Myleran®
Tabletas
(Busulfano)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada TABLETA contiene:
Busulfano 2 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento
paliativo de la fase crónica de la leucemia granulocítica crónica
Es efectivo para producir una remisión prolongada de la
policitemia vera, particularmente en los casos con trombocitosis importante.
Puede ser útil en casos
seleccionados de trombocitotemia (trombocitosis) esencial y mielofibrosis.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Absorción: Los estudios iniciales se hicieron con
busulfano radiomarcado. La cromatografía líquida con gas con monitoreo de un
ión seleccionado, se ha utilizado para cuantificar el busulfano en los fluidos
biológicos. La absorción de este fármaco muestra amplia variación individual.
Las dos cinéticas de absorción: De primer orden y de
orden cero de absorción, en un modelo de compartimento abierto, fueron
utilizadas para ajustar los datos de farmacocinética. Más recientemente, se ha
empleado la extracción automatizada de la fase sólida con espectrometría
cromatográfíca líquida de masa, para cuantificar el busulfano en plasma. En un
estudio de 12 pacientes se les administró dosis únicas de 4-8 mg de busulfano,
la dosis media (ajustada a 4 mg) de la concentración máxima en plasma (68 ± 24
ng/ml) ocurrió entre 0.5 y 2 horas después de la administración. La vida media
de eliminación en plasma fue de 2.7 ± 5 horas.
La biodisponibilidad del busulfano oral mostró amplia
variación individual de 22 a 120% en adultos y niños.
Tratamiento con dosis elevadas:
La farmacocinética del busulfano ha sido también estudiada en pacientes
tras la administración de altas dosis (1 mg/kg cada 6 horas, durante 4 días).
La droga se ha estudiado
utilizando ya sea cromatografía líquida de gases con detección de captura de
electrones o con cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
Con la primer técnica, la vida
media de eliminación fue de 2.3 horas después de la dosis final, pero de 3.4
horas después de la primera dosis. La concentración promedio en el estado de
equilibrio en plasma fue de 1.1 µg/ml después de 2 a 3 dosis, con 6 horas de
intervalo.
Debido a la variable cinética de
absorción observada, no fue posible evaluar el orden de cinética. Utilizando la
HPLC los niveles del busulfano en el estado de equilibrio en plasma oscilaron
de 2 a 8 microM (aproximadamente 0.5 a 2 µg/ml respectivamente) con intervalos
de 6 horas y 4 dosis.
Las concentraciones máximas en
plasma fueron de 3.1 a 5.9 µg/ml en un paciente tratado con una dosis total de
16 mg/kg o de 3.8 a 9.7 µg/ml en dos pacientes tratados con un total de 20
mg/kg.
Distribución: Se ha
demostrado que al administrarse en altas dosis, penetra en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) en concentraciones comparables a las encontradas en el
plasma, con una proporción promedio LCR: plasma de 1.3:1; la proporción
saliva:plasma fue de 1.1:1.
Se ha reportado, de manera
variable, que el nivel de busulfano unido reversiblemente a las proteínas
plasmáticas es desde insignificante hasta aproximadamente 55%.
Se ha informado que la unión
irreversible del medicamento a las células sanguíneas y a las proteínas
plasmáticas es de 47 y 32%,
respectivamente.
Metabolismo y excreción:
Los metabolitos urinarios de busulfano han sido identificados como
3-hidroxisulfolano, 1-óxido de tetrahidrotiofeno y sulfolano en pacientes
tratados con altas dosis de busulfano. La eliminación de busulfano inalterado
por orina es baja (1-2 %).
Farmacodinamia: El busulfano es un agente alquilante
bifuncional. Se cree que la unión al DNA juega un papel en su mecanismo de
acción, se han aislado derivados biguanilos, pero interesantemente no se ha
mostrado de manera concluyente entrecruzamiento entre las bandas.
Todavía no se comprende por completo la base del efecto
únicamente selectivo del busulfano sobre la granulocitopoyesis. Aunque no es
curativo, MYLERAN® es muy efectivo en la reducción de la masa granulocítica,
disminuyendo los síntomas de la enfermedad y mejorando el estado clínico de los
pacientes. Se ha mostrado que MYLERAN® es superior en controlar la
esplenomegalia, a la radiación esplénica, juzgando en función de los tiempos de
sobrevida y del mantenimiento de los niveles de hemoglobina, es eficaz en el
control del tamaño del bazo.
