Leukeran ®
Tabletas
(Clorambucilo)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada TABLETA
contiene:
Clorambucilo 2
mg
Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LEUKERAN® está indicado en el tratamiento de:
enfermedad de Hodgkin, algunas formas de linfoma no Hodgkin, leucemia
linfocítica crónica y macroglobulinemia de Waldenström.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: En un
estudio de 12 pacientes a quienes se administró clorambucilo oral a razón de
0.2 mg/kg de peso, la concentración plasmática máxima (492 ± 160 ng/ml) se
alcanzó entre 0.25 y 2 horas después de la administración.
El promedio de la vida media de eliminación fue de 1.3 ± 0.5 horas.
Después
de la administración oral de clorambucilo 14C,
las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 40 a 70 minutos
después. El clorambucilo desaparece del plasma con una vida media terminal de
1.5 horas y la excreción urinaria es baja. Un alto nivel de radiactividad urinaria
por el clorambucilo 14C,
después de su administración oral o intravenosa, indica que la droga es bien
absorbida después de la administración oral.
El metabolismo del clorambucilo en el hombre parece ser
similar al observado en animales de laboratorio, incluyendo la S-oxidación de
la cadena lateral del ácido butírico. El principal metabolito del clorambucilo,
es el bis-2-cloroetil-2(4-aminofenil) del ácido acético (mostaza del ácido
fenil-acético PAAM en inglés). En un estudio de 12 pacientes a quienes se
administró clorambucilo, a la dosis promedio de 0.2 mg/kg, la concentración
plasmática máxima se presentó de 1-3 horas después de la administración de
LEUKERAN®. La vida media de
eliminación fue de 1.8 ± 0.4 horas. La importante contribución del PAAM a la
actividad alquilante de la droga fue evidente, ya que el área bajo la curva
(ABC) del PAAM fue aproximadamente 1.33 veces mayor que el ABC del
clorambucilo.
El clorambucilo es un derivado aromático de la mostaza
nitrogenada que actúa como agente alquilante bifuncional. La alquilación se
realiza mediante la formación de un radical etilenamonio altamente reactivo. Un
posible mecanismo de acción es mediante la unión cruzada del derivado
etilenamonio entre las dos fracciones helicoidales del DNA con el subsecuente
bloqueo de la replicación.
CONTRAINDICACIONES: En
vista de la gravedad de los casos en que está indicado, no existen
contraindicaciones absolutas.
PRECAUCIONES GENERALES: LEUKERAN® es un agente citotóxico que sólo debe
ser utilizado bajo la dirección de médicos con experiencia en quimioterapia.
Debe consultarse el instructivo de uso y manejo de LEUKERAN® Tabletas.
Monitoreo: Debido a que LEUKERAN® Tabletas es capaz de producir supresión
irreversible de la médula ósea, se deben efectuar biometrías hemáticas
frecuentes durante el tratamiento.
A dosis terapéuticas, LEUKERAN® deprime los linfocitos y tiene un efecto menor sobre el
recuento de neutrófilos y plaquetas, así como en los niveles de hemoglobina.
No es necesario interrumpir el tratamiento cuando se
presentan los primeros signos de descenso de los neutrófilos, sin embargo, es
importante tener presente que esta disminución continuará hasta por 10 días o
más después de la última dosis.
No se debe administrar LEUKERAN® a pacientes que han recibido recientemente radioterapia u
otros agentes citotóxicos.
Cuando la infiltración linfocítica de la médula ósea está
presente o la médula ósea es hipoplásica, la dosis diaria no debe ser superior
a 0.1 mg/kg.
Los niños con síndrome nefrótico, los pacientes con pulsos a
dosis elevadas y los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas, deben
ser monitoreados por el mayor riesgo de desarrollar crisis convulsivas
Insuficiencia renal: Es preciso vigilar
cuidadosamente a pacientes con esta patología, ya que son propensos a la
mielosupresión adicional asociada con azoemia.
Insuficiencia hepática: El metabolismo de LEUKERAN® todavía está en investigación y debe
contemplarse la reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepática
severa.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El uso de clorambucilo debe evitarse, en
lo posible, durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En
caso de requerirse su uso deberá valorarse el beneficio esperado para la madre
sobre el riesgo potencial para el producto.
