Imuran®
Tabletas
(Azatioprina)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada TABLETA
contiene:
Azatioprina 50
mg
Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: IMURAN® se emplea como un antimetabolito
inmunosupresor, solo o por lo general en combinación con otros agentes
(usualmente corticosteroides) y procedimientos que influyen sobre la respuesta
inmune. El efecto terapéutico puede manifestarse hasta después de varias
semanas o meses de tratamiento y en consecuencia incluye un favorable efecto
por la reducción de esteroides, disminuye la toxicidad asociada con dosis altas
y el empleo prolongado de corticosteroides.
IMURAN® en combinación con
corticosteroides y/u
otros agentes inmunosupresores y procedimientos, está indicado para aumentar la
sobrevida de los órganos trasplantados, como en los casos de trasplantes renal,
cardiaco y/o hepático y para reducir los requerimientos de esteroides en los
pacientes receptores de trasplante
renal.
IMURAN® está indicado para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn o
colitis ulcerativa) de moderada a severa, en pacientes que requieren la terapia
con corticosteroides, en pacientes que no pueden tolerar la terapia con
corticosteroides, o en pacientes cuya enfermedad es refractaria a otros
tratamientos estándar de primera elección.
IMURAN®, ya sea solo o por lo
general en combinación con corticosteroides y/u otros fármacos o
procedimientos, se ha empleado con beneficio clínico (lo cual puede incluir
reducción de la dosis o suspensión de los corticosteroides) en una cierta
proporción de pacientes que padecen de lo siguiente: artritis reumatoide
severa; lupus eritemato-
so sistémico; dermatomiositis y polimiositis; hepatitis crónica activa
autoinmune; pénfigo vulgar; poliarteri-
tis nodosa; anemia hemolítica autoinmune; púrpura trombocitopénica idiopática
crónica refractaria y recidivas de esclerosis múltiple remitente.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: La azatioprina es un derivado imidazol de la
6-mercap-
topurina (6-MP) que se absorbe bien a través del tracto gastrointestinal.
Estudios en ratones con la 35S-azatioprina no han mostrado
concentraciones grandes en algún órgano o tejido, pero se encontró muy poca 35S-azatioprina en cerebro. Los niveles
plasmáticos de azatioprina no correlacionan bien con la eficacia terapéutica o
toxicidad de IMURAN®.
La
azatioprina es un derivado imidazol de la 6-mercap-
topurina (6-MP). Es rápidamente degradada in vivo a 6-MP y una molécula
metilnitroimidazólica. El 6-MP rápidamente cruza la membrana celular y en el
interior de la célula se convierte en varios tioanálogos de las pu-
rinas, las que incluyen al principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico.
La tasa de conversión varía de una persona a otra. Los nucleótidos no
atraviesan las membranas celulares y en consecuencia no circulan en los
líquidos corporales. Independientemente de si es proporcionado en forma directa
o se deriva in vivo de la azatioprina, el 6-MP es eliminado
principalmente como el metabolito inactivo oxidado del ácido tioúrico.
La
oxidación es efectuada por la xantina oxidasa, una enzima inhibida por el
alopurinol. La actividad del complejo metilnitroimidazol no se ha definido
claramente. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la
azatioprina, cuando se compara con el 6-MP. Las determinaciones de las
concentraciones de plasma de azatioprina o 6-MP no tienen valor pronóstico a
pesar de efectividad o toxicidad de estos compuestos.
El
mecanismo de acción de la azatioprina no ha sido completamente determinado, por
lo que se han sugerido varios mecanismos:
1. Liberación de 6-MP que actúa como
antimetabolito de las purinas.
2. Posible bloqueo de los grupos -SH por
alquilación.
3. Inhibición
de la biosíntesis del ácido nucleico por diferentes vías, lo que previene la
proliferación de las células involucradas en la determinación y amplificación
de la respuesta inmune.
Daño al
ácido desoxirribonucleico (ADN) a través de la incorporación de tioanálogos de
la purina.
CONTRAINDICACIONES:
IMURAN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad
conocida a la azatioprina o cualquier otro componente de la fórmula.
La hipersensibilidad a la 6-MP debe alertar al médico de una
probable hipersensibilidad a IMURAN®.
PRECAUCIONES
GENERALES:
Monitoreo: Existen riesgos
potenciales con el empleo
de IMURAN®. Se debe prescribir sólo si el paciente puede ser adecuadamente
monitorizado para efectos tóxicos durante el tiempo que requiera el
tratamiento.