CONTRAINDICACIONES: No
debe ser usado en pacientes en los cuales la enfermedad ha demostrado
resistencia al busulfano.
No debe emplearse en pacientes con hipersensibilidad
conocida al busulfano o a los ingredientes de la fórmula. Tampoco debe
emplearse en pacientes con enfermedad refractaria al fármaco.
PRECAUCIONES GENERALES: MYLERAN® es un
activo agente citotóxico que sólo debe ser empleado bajo la dirección de
médicos especialistas en la administración de quimioterapia.
MYLERAN®
debe retirarse si se presenta toxicidad pulmonar (véase Reacciones secundarias
y adversas).
No debe
administrarse en conjunto o inmediatamente después de la radioterapia.
MYLERAN®
no es efectivo una vez que ha ocurrido la transformación blástica.
Si se
requiere administrar anestesia general a pacientes con posible toxicidad
pulmonar por el tratamiento con busulfano, la Fi02 debe mantenerse tan baja como
sea posible y se debe prestar especial atención al cuidado postoperatorio.
La
hiperuricemia y la hiperuricosuria no son raras en los pacientes con leucemia
granulocítica crónica y debe ser corregida antes de iniciar el tratamiento con
MYLERAN®. Durante el tratamiento, la hiperuricemia y el riesgo de nefropatía
por ácido úrico deben ser prevenidos con una profilaxis adecuada, incluyendo
hidratación adecuada y el uso del alopurinol.
Se debe
prestar atención muy especial al uso de MYLERAN® en el tratamiento de la
policitemia vera y la trombocitotemia esencial, por el potencial carcinogénico
de este medicamento (véase Precauciones en relación con efectos de
carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). El uso de
MYLERAN® en estas indicaciones debe ser evitado en los pacientes más jóvenes o
en los asintomáticos. Si se considera indispensable el empleo de este
medicamento, deben administrarse tratamientos tan cortos como sea posible.
Tratamiento
con dosis elevadas: Si se utilizan dosis altas de MYLERAN® (véase
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental), los
pacientes deben recibir terapia anticonvulsionante profiláctica,
preferentemente con una benzodiazepina que con fenitoína.
Los
pacientes co-prescritos con itraconazol y MYLERAN® deben ser monitoreados para
detección de toxicidad
por busulfano (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Una
incidencia reducida de enfermedad hepática veno-oclusiva y otras toxicidades
relacionadas se han visto en pacientes tratados con altas dosis de MYLERAN® y
ciclofosfamida, cuando la primera dosis de ciclofosfamida se ha retrasado más
de 24 horas después de la última dosis de busulfano.
Monitoreo: Se debe
monitorear la citología hemática durante el tratamiento, para evitar la
posibilidad de mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia medular
irreversible (véase Reacciones secundarias y adversas).
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Como con todos los
tratamientos citotóxicos, se deben aconsejar las precauciones contraceptivas
adecuadas cuando un miembro de la pareja está recibiendo MYLERAN®.
El uso de MYLERAN® en el
embarazo debe evitarse tanto como sea posible. MYLERAN® no debe
administrarse, en particular durante el primer trimestre de la gestación. En
cada caso, el beneficio esperado para la madre debe valorarse contra los
posibles riesgos para el feto.
Algunos casos de anormalidades congénitas, no necesariamente
atribuibles al busulfano, han sido reportadas y la exposición en el tercer trimestre
se ha asociado a alteraciones en el crecimiento intra uterino.
Sin embargo, han habido casos reportados de niños normales
nacidos después de la exposición al MYLERAN® in utero, incluso durante
el primer trimestre.
Los estudios de busulfano en animales
han mostrado toxicidad reproductiva, el potencial de este riesgo para los
humanos es desconocido.