No se recomienda que las pacientes que estén reci-
biendo LEUKERAN® proporcionen
alimentación al seno materno.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: El efecto secundario más frecuente es la mielosupresión;
si bien, este efecto es frecuente, por lo regular es reversible si se suspende
el clorambucilo a tiempo. No obstante, se ha comunicado mielodepresión
irreversible.
Alteraciones gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea
y ulceración oral son poco frecuentes. Pueden presentarse otros efectos
colaterales, asociados usualmente con exceso de la dosis terapéutica.
Ocasionalmente se ha reportado fibrosis pulmonar
intersticial grave en pacientes con leucemia linfocítica crónica, la que puede
presentarse asociada al tratamiento prolongado con este fármaco; sin embargo,
ésta puede ser reversible al interrumpir el tratamiento. También se ha
reportado hepatotoxicidad e ictericia.
Se ha informado de manera aislada de reacciones alérgicas a
LEUKERAN® como urticaria y
edema angioneurótico posteriores a la dosis inicial o subsecuente. El rash
cutáneo es infrecuente, aunque en muy raras ocasiones se ha reportado que
progresa a condiciones más severas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y
necrólisis epidérmica tóxica.
Otras reacciones adversas incluyen fiebre, neuropatía
periférica, neumonía intersticial y cistitis estéril.
Se han reportado convulsiones en niños con síndrome
nefrótico tratados con clorambucilo en dosis altas. Crisis convulsivas focales
y generalizadas han sido reportadas en niños y adultos que reciben diariamente
dosis terapéuticas o regímenes altos de clorambucilo. Pacientes con
antecedentes de crisis convulsivas pueden ser particularmente susceptibles.
También se ha informado de alteraciones del movimiento
incluyendo temblor y mioclonías, en ausencia de convulsiones.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Estudios en animales indican que los pacientes
bajo tratamiento con fenilbutazona pueden requerir reducción de las dosis
recomendadas de clorambucilo por el riesgo de incrementar la toxicidad de este
último.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se presentan datos de
mielosupresión; puede haber alteración en pruebas de funcionamiento hepático.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATO-GÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se
ha reportado el desarrollo de leucemia aguda después del tratamiento con
clorambucilo en leucemia linfocítica crónica, sin embargo no es claro si la
leucemia aguda fue parte de la historia natural de la enfermedad o si la
quimioterapia fue la causa.
Una comparación de pacientes con
cáncer ovárico que recibieron agentes alquilantes con quienes no los recibieron
incluyendo clorambucilo, mostró incidencia significativa de leucemia aguda.
Existen
reportes de leucemia mielógena aguda en una pequeña proporción de pacientes que
recibieron clorambucilo como terapia coadyuvante prolongada para el cáncer de
mama. Al considerar el uso de clorambucilo, debe valorarse el riesgo
leucemógeno contra el beneficio terapéutico potencial.
Teratogenicidad:
Al igual que otros agentes citotóxicos, LEUKERAN® es potencialmente teratogénico. El clorambucilo ha
demostrado provocar anormalidades del desarrollo, microencefalia, exencefalia,
anormalidades digitales, anormalidades en los huesos largos como reducción de
la longitud, ausencia de uno o más sitios de osificación en embriones de
ratones y ratas posterior a la administración de 4-20 mg/kg. Clorambucilo
también ha demostrado provocar anormalidades renales en crías de ratas posterior
a una sola aplicación por inyección intraperitoneal de 3-6 mg/kg.
Efectos
en la fertilidad: Se ha demostrado que clorambucilo causa daños
cromosómicos en el hombre.
El
clorambucilo puede causar la inhibición de la función ovárica y se han
comunicado casos de amenorrea secundarias al tratamiento.
Existen
reportes de azoospermia como resultado del
tratamiento con clorambucilo, aunque se calcula que se requieren dosis totales
de por lo menos 400 mg. Diversos grados de recuperación de la espermatogénesis
han sido comunicados en pacientes con linfoma, después de dosis totales de
clorambucilo de 410 a 2,600 mg
Se deben tomar medidas anticonceptivas por la pareja cuando
se reciba tratamiento con clorambucilo o cualquier otro agente citotóxico
quimioterápico.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: Oral.
