Azopt ®
Suspensión oftálmica
(Brinzolamida al 1%)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada ml de SuspensiÓn
OftÁlmica contiene:
Brinzolamida 10 mg
Vehículo, c.b.p. 1 ml.
AZOPT® (brinzolamida suspensión oftálmica) es una
suspensión acuosa estéril de brinzolamida, formulada especialmente para que se
suspenda rápidamente y decante lentamente durante su agitación.
El pH de este producto ha sido
regulado a un valor = 7.5, para equipararse al pH fisiológico de las lágrimas;
y asimismo este producto ha sido especialmente formulado para ser isoosmótico,
a fin de optimizar el confort o bienestar ocular obtenido tras su instilación.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El producto de AZOPT® está especialmente indicado para el tratamiento de la
presión intraocular elevada, en pacientes con hipertensión ocular o con
glaucoma de ángulo abierto.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: AZOPT® (brinzolamida, suspensión oftálmica) al 1%,
es un inhibidor de la anhidrasa carbónica, formulado como un producto
multidosis, para uso tópico.
La brinzolamida se describe
químicamente de la siguiente manera: (R)–(+)–4
–etilamino-2-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-tieno
(3,2-e)-1,2-tiazina-6-sulfonamida-1,1-dióxido. A continuación se describe su
fórmula empírica: C12H21N3O5S3..
El peso molecular de la brinzolamida es de 383.5 y su punto de fusión se
detecta alrededor de 131°C. Es un polvo insoluble en agua.
La Anhidrasa Carbónica (AC), es una
enzima que se localiza en muchos de los tejidos del cuerpo, incluyendo el ojo,
Se encarga de catalizar o acelerar la reacción que involucra la hidratación de
dióxido de carbono y la deshidratación del ácido carbónico, para formar
bicarbonato. En el ser humano existen por lo menos siete formas de la AC en
diferentes partes del cuerpo, las enzimas de la AC se denominan isoenzimas,
siendo la más activa la AC-II, que se encuentra primariamente en los glóbulos
rojos y en los procesos ciliares.
La inhibición de la AC en los
procesos ciliares del ojo disminuye la secreción de humor acuoso, por la
disminución de la formación de iones de bicarbonato con la subsecuente
reducción de sodio y transporte de fluido, y resultando en una disminución del
PIO.
AZOPT® al 1% contiene brinzolamida,
un inhibidor de la Anhidrasa Carbónica II (AC-II). Posterior a la
administración ocular tópica, la brinzolamida inhibe la formación del humor
acuoso y reduce la presión intraocular elevada. La presión intraocular elevada
es uno de los mayores factores de riesgo en la patogénesis del daño del nervio
óptico y de la pérdida del campo visual en el paciente glaucomatoso.
Después de la administración tópica
ocular, brinzolamida es absorbida a la circulación sistémica.
AZOPT® (brinzolamida) es un potente
y selectivo inhibidor de la anhidrasa carbónica, la enzima responsable de la
producción de bicarbonato.
La isoenzima AC-II es la forma que
se encuentra en los procesos ciliares, al inhibir esta enzima, brinzolamida
evita la formación de bicarbonato, de lo cual depende la máxima formación de
humor acuoso.
Se ha demostrado que brinzolamida
tiene poca o ninguna afinidad por los 34 receptores conocidos de sistemas
segundo mensajero, demostrando su alta especificidad por la AC-II.
En estudios en animales,
brinzolamida demostró disminuir potentemente la PIO en forma dependiente de la
dosis al ser administrado tópicamente.
En estudios en monos con
administración BID, la actividad inhibitoria pico varió desde 27% a 32% y la
actividad mínima varió desde 13% a 22%.
Efectos sistémicos: Estudios
de toxicología a largo plazo en primates han confirmado que brinzolamida tiene
un bajo potencial para causar efectos colaterales sistémicos. En humanos, un
estudio encontró que brinzolamida oral inhibía la AC-II de eritrocitos en
aproximadamente 95% y la AC total en aproximadamente 75%.
Sin embargo, este nivel de
inhibición no fue suficiente para producir los efectos colaterales sistémicos
de la administración de IAC orales. En consecuencia, es poco probable que
brinzolamida tópica produzca efectos colaterales sistémicos en humanos.