Lactancia: Se desconoce si
el fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Las madres que están recibiendo
MYLERAN® no deberán amamantar a
sus bebés.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS:
Efectos hematológicos: El evento adverso del
tratamiento con MYLERAN® es depresión de la médula ósea dependiente de la
dosis, manifestada como leucopenia y particularmente trombocitopenia
La anemia aplástica (algunas veces irreversible) se ha
reportada raramente, sólo después de dosis convencionales por tiempo prolongado
y también por dosis elevadas.
Efectos gastrointestinales: Los efectos como la
náusea, el vómito y la diarrea se han reportado raramente, después de dosis
terapéuticas normales y posiblemente pueden ser reducidas utilizando dosis
fraccionadas.
Efectos pulmonares: Fibrosis pulmonar intersticial,
con disnea progresiva y una tos persistente no productiva, han sido reportados
raramente, usualmente después del tratamiento prolongado por varios años. Los
cambios histológicos incluyen cambios atípicos de los epitelios alveolar y
bronquiolar y la presencia de células gigantes con grandes núcleos
hipercromáticos. Una vez que se establece la toxicidad pulmonar, el pronóstico
es muy malo, a pesar del retiro de MYLERAN® y hay poca evidencia de que los
corticoides sean útiles. El inicio por lo general es indicioso pero también
puede ser agudo.
La patología pulmonar puede ser complicada por infecciones
agregadas.
Se han reportado osificación pulmonar y calcificación distrófica.
Es posible que la radioterapia subsecuente pueda aumentar la lesión pulmonar
subclínica causada por el MYLERAN®.
Otros agentes citotóxicos pueden causar toxicidad aditiva
pulmonar.
Efectos dermatológicos: La hiperpigmentación es la
reacción cutánea más frecuente y ocurre en el 10-15% de los pacientes,
particularmente en los de tez morena. Es más marcada en el cuello y en la parte
superior del tórax, tetillas, abdomen y líneas palmares.
En pocos casos después del tratamiento prolongado con
MYLERAN®, la hiperpigmentación ocurre como parte de un síndrome clínico
semejante a la insuficiencia adrenal (enfermedad de Addison). Se caracteriza
por debilidad, fatiga severa, anorexia, pérdida de peso, náusea, vómito e
hiperpigmentación de la piel, pero sin evidencia bioquímica de trastornos
adrenales o hiperpigmentación de las mucosas o pérdida del pelo. El síndrome
algunas veces ha remitido con el retiro de MYLERAN®.
Otras raras reacciones en piel incluyen urticaria eritema
multiforme, eritema nodoso, alopecia, porfiria, cutánea tarda y un rash tipo
alopurinol, sequedad excesiva, fragilidad cutánea, anhidrosis completa,
sequedad de mucosas y queilosis. Se ha reportado síndrome de Sjögren.
Un aumento del efecto de la radiación cutánea se ha
observado en pacientes que reciben dosis elevadas de radioterapia,
inmediatamente después de MYLERAN® en dosis elevadas.
Efectos hepáticos: Hay reportes de ictericia
colestática y alteraciones en la función hepática, pero MYLERAN® no se
considera generalmente hepatotóxico a las dosis terapéuticas normales. Sin
embargo revisiones retrospectivas de estudios post mortem, de pacientes
que fueron tratados con MYLERAN® a bajas dosis por lo menos dos años por
leucemia granulocítica crónica, mostraron evidencia de fibrosis sinusoidal
centrilobulillar.
La combinación de MYLERAN® y tioguanina se asocia a
hepatotoxicidad significativa (véase Interacciones medicamentosas y de otro
género).
Hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad hepática
veno-oclusiva (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de
otro género) y fibrosis sinsusoidal centrilobulillar con atrofia hepatocelular
y necrosis han sido observadas después de tratamientos con dosis altas de
MYLERAN®.
Efectos oftálmicos: Cambios en el cristalino y
cataratas, que pueden ser bilaterales, se han reportado en el tratamiento con
MYLERAN®.
Se ha reportado engrosamiento de
la córnea después de trasplantes de médula ósea precedidos de dosis elevadas de
MYLERAN®.
Efectos misceláneos: Se han observado convulsio- nes
en pacientes que han recibido dosis elevadas de
MYLERAN® (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta
accidental e Interacciones medicamentosas y de otro género).
