinética del litio (véase también Medicamentos con actividad sobre SNC).
Medicamentos con elevada unión
a proteínas plasmáticas: La venlafaxina no presenta una unión importante a
las proteínas plasmáticas (unión 27%), por lo que la administración de
venlafaxina a un paciente que tome otro medicamento que se una extensamente a
las proteínas plasmáticas no debe provocar un incremento en la concentración
libre del mismo.
Medicamentos metabolizados por
las isoenzimas del citocromo P-450: Los estudios indican que la venlafaxina
es un inhibidor relativamente débil de la CYP2D6. La venlafaxina no inhibe in
vitro al CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9. Esto se confirmó por estudios in vivo con
los siguientes medicamentos: alprazolam (CYP3A4), cafeína (CYP1A2),
carbamacepina (CYP3A4) y diazepam (CYP3A4 y CYP2C19).
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay datos
disponibles.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Carcinogénesis: Se
administró venlafaxina por vía oral forzada a ratones por un periodo de 18
meses en dosis hasta de 120 mg/kg/día, que fue 1.7 veces la máxima recomendada
para humanos (mg/m²). También se administró a ratas por vía oral forzada
durante un periodo de 24 meses a dosis hasta de 120 mg/kg/día y se observó que
la concentración plasmática de venlafaxina fue una vez (en ratas macho) y 6
veces (en ratas hembra) mayor que las concentraciones plasmáticas en pacientes
que recibieron la dosis máxima recomendada en humanos. Los niveles plasmáticos
de la O-desmetilvenlafaxina fueron menores en ratas que en los pacientes que
recibieron la dosis máxima recomendada en humanos. No se observó incremento de
tumores en ratas y ratones sometidos a tratamiento con venlafaxina.
Mutagénesis: La venlafaxina
y la O-desmetilvenlafaxina, no fueron mutagénicas en el ensayo de mutación
inversa de AMES en las bacterias de Salmonella o en el ensayo de
mutación génica adelantada en células de mamífero correspondientes a ovario y
HGPRT de hámster chino. La venlafaxina tampoco fue mutagénica o clastogénica en
el ensayo de transformación in vitro de las células de ratón BALB/c-3T3,
en el ensayo de intercambio de cromátides hermanas en células ováricas
cultivadas de hámsters chinos o en el ensayo de aberración cromosómica in
vivo en médula ósea de rata. La O-desmetilvenlafaxina no fue clastogénica
en el ensayo de aberración cromosómica in vitro de células ováricas de
hámster chino, pero indujo una respuesta clastogénica en el ensayo de
aberración cromosómica in vivo en la médula ósea de rata.
Deterioro de la fertilidad: Los estudios de
reproducción y fertilidad en ratas no mostraron efectos en la fertilidad de
hembras o machos a dosis orales de hasta 2 veces mayores que la máxima
recomendada para humanos (mg/m²).
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: Oral.
Se recomienda que EFEXOR* XR sea tomado en una sola dosis
con los alimentos, ya sea en la mañana o en la noche, y aproximadamente a la
misma hora cada día. Cada cápsula debe ser deglutida entera con líquido y no se
debe partir, triturar, masticar o disolver en agua.
Se aconseja que la dosis máxima recomendada de 375
mg/día se administre en 3 dosis divididas.
Para la mayoría de los pacientes, la dosis de inicio
recomendada de EFEXOR* XR es de 75 mg administrados una vez al día. Los
pacientes que no respondan a la dosis inicial de 75 mg/día, pueden beneficiarse
con incrementos de dosis hasta un máximo de 225 mg/día. Mientras que la dosis
recomendada para pacientes con depresión moderada es hasta de 225 mg/día con
venlafaxina de liberación inmediata, en un estudio, pacientes con depresión más
grave respondieron a una dosis promedio de 350 mg/día (rango de 150-375
mg/día). Los incrementos de dosis de venlafaxina de liberación prolongada
pueden hacerse a intervalos de aproximadamente cada 2 semanas o más, y se debe
administrar por lo menos durante 4 días.
Los pacientes deprimidos que estén actualmente siendo tratados
con una dosis terapéutica de EFEXOR* (tabletas de venlafaxina de liberación
inmediata) pueden ser cambiados a EFEXOR* XR (cápsulas de venlafaxina de
liberación prolongada) a la dosis equivalente más cercana (mg/día); por
ejemplo, 37.5 mg de EFEXOR* dos veces al día puede cambiarse a 75 mg de EFEXOR*
XR una vez al día. Sin embargo, pueden ser necesarios ajustes de dosis
individuales.
Trastorno de ansiedad social (fobia social): Para la
mayoría de los pacientes, la dosis de inicio recomendada de EFEXOR* XR es de 75
mg/día, administrada en una dosis única. En los estudios clínicos que
establecieron la eficacia de EFEXOR* XR en pacientes externos con trastorno de
ansiedad social, la dosis inicial de EFEXOR* XR fue de 75 mg/día y la dosis
máxima de 225 mg/día. Para algunos pacientes puede ser preferible iniciar con
37.5 mg/día durante 4 a 7 días, para permitir a los nuevos pacientes ajustarse
al medicamento antes de incrementar la dosis a 75 mg/día. Los incrementos de
las dosis deben ser hasta de 75 mg/día, según se requiera, y debe hacerse a
intervalos no menores a 4 días.