Absorción: La brinzolamida
aplicada tópicamente se absorbe en los tejidos oculares. Luego de
administración tópica de brinzolamida radiomarcada en suspensión oftálmica al
1%, las concentraciones máximas de radiactividad variaron desde 6.4
mEq/microgramo en la córnea (donde se aplica la suspensión), a 0.001 mEq/microgramo
en el humor vítreo hacia la parte posterior del ojo. La retina y cristalino
alcanzaron retardadamente las concentraciones máximas y en consecuencia, la
eliminación también se vio retardada. Brinzolamida se absorbe sistémicamente
luego de administración tópica.
Distribución: Luego de administración ocular tópica
de 600 microgramos en conejos, se alcanzaron concentraciones sanguíneas pico de
2 microgramos/ml entre 3 y 24 horas. Debido a su alta afinidad por la
AC-II, brinzolamida se distribuye ampliamente en eritrocitos, que tienen una
alta concentración de AC-II. Las vidas medias terminales en sangre completa
para ratas y conejos son 20 y 49 días, respectivamente.
Otros tejidos que muestran altos
niveles de brinzolamida incluyen el hígado, riñón, bazo, pulmones y glándulas
salivales. Se encuentran bajas concentraciones en la grasa, músculo
esquelético, piel, testículos y ojos.
En humanos, brinzolamida se
distribuye en eritrocitos, con una vida media de 111 días. La administración
oral de 2 mg/día conduce a saturación de los eritrocitos después de 2-4
semanas.
Metabolismo: Brinzolamida es
metabolizado en ratas a los metabolitos N-desetil, N-desmetoxipropil y
O-desmetil. El N-desetil brinzolamida es también uno de los principales
metabolitos en monos. No se encontró evidencia de inversión quiral in vivo
al S-enantiómero en ratas, monos o conejos. En humanos, el N-desetil
brinzolamida es el único metabolito detectado después de administración oral o
tópica. Este metabolito también se distribuye en los eritrocitos e inhibe la
AC-II. Después de administración oral, la AC-II fue inhibida en aproximadamente
95% y la AC total en aproximadamente 70% en estado estable. Estos niveles están
por debajo de los esperados para afectar adversamente la función renal o respiratoria
en adultos sanos.
Eliminación: Luego de
administración intravenosa en ratas, aproximadamente 60% de la droga fue
recuperada en las heces y orina después de 14 días. En la orina, brinzolamida
se elimina principalmente en forma de compuesto base inalterado. En humanos, el
compuesto base es la principal forma excretada. También se excreta el
metabolito N-desmetil brinzolamida.
En voluntarios sanos, con una dosis
de 1 mg por vía oral de brinzolamida, dos veces al día, durante 32 semanas en
total, este régimen permitió contar con el nivel de exposición sistémica más
elevado que el obtenido con la administración ocular tópica del producto AZOPT®
aplicado en ambos ojos, tres veces al día, simulando las concentraciones
sistémicas de la droga y sus metabolitos, las cuales fueron similares a las
obtenidas o registradas siguiendo un régimen de aplicación tópica a largo
plazo. La acción de AC en los glóbulos rojos se midió a fin de evaluar el grado
de inhibición sistémica de la AC.
La saturación de la AC-II presente
en los glóbulos rojos provocada por acción de la brinzolamida, se registró
dentro de un periodo de cuatro semanas (concentraciones en glóbulos rojos = 20
mcm, aproximadamente).
La N-desetilbrinzolamida se acumuló
en los glóbulos rojos hasta alcanzar un nivel constante o uniforme, dentro de
un periodo de 20-28 semanas, alcanzando concentraciones que oscilaron dentro
del siguiente rango: 6-30 mcm. La inhibición de la acción de la AC total
presente en los glóbulos rojos a un nivel constante o uniforme, osciló dentro
del siguiente rango: 70-75% aproximadamente, el cual resulta ser inferior al
rango esperado o establecido para provocar efectos adversos en el ámbito de la
función renal o respiratoria, en individuos sanos. Se realizó un estudio con la
administración ocular tópica, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto y con
hipertensión ocular. Dichos pacientes recibieron AZOPT® con una frecuencia de
dos a tres veces al día, durante un periodo de 18 meses en total.