Se ha reportado tamponade cardiaco en un pequeño número de
pacientes con talasemia que recibieron dosis elevadas de MYLERAN®.
También se ha reportado ginecomastia como efecto colateral
de MYLERAN® así como miastenia gravis y cistitis hemorrágica.
Muchos cambios histológicos y citológicos se han reportado
en pacientes tratados con MYLERAN®, incluyendo displasias que afectan los
epitelios cervical (uterino) y bronquial. La mayoría de estos reportes se
relacionan con tratamientos a largo plazo, pero anormalidades transitorias se han
observado después de tratamientos cortos con dosis elevadas (véase
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: La combinación de MYLERAN® y tioguanina ha
resultado en el desarrollo de hiperplasia nodular regenerativa, hipertensión
portal y várices esofágicas. Los efectos de la toxicidad pulmonar pueden ser
aditivos.
La administración de fenitoína a pacientes tratados con
dosis elevadas de busulfano puede resultar en una disminución del efecto
mieloblativo.
La administración concomitante sistémica de itraconazol a
pacientes que reciben altas dosis de MYLERAN®, puede resultar en disminución de
la aclaración del busulfano.
Una disminución de la incidencia de la enfermedad hepática
venooclusiva y toxicidades relacionadas con otros esquemas se ha observado en
pacientes tratados con MYLERAN® y ciclofosfamida, cuando se retrasó más de 24
horas, la última dosis de ciclofosfamida.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Datos que indican
mielosupresión (particularmente trombocitopenia). Después de dosis altas puede
presentarse hiperbilirrubinemia.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATO-GÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: MYLERAN®
es potencialmente carcinogénico. La Organización Mundial de la Salud concluyó
que existe una relación causal entre la exposición a MYLERAN® y el cáncer. Se
han observado algunos tumores malignos en pacientes que han recibido el
fármaco.
El busulfano ha mostrado potencial mutagénico en diversos
sistemas experimentales; estudios citogenéticos in vivo en roedores han
demostrado un aumento en la incidencia de aberraciones cromosómicas; asimismo,
se han observado aberraciones cromosómicas en células de pacientes que recibieron
busulfano.
El busulfano es teratógeno en animales y potencialmente
teratogénico en el hombre. Existen reportes de algunos casos de anormalidades
congénitas, no necesariamente atribuibles al fármaco y la administración
durante el tercer trimestre puede asociarse con alteraciones del crecimiento
fetal; sin embargo, existen reportes de niños aparentemente normales, nacidos
después de la administración de MYLERAN® durante el embarazo, incluso durante
el primer trimestre.
En animales de experimentación, el busulfano interfirió con
la espermatogénesis y existen reportes clínicos de esterilidad, azoospermia y
atrofia testicular en varones.
Cuando un integrante de la pareja está recibiendo el
fármaco, al igual que con todos los regímenes de quimioterapia citotóxica,
deben tomarse precauciones anticonceptivas adecuadas.
En pacientes pre-menopáusicas se presentan comunmente
supresión ovárica y amenorrea con síntomas menopáusicos.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: Oral.
Uso en general: MYLERAN® se administra usualmente en
cursos o bien en forma continua. Las dosis deben ajustarse individualmente a
cada paciente y mantenerlo bajo estrecha supervisión clínica y control
hematológico.
En los casos que el paciente
requiera una dosis diaria menor al contenido de MYLERAN® tabletas, pueden
programarse algunos días (alternos) sin tratamiento; ya que las tabletas no
deben dividirse.
Se debe consultar la literatura
relevante para los esquemas de tratamiento.
Leucemia granulocítica crónica:
Inducción en adultos: El
tratamiento es generalmente iniciado tan pronto como se diagnostica la
enfermedad
La posología es de 0.06 mg/kg/día
con un máximo diario inicial de 4 mg, que debe administrarse como dosis única.
La respuesta al tratamiento varía individualmente y en una pequeña proporción
de pacientes la médula ósea puede ser extremadamente sensible (véase
Precauciones generales).
Durante la fase de inducción, la
biometría hemática debe supervisarse por lo menos cada semana. Es útil marcar
las cuentas hemáticas en papel gráfico semilogarítmico. La dosis podrá
aumentarse sólo si la respuesta es inadecuada después de tres semanas.