Las tabletas no deberán fraccionarse. Siempre que la
cubierta externa de la tableta esté intacta, no hay ningún riesgo en el manejo
de LEUKERAN® tabletas.
Enfermedad de Hodgkin: Al utilizarse como agente
único, una posología adecuada es de 0.2 mg/kg/día durante 4-8 semanas. Por lo
general este agente se utiliza en tratamiento combinado y se han empleado
diversos regímenes. LEUKERAN®
también puede usarse como una alternativa de la mostaza nitrogenada, con una
menor toxicidad, pero con resultados terapéuticos semejantes.
Linfoma no Hodgkin: Como monofármaco, la posología
habitual inicial es de 0.1-0.2 mg/kg/día durante
4-8 semanas, seguida de una terapia de mantenimiento, que consiste ya sea en
una posología diaria reducida o periodos de tratamiento intermitentes.
LEUKERAN® es
útil en el tratamiento de los pacientes con linfoma linfocítico difuso avanzado
y en pacientes con recaída después de la radioterapia. No existe una diferencia
significativa entre la respuesta global obtenida con el clorambucilo como
agente único y con la quimioterapia combinada en los pacientes con linfoma
linfocítico avanzado del tipo no Hodgkin.
Leucemia linfocítica crónica: El tratamiento con
LEUKERAN® se inicia una vez que
el paciente ha desarrollado la sintomatología o la evidencia de daño de la
función de la médula ósea, mediante el conteo celular en sangre periférica.
Inicialmente, se administra en dosis de 0.15 mg/kg/día hasta
que el recuento total de leucocitos haya disminuido hasta 10,000 por µl.
Posteriormente, puede iniciarse un segundo ciclo, cuatro semanas después de
terminada la primera fase y continuarse con una posología de
0.1 mg/kg/día.
En algunos pacientes, generalmente
después de 2 años de tratamiento, el recuento leucocitario en sangre baja a
niveles normales. El bazo y los nódulos linfáticos se reducen a un tamaño
prácticamente impalpable y la
proporción de linfocitos en la médula ósea disminuye a menos del 20 %.
Los
pacientes con insuficiencia evidente de la médula ósea deben ser tratados en
primer término con prednisolona y es necesario contar con la evidencia de
regeneración medular antes de iniciar el tratamiento con LEUKERAN®.
Regímenes
intermitentes de tratamiento con dosis elevadas de LEUKERAN® han sido comparados con la
administración diaria del medicamento sin que se hayan presentado diferencias
en la respuesta terapéutica o en la frecuencia de los efectos indeseables en
ambos grupos de tratamiento.
Macroglobulinemia
de Waldenström: LEUKERAN®
es el tratamiento de elección en este caso; se recomiendan dosis iniciales
diarias de 6-12 mg hasta que se produzca leucopenia, seguidas por dosis diarias
de 2-8 mg en forma indefinida.
Niños:
LEUKERAN® puede usarse en el
tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y de linfomas no Hodgkin en niños. Los
regímenes de posología son semejantes a los empleados en adultos.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: El principal efecto de la sobredosis de
clorambucilo ha sido pancitopenia reversible; también se ha reportado toxicidad
neurológica, que varía desde agitación y ataxia hasta ataques múltiples de gran
mal. Como no existe antídoto conocido, debe vigilarse estrechamente el recuento
sanguíneo e instaurarse medidas generales de apoyo junto con transfusiones sanguíneas,
si fuese
necesario.
PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 25 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco herméticamente cerrado y en
refrigeración, entre 2 y 8°C. No se congele.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta
médica.
No se deje al alcance de los niños.
Este medicamento deberá ser administrado
únicamente por médicos especialistas en oncología
y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Para mayor información, consulte al Centro de Información
Médica, a los teléfonos 01800-705-1800/01800-706-4800 desde el interior del
país o al 5728-5281/5728-5257 en el D. F.
GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 50481, S. S. A. IV
HEAR-110002/RM2002