Se sugiere que durante las
primeras ocho semanas de terapia, cada semana se realicen biometrías hemáticas
completas, incluyendo plaquetas, y con mayor frecuencia si se emplean dosis
altas o en presencia de insuficiencias severa renal y/o hepática.
Posteriormente se sugiere un control de la cuenta sanguínea cada mes o por lo
menos cada tres meses.
Los pacientes que reciben IMURAN®
deben ser instruidos para reportar inmediatamente cualquier evidencia de
infección, hematomas o hemorragia u otras manifestaciones de depresión de la
médula ósea.
Existen pacientes con deficiencia
hereditaria de la en-
zima tiopurino-metil-transferasa (TPMT) que pueden
ser demasiado sensibles al efecto mielosupresor de la azatioprina y
susceptibles para desarrollar rápidamente depresión de la médula ósea, después
de iniciar el tratamiento con IMURAN®. Este problema puede exacerbarse cuando
se co-administra con drogas que inhiben la enzima TPMT, como la olsalazina,
mesalazina o sulfasalazina.
Insuficiencias renal y/o
hepática: Se ha sugerido que la toxicidad de IMURAN® puede aumentar en
presencia de insuficiencia renal, pero estudios controlados no han apoyado esta
hipótesis.
No obstante, se recomienda que la
dosis empleada se encuentre en el límite inferior del rango de la dosis normal
y debe monitorizarse la respuesta hematológica. La dosis debe reducirse aún
más, si aparecen datos de toxicidad hematológica.
En pacientes con insuficiencia
hepática se recomienda precaución y se deben efectuar biometrías hemáticas y
pruebas de función hepática. En estos pacientes se debe emplear dosis en el
límite inferior del rango de la dosis normal. La dosis debe reducirse aún más,
si aparecen datos de toxicidad hematológica.
Evidencia limitada sugiere que
IMURAN® no beneficia a pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina-
fosforribosil transferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). En consecuencia, por el
anormal metabolismo en estos pacientes, no se recomienda que estos pacientes
tomen IMURAN®.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se debe iniciar
tratamiento con IMURAN® en pacientes en posibilidad de embarazo presente o en
el futuro próximo. IMURAN® no debe emplearse durante el embarazo y la lactancia
sin la valoración cuidadosa del riesgo/beneficio.
Existe evidencia de IMURAN® como
teratogénico en el hombre. Como todos los quimioterápicos citotóxicos, se debe
aconsejar precaución anticonceptiva cuando se recibe IMURAN®.
Existen reportes de nacimientos
prematuros y bajo peso al nacer después de la exposición materna a la
azatioprina, particularmente en combinación con corticoides. Hay reportes de
abortos después de la exposición paterna o materna a IMURAN®.
Se han encontrado bajas
concentraciones de azatioprina y/o sus metabolitos en la sangre fetal y el
líquido amniótico después de la administración de azatioprina a la madre.
Se ha reportado leucopenia y/o
trombocitopenia en una cierta proporción de neonatos cuyas madres tomaron
azatioprina durante su embarazo. Se requiere cuidado especial en el control
hematológico durante el embarazo.
Lactancia: La
6-mercaptopurina se ha identificado en el calostro y en la leche de mujeres que
reciben tratamiento con azatioprina.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: No existe información reciente para soportar
la determinación de la frecuencia de efectos indeseables.
Su incidencia varía de acuerdo a la indicación. Se ha
utilizado la siguiente clasificación:
Muy común: ³ 1/10, común: ³ 1/100 y
< 1/10, poco común: ³ 1/1,000 y <
1/100; rara ³ 1/10,000 y < 1/1,000,
muy rara: < 1/10,000
Infecciones e infestaciones:
Los pacientes que reciben IMURAN® con otros inmunosupresores, particularmente
corticoides, han mostrado mayor susceptibilidad a infecciones virales,
bacterianas y micóticas.
Neoplasias benignas y malignas
(incluye pólipos y quistes):
Raras: noeplasias, incluyendo
linfomas, cánceres cutáneos, leucemia mieloide aguda y mielodisplasia. (véase
Precauciones generales).
El riesgo de desarrollar linfomas y
otras enfermedades malignas, especialmente cánceres cutáneos, es más en
pacientes tratados con agentes mielosupresores, particularmente en receptores
de trasplantes que reciben tratamiento agresivo y tales terapias deben
mantenerse a los niveles efectivos más bajos. El mayor riesgo de desarrollar
linfomas en pacientes con artritis reumatoide e inmunosuprimidos, al compararse
con la población general, parece al menos estar en relación con la enfermedad
misma.