En la mayoría de los pacientes, se
registraron o detectaron concentraciones constantes o uniformes de brinzolamida,
dentro de un periodo de 6 a 9 meses. Las concentraciones de brinzolamida, en
los glóbulos rojos, fueron similares a aquéllas detectadas en el estudio oral,
pero los niveles del metabolito N-desetilo, resultaron ser inferiores a los
registrados en el estudio oral. La acción o actividad de la anhidrasa carbónica
osciló dentro del siguiente rango: 40-70% (con respecto a los niveles de
pre-dosis), lo indica un grado de inhibición sustancialmente inferior al
observado oralmente, y probablemente incapaz de provocar efectos colaterales
sistémicos.
En estudios de tolerabilidad y seguridad controlados, en
pacientes con glaucoma de ángulo abierto o con hipertensión ocular, se pudo
demostrar que el producto AZOPT® al 1% resultó ser más confortable y mejor
tolerado que con dorzolamida al 2%. En estos estudios también se comprobó que
un porcentaje significativamente superior de pacientes, no experimentó malestar
alguno con el uso
de AZOPT® al 1% (entre 71 y 81%), en comparación con aquellos pacientes que
usaron dorzolamida al 2% (entre 17 y 20%).
CONTRAINDICACIONES:
Está contraindicado en aquellos pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de
los componentes de este producto.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen hasta el momento estudios
adecuados y bien controlados, llevados a cabo en mujeres embarazadas. Por
consiguiente, AZOPT® debería utilizarse durante el embarazo, únicamente si el
beneficio materno justifica el posible riego para el feto.
Se desconoce si AZOPT® se excreta o no en la leche humana.
Pero como es sabido que numerosas drogas se excretan en la leche humana y dada
la posibilidad que puedan llegar a manifestarse reacciones adversas graves en
los bebés lactantes, derivadas del uso de AZOPT®, en estos casos se deberá
tomar la decisión de descontinuar la lactancia, o bien descontinuar el uso de
AZOPT®, teniendo en cuenta la importancia de AZOPT® para la madre.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: Según pudo comprobarse en estudios clínicos bien
controlados llevados a cabo con AZOPT®, las reacciones adversas relacionadas
con AZOPT® fueron generalmente de leves a moderadas y en normas generales, no
provocaron descontinuación del tratamiento.
Las siguientes reacciones adversas oculares relacionadas con
AZOPT® se registraron/informaron con una incidencia inferior al 1%: prurito
ocular, dolor ocular, secreción nasolagrimal, cansancio ocular, visión anormal,
diplopía, conjuntivitis, queratoconjuntivitis y queratopatia.
Las siguientes reacciones adversas no oculares relacionadas
con el uso de AZOPT® se registraron/informaron con incidencia inferior a un 1%:
dolor de pecho, sequedad bucal, náuseas, dispepsia, trastornos
gastrointestinales, mareos, hipertensión, faringitis, disnea, dermatitis,
urticaria, alopecia y dolor de riñones.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Aunque en los ensayos clínicos
llevados a cabo con AZOPT® no se informaron casos de alteraciones
electrolíticas o en la relación ácido-base, dichos cambios se han
registrado/informado con el uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica y en
algunos casos resultaron o derivaron en interacciones con otras drogas (por
ejemplo: toxicidad asociada con el tratamiento de dosis elevadas de salicilatos).
Por lo expuesto, deberá tenerse en cuenta el potencial de estas interacciones
entre drogas, en aquellos pacientes que estén recibiendo AZOPT®.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: AZOPT® no se asoció con
trastornos electrolíticos de importancia clínica.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: No se dispone de datos sobre carcinogénesis con el
uso de la brinzolamida. En un estudio crónico (de seis meses de duración),
administrada por vía oral a 344 ratas Fischer de ambos sexos, se observaron
casos de mineralización renal en las ratas hembras, en aquellos grupos tratados
con dosis medias a elevadas, se registraron casos de nefropatía mínima a leve,
en las ratas hembras.