El tratamiento se continuará hasta
que el recuento total de leucocitos haya bajado entre 15 y 25 x 109/l (normalmente de 12 a 20 semanas),
debiendo entonces interrumpirse, después de lo cual puede ocurrir otra
disminución del recuento de leucocitos en las dos semanas siguientes.
El continuar el tratamiento con la
dosis de inducción
después de este punto, o tras la disminución del recuento plaquetario a menos
de 100 x 109/l, se asocia con
un riesgo importante de aplasia medular prolongado y posiblemente irreversible.
Mantenimiento en adultos:
La leucemia puede ser controlada sin MYLERAN® en forma prolongada. El
tratamiento se reinstala cuando el recuento de leucocitos se eleva a 50 por 109/l o bien al reaparecer los síntomas.
Ocasionalmente se prefiere la terapia de mantenimiento continuo.
Algunos médicos prefieren dar el
tratamiento de mantenimiento en forma continua. El tratamiento continuo es más
práctico cuando la duración de las remisiones sin mantenimiento es corto.
El objetivo es mantener una cuenta
leucocitaria de 10-15 x 109/l o
si reaparecen los síntomas.
La dosis de mantenimiento usual es
de 0.5-2 mg/día, pero los requerimientos individuales de los pacientes pueden
ser menores. Se debe mantener un recuento leucocitario de 10-15 por 109/l, y biometrías hemáticas se harán al
menos cada 4 semanas. La dosis de mantenimiento también puede ajustarse
reduciendo el número de días de tratamiento a la semana, ya que las tabletas no
deben fraccionarse.
Nota: Deben utilizarse
dosis menores de MYLERAN® si éste se administra con otros agentes citotóxicos.
(véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Niños: La leucemia
granulocítica crónica es es rara en la edad pediátrica. El busulfano se ha
empleado en el tratamiento de la enfermedad del cromosoma Filadelfia positivo
(Ph positivo), pero el Ph negativo en su variante juvenil responde muy
pobremente
Policitemia vera:
Habitualmente se emplean de 4-6 mg al día durante 4-6 semanas, monitoreando los
recuentos hematológicos particularmente las plaquetas.
Se administran dosis subsecuentes
si aparecen recidivas; alternativamente la terapia de mantenimiento puede
proporcionarse utilizando aproximadamente la mitad de la dosis de inducción.
Si la policitemia puede
controlarse por sangrías, la administración de MYLERAN® será por corto plazo y
únicamente para controlar la cuenta plaquetaria
Mielofibrosis: La posología
habitual inicial es de 2-4 mg al día. Debido a la extrema sensibilidad de la
médula ósea, deberá efectuarse un control hematológico cuidadoso.
Trombocitotemia
(trombocitosis) esencial: La posología habitual es de 2-4 mg al día. El
tratamiento deberá interrumpirse si el recuento leucocitario total es
menor a 5 x 109/l o la cuenta
plaquetaria es menor a 500
x 109/l.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El principal efecto de la
sobredosificación crónica es la mielodepresión y la pancitopenia. Si se
utilizan dosis elevadas en transplantes de médula ósea (la dosis total de
MYLERAN®, dada en combinación con otros agentes es de 14 a 16 mg/kg,
proporcionados en cuatro días consecutivos (3.5 a 4 .0 mg/día, en dosis
fraccionadas), la toxicidad gastrointestinal se torna limitante de la dosis,
con mucositis, náusea, vómito, diarrea y anorexia.
Tratamiento: No se conoce antídoto. La diálisis debe
considerarse en el tratamiento de la sobredosis, ya que existe un reporte de
exitosa diálisis de busulfano. Deben aplicarse tratamientos de sostén adecuados
durante el periodo de toxicidad hematológica.
PRESENTACIÓN: Caja
con frasco con 25 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 25°C.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Este medicamento deberá ser administrado
únicamente por médicos especialistas en oncología
y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Para mayor información, consulte al Centro de Infor-
mación Médica, a los teléfonos 01800 70-518-00/01-800 70-648-00 desde el
interior del país o al 5728-5281/5728-5257 en el D. F.
GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 50871, S. S. A. IV
IEAR-111674/RM2002