Hay reportes de leucemias mieloides
agudas y mielodisplasias (algunas en asociación con alteraciones cromosómicas).
Alteraciones hemáticas y
linfáticas:
Muy común: depresión de la función
de la médula ósea; leucopenia.
Común: trombocitopenia.
No común: anemia.
Rara:
agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplástica, anemia megaloblástica,
hipolasia eritroide.
La
depresión de la función de la médula ósea se relaciona con la dosis recibida de
IMURAN®, generalmente es reversible y frecuentemente se expresa como
leucopenia, aunque algunas veces como anemia y trombocitopenia, raramente como
agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplástica.
Estos casos ocurren frecuentemente
en pacientes predispuestos a la mielotoxicidad como aquellos con deficiencia de
la enzima TPMT, insuficiencia renal o hepática y en pacientes en quienes no
puede reducirse la dosis de IMURAN® y cuando reciben tratamiento concomitante
con alopurinol.
Alteraciones
inmunes: Varios síndromes clínicos
que parecen ser manifestaciones idiosincráticas de hipersensibilidad, se han
asociado a la administración de IMURAN®.
Las
manifestaciones clínica por lo general incluyen malestar general, náusea,
vómito, diarrea, fiebre, temblores, exantema, rash, vasculitis, mialgias,
artralgias, hipotensión, alteraciones renales y hepáticas y colestasis, (véase
Alteraciones hepatobiliares).
En muchos
casos se ha confirmado esta reacción con la reexposición a IMURAN®.
El retiro
inmediato de la azatioprina y la institución de soporte circulatorio cuando es
apropiado, han llevado a la recuperación a la mayoría de los casos. En otros,
la patología subyacente ha contribuido a los pocos casos fatales.
Después
de una reacción de hipersensibilidad a IMURAN®, debe considerarse
cuidadosamente la posibilidad de continuar o suspender su administración
Alteraciones
respiratorias, torácicas y medias-
tinales:
Muy
raras: neumonía reversibles.
Alteraciones
gastrointestinales:
Común:
náusea.
Poco
común: pancreatitis.
Rara: colitis, diverticulitis,
perforación intestinal, reportada en población transplantada, diarrea severa en
pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.
Una minoría de pacientes, manifiestan náusea cuando se les
administra IMURAN® por primera vez. Esto parece estar relacionado con la
administración de las tabletas después de los alimentos.
Se han descrito complicaciones
serias como colitis, diverticulitis y perforación intestinal en pacientes
trasplantados que reciben terapia inmunosupresora. Sin embargo, la etiología no
es clara y pueden estar implicadas altas dosis de corticosteroides.
Se ha reportado diarrea severa
recurrente cuando se reinicia el tratamiento, en pacientes en terapia con
IMURAN® por enfermedad inflamatoria intestinal. Debe tenerse en mente la
posibilidad de exacerbación de los síntomas en estos pacientes, que pueden
estar relacionados al fármaco.
Se ha reportado pancreatitis en un
pequeño número de pacientes en terapia con IMURAN®, particularmente en
pacientes con trasplante renal y aquellos con diagnóstico de enfermedad
inflamatoria intestinal. Es difícil relacionar la pancreatitis a la
administración de un medicamento en lo particular, aunque el reinicio de
azatioprina ha confirmado su asociación con la pancreatitis.
Alteraciones hepatobiliares:
Poco comunes: colestasis y
deterioro de las pruebas de función hepática.
Raras: daño hepático severo que
ponga en peligro la vida.
La colestasis y el daño hepático
han sido ocasionalmente asociados a la administración de IMURAN® y son
usualmente reversibles a su retiro. Esto puede asociarse con síntomas de una
reacción de hipersensibilidad (véase Alteraciones inmunes).
Raramente se ha asociado la
administración crónica de azatioprina con daño hepático severo, que pone en
peligro la vida, principalmente en pacientes trasplantados. Los cambios
histológicos incluyen dilatación sinusoidal, peliosis hepatis, enfermedad
venosa oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos el retiro
de la azatioprina ha resultado en una mejoría temporal o permanente de la
histología y cambios hepáticos.
Alteraciones en piel y tejido
subcutáneo:
Raro: alopecia.