No se observaron efectos renales o
urinarios adversos en aquellas ratas que recibieron dosis orales equivalentes a
aproximadamente 20 veces la dosis oftálmica recomendada en seres humanos.
La elevada incidencia de efectos
renales y urinarios adversos, registrada en aquellas ratas tratadas con dosis
medias y elevadas, constituye un efecto típico de los inhibidores de la
anhidrasa carbónica en ratas.
Estos animales son particularmente
propensos a desarrollar patologías renales ante la presencia de cuerpos
extraños, compuestos que causen o provoquen cristaluria y diversas sales
sódicas.
No se detectó ningún cambio o alteración en cuanto a la
patología ocular, renal o urinaria, en conejos tratados con brinzolamida, en
dosis hasta de un 4%, administrada tópicamente en el ojo, siguiendo un régimen
de dosificación q.i.d., durante seis meses (88 veces la dosis oftálmica
recomendada en seres humanos).
Tampoco se registraron cambios de
esta naturaleza en monos tratados tópicamente con brinzolamida, siguiendo un
régimen de dosificación t.i.d., en concentraciones de hasta un 4%,
aproximadamente de hasta 66 veces la dosis oftálmica recomendada en seres
humanos durante un año. Los ensayos de mutagenicidad para AZOPT®, no revelaron
acción mutagénica de brinzolamida.
En estudios de reproducción
llevados a cabo en ratas, no se registraron efectos adversos sobre la
fertilidad o la capacidad reproductora de machos o hembras, utilizando dosis de
hasta 18 mg/kg/día (375 veces la dosis oftálmica recomendada en seres humanos).
Estudios experimentales sobre la
toxicidad, llevados a cabo en conejos, utilizando la droga brinzolamida en
dosis orales de hasta 6 mg/kg/día (125 veces la dosis oftálmica recomendada en
seres humanos), no revelaron ningún efecto sobre el desarrollo fetal, a pesar
de la significativa toxicidad materna.
En estudios llevados a cabo en
ratas, se comprobó una disminución estadísticamente significativa a nivel de
los pesos corporales de los fetos de aquellas hembras que recibieron dosis
orales de esta droga, equivalentes a 18 mg/kg/día (375 veces la dosis oftálmica
recomendada en seres humanos) durante el periodo de gestación.
Dichas reducciones disminuciones
registradas en los pesos corporales de los fetos de estos animales, resultaron
proporcionales a la reducción o disminución registrada de efectos
estadísticamente significativos sobre el desarrollo de órganos y tejidos. No se
observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Agítese bien antes de usarse.
Monoterapia: Instilar una
gota dos veces al día en cada ojo afectado.
Terapia coadyuvante:
Instilar una gota dos veces al día en cada ojo afectado.
AZOPT® puede ser usado
concomitantemente con otros productos, para disminuir la presión intraocular.
Si se utiliza más de una solución
oftálmica deberán dejarse pasar 10 minutos entre aplicación y aplicación, para
evitar el proceso de lavado de la segunda sustancia instilada.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Aunque no se
dispone de datos relacionados con casos de sobredosis en seres humanos, es
sabido que con la sobredosis de esta droga, se pueden llegar a manifestar o
pueden llegar a ocurrir los siguientes casos a saber: desequilibrio
electrolítico, desarrollo de un estado acidótico y posibles efectos a nivel del
sistema nervioso.
Deberán controlarse o vigilarse
minuciosamente los niveles electrolíticos en suero (especialmente: los niveles
de potasio), y los niveles del pH sanguíneo.
En estudios llevados a cabo en
ratas se comprobó que el DL50 oral de la brinzolamida, osciló dentro de los
siguientes valores: 1,000-2,000 mg/kg.
PRESENTACIÓN:
AZOPT® se presenta en frasco gotero Drop-tainer® con 5.0 ml.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco. Consérvese
el frasco bien tapado. Agítese antes de usar.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva
para médicos. No se administre parenteralmente. Agítese antes de usarse. Su
venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Para uso
exclusivo del médico especialista.
Fabricado por:
Alcon Laboratories Inc., USA
Distribuido en México por:
Alcon Laboratorios, S. A. de C. V.
Reg. Núm.
472M99, S. S. A.
BEAR-301377/2000