Se recomienda una disminución de la dosis cuando se
descontinúa la terapia con EFEXOR* XR. Se recomienda una disminución de la
dosis por lo menos durante un periodo de 2 semanas, si se ha utilizado EFEXOR*
XR por más de 6 semanas. En estudios clínicos con EFEXOR* XR (cápsulas de
liberación prolongada), la disminución de la dosis se logró al reducirla a 75
mg en intervalos de una semana. El periodo que se requiere para disminución
depende de la dosis, periodo de terapia y el paciente.
Pacientes con deterioro hepático: La dosis total de
venlafaxina debe reducirse en 50% en pacientes con deterioro hepático moderado.
Reducciones mayores a 50% pueden ser apropiadas para algunos pacientes.
Pacientes con deterioro renal: La
dosis total diaria de venlafaxina debe reducirse en un 25-50% para pacientes
con deterioro renal con un índice de filtración glomerular (TFG) de 10-70
ml/min. La dosis total diaria de venlafaxina debe reducirse en 50% en pacientes
en hemodiálisis. La administración debe suspenderse hasta que la sesión de
diálisis se complete.
Uso en niños: No se ha establecido la eficacia en
pacientes menores de 18 años de edad.
Se ha observado en niños y adolescentes (edades 6 a 17 años;
véase Reacciones secundarias y adversas) como en los adultos, una disminución
en el apetito, pérdida de peso, aumento en la presión sanguínea, aumento en el
colesterol sérico. Se recomienda, si la venlafaxina es utilizada en niños y
adolescentes, mediciones regulares de peso y presión sanguínea.
Deberá
considerarse el tratamiento de descontinuación de la venlafaxina en niños y
adolescentes que experimenten un aumento sostenido de la presión sanguínea.
Se
deberá considerar la medición de niveles séricos de colesterol durante los
tratamientos a largo plazo en niños y adolescentes (véase Reacciones
secundarias y adversas, y Dosis y vía de administración). No se ha evaluado la
seguridad en niños menores de 6 años de edad.
Pacientes
geriátricos: No se recomienda un ajuste de dosis para los pacientes
ancianos con base sólo en la edad.
Continuación/tratamiento
de mantenimiento para depresión:
Depresión:
Usualmente, la dosis para prevenir la recaída o para la prevención de
recurrencia de un nuevo episodio es similar a la utilizada durante el
tratamiento inicial. Los pacientes deben valorarse regularmente en orden de
evaluar el beneficio de una terapia a largo plazo.
Se
recomienda la disminución gradual de la dosis cuando se vaya a descontinuar la
terapia con venlafaxina.
Se
recomienda la disminución por un periodo mínimo de 2 semanas, si se ha
utilizado venlafaxina por más de 6 semanas. En los estudios clínicos con
EFEXOR* XR, la disminución gradual de la dosis diaria se efectuó mediante la
reducción en 75 mg a intervalos de una semana.
El
periodo requerido para la disminución puede depender de la dosis, duración de
la terapia y de cada paciente.
No hay
datos de la eficacia del tratamiento con EFEXOR* XR mayor a 12 semanas, en
pacientes con trastorno de ansiedad social.
Debe
revaluarse periódicamente la necesidad de continuar con el medicamento en
pacientes bajo tratamiento con EFEXOR* XR y con trastorno de la ansiedad social
que hayan mejorado.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Se registraron sobredosis de venlafaxina en la
etapa de poscomercialización, predominantemente en combinación con alcohol y/o
otros fármacos. Se observaron cambios electrocardiográficos (por ejemplo,
prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación QRS), taquicardia
sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, vértigo, deterioro de la
conciencia (que va de somnolencia a coma), convulsiones y muerte.
Tratamiento
recomendado: Se recomiendan medidas generales de apoyo y sintomáticas; se
debe monitorear el ritmo cardiaco y los signos vitales.
No se
recomienda la inducción de emesis cuando hay riesgo de aspiración.
El
lavado gástrico puede estar indicado, si se realiza poco después de la
ingestión o en pacientes sintomáticos.
La
administración de carbón activado puede limitar la absorción del fármaco.
No se
considera un beneficio forzar la diuresis, diálisis, hemoperfusión y
transfusión sanguínea.
No se
conocen antídotos específicos para la venlafaxina.
PRESENTACIONES: Caja con 20 cápsulas de
liberación prolongada de 75 ó 150 mg en envase de burbuja.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a no más de 25°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se use en el embarazo, lactancia, ni
en menores de 18 años. No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
WYETH, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 266M98, S. S. A. IV
GEAR-03361200719/RM2003