Se ha descrito pérdida del cabello
un gran número de veces en pacientes que reciben azatioprina y otros agentes
inmunosupresores. En muchos casos, la condición se resolvió espontáneamente a
pesar de continuar el tratamiento. La relación entre la alopecia y la
azatioprina no es clara.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol:
El alopurinol, el oxipurinol y el tiopurinol inhiben la actividad de la xantina
oxidasa, lo que origina una reducción en la conversión del ácido 6-tioinosínico
activo al 6-tiourico biológicamente inactivo. Cuando el alopurinol, el
oxipurinol y el tiopurinol se administran concomitantemente con la
6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de la 6-mercaptopurina y la
azatioprina deben reducirse a un cuarto de la dosis original.
Bloqueadores neuromusculares:
IMURAN® puede potenciar el bloqueo neuromuscular originado por agentes
despolarizantes como la succinilcolina y puede re-
ducir el bloqueo de agentes no despolarizantes como la tubocurarina.
Existe considerable variación en
esta interacción.
Warfarina: Se ha reportado
que la administración de azatioprina, inhibe el efecto anticoagulante de la
war-
farina.
Agentes citostáticos y
mielosupresivos: Hasta donde sea posible, debe evitarse la administración
de medicamentos citostáticos que puedan tener un efecto potencialmente
mielosupresivo como la penicilinamina. Hay reportes de interacciones que
originan anomalías hematológicas entre e IMURAN® y el cotrimoxazol.
Existe un caso en donde se sugieren
alteraciones hematológicas debidas a la administración concomitante de IMURAN®
y captopril.
Se ha sugerido que la administración de cimetidina e
indometacina pueden tener efectos mielosupresivos que pueden aumentarse por la
administración concomitante de IMURAN®.
Aminosalicilatos: Como
existe evidencia in vitro de que los derivados aminosalicilatos
(olsalazina, meslazina o sulfasalazina) inhiben a la enzima TPMT, deben
administrarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante
con IMURAN®.
Otras interacciones: Se ha
observado que la furosemida afecta el metabolismo de la azatioprina en el
tejido hepático humano in vitro. Se desconoce su significado clínico.
Vacunas: La actividad
inmunosupresiva de IMURAN® resulta en respuesta alterada y atípica a las
vacunas biológicamente activas, por lo que este tipo de inmunizaciones se
contraindicarían al menos teóricamente.
En cuanto a las vacunas con células
muertas, como la
de la hepatitis B, se ha observado una respuesta disminuida en los pacientes
tratados con IMURAN® y corticosteroides.
Un estudio clínico pequeño mostró
que las dosis terapéuticas de IMURAN® no afectan severamente la respuesta a la
vacuna neumocócica polivalente, basada esta observación en la media de la
concentración de anticuerpos anticapsulares.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Durante el tratamiento se presenta leucopenia, granulocitopenia y
linfocitopenia reversibles, aumento del volumen globular medio y la
hemoglobina. En ocasiones puede presentarse anemia megaloblástica.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATO-GÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Mutagénesis:
Se han demostrado anormalidades cromosómicas tanto en mujeres como en hombres
tratados con IMURAN®. Es difícil asegurar el papel de IMURAN® en el desarrollo
de estas anomalías.
Se han
demostrado alteraciones cromosómicas que de-
saparecen con el tiempo, en los linfocitos de los hijos de pacientes tratados
con IMURAN®. Excepto en casos extremadamente raros, no hay evidencia física de
anormalidad en los hijos de los pacientes tratados con azatioprina y la luz
ultravioleta (UV) de onda larga, han mostrado tener un efecto sinérgico
clastogénico en pacientes tratados con azatioprina por diversas enfermedades.
Efectos
sobre la fertilidad: La mejoría de la insuficiencia renal crónica como
consecuencia de un trasplante renal, involucrando la administración de IMURAN®
se ha acompañado de un aumento en la fertilidad de los pacientes hombres y
mujeres trasplantados (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la
lactancia).
Carcinogénesis:
Los pacientes en tratamiento inmunosupresivo tienen el riesgo de desarrollar
linfomas y otras enfermedades malignas, especialmente carcinomas cutáneos. El
riesgo parece relacionarse con intensidad y duración de la inmunosupresión, más
que al uso de determinado agente.
Los
pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresivos pueden estar en riesgo
de una sobre-inmunosupre-
sión; en consecuencia, este tratamiento debe mantenerse al mínimo nivel
efectivo. Como es usual en los pacientes con mayor riesgo para cáncer cutáneo,
la exposición a la luz solar y a la luz UV puede ser limitada con el empleo de
ropa protectora y usando crema con un elevado factor
de protección.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
Uso en
adultos:
Dosis
en adultos trasplantados: La dosis depende del régimen inmunosupresor
adoptado, se pueden administrar hasta 5 mg/kg por vía oral, el primer día de
tratamiento.
La dosis de mantenimiento varía de
1-4 mg/kg de peso al día y se debe ajustar de acuerdo a los requerimientos
clínicos y la tolerancia hematológica.
La evidencia indica que la terapia con IMURAN® se debe
mantener indefinidamente, aun si sólo se requieren dosis bajas, por el riesgo
de rechazo al injerto.
Dosis en adultos con esclerosis
múltiple: Para el tratamiento de las recidivas la dosis varía de 2-3
mg/kg/día. Para tratamientos mayores de 1 año, se requiere que confirmen su
eficacia.
El control en la progresión de la
enfermedad puede no ser aparente sino hasta después de dos años de tratamiento
Dosis en adulto para otras
indicaciones: Por lo general, el inicio de la dosis es de 1 a 3 mg/kg/día y
debe ajustarse dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica (la
que puede o no ser evidente en semanas o meses) y la tolerancia hematológica.
Cuando la respuesta terapéutica es
evidente, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de mantenimiento
a su nivel mínimo, compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si no
ocurre mejoría en la condición del paciente en los siguientes tres meses, se
debe considerar el retiro del tratamiento con IMURAN®. Sin embargo, en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, el tratamiento debe
continuarse hasta por 12 meses por lo menos y la respuesta al mismo será
clínicamente aparente hasta 3-4 meses de tratamiento
La dosis de mantenimiento requerida
oscila en el rango de 1-3 mg/kg/día, dependiendo de la condición clínica y de
la respuesta individual del paciente, incluyendo la tolerancia hematológica.
Uso en ancianos: Hay
experiencia limitada en el uso de IMURAN® en pacientes seniles. Aunque los
datos
evidentes no proporcionan información de mayor incidencia de eventos adversos
que otros pacientes tratados con IMURAN®, se recomiendan las dosis del rango
más bajo.
Se debe tomar especial cuidado para
monitorear la
respuesta hematológica y reducir la dosis de mantenimiento al mínimo requerido
para obtener la respuesta clínica.
Uso en niños: Véase la dosis
de adultos en trasplantes.
Dosis en esclerosis múltiple:
Esta enfermedad es raramente diagnosticada en niños.
No se recomienda el empleo de
IMURAN® en estos pacientes.
Dosis para otras indicaciones:
Véase las dosis de adultos.
Uso en pacientes con insuficiencias
renal y/o hepática
Estos pacientes deben recibir las
dosis en los rangos inferiores (véase Advertencias y Precauciones generales).
Las tabletas de IMURAN® no deben
fraccionarse de preferencia. Cuando se fraccionen o afecte su recubrimiento,
deben tomarse las precauciones habituales establecidas para el manejo de drogas
citotóxicas de acuerdo con las regulaciones especiales para estos casos.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Los signos principales por sobredosis por
IMURAN® compren-
den: infección inexplicable, ulceración de la orofaringe, hematomas y
hemorragia como resultado de la depresión de la médula ósea, la cual puede ser
máxima después de 9-14 días. Estos signos pueden ser más una manifestación de
sobredosis crónica que de una sobredosis aguda.
Existe el
reporte de un paciente que ingirió una sobredosis única de 7.5 g de
azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron náusea,
vómito y diarrea, seguida por leucopenia leve y anormalidades leves en las
pruebas de funcionamiento hepático. La recuperación fue completa.
No hay
antídoto específico. Se ha empleado el lavado gástrico y el control subsecuente
de parámetros hematológicos. Es necesario proporcionar pronto tratamiento a los
eventos adversos que aparezcan.
Se
desconoce el valor de la diálisis en pacientes que han recibido una sobredosis
de IMURAN®, aunque la azatioprina es parcialmente dializable.
PRESENTACIÓN:
Caja con 25 tabletas en blister.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar seco a no más de 25°C. Protéjase
de la luz.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No
se deje al alcance de los niños.
Este medicamento deberá ser administrado
únicamente por médicos especialistas en oncología
y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Para mayor información, consulte al
Centro de Información Médica, a los teléfonos 01-800 70-518-00/01-800 70-648-00
desde el interior del país, o al 5728-5281/5728-5257 en el D. F.
GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C.
V.
Reg. Núm. 69062, S. S. A. IV
HEAR-110071/RM2002
