Orthoclone
okt3
Solución inyectable
(Muromonab CD3)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Solución inyectable:
Cada ampolleta de 5 ml de ORTHOCLONE OKT3 contiene:
5 mg (1 mg/ml) de muromonab CD3 (anticuerpo monoclonal de origen murino
dirigido contra el complejo CD3 de los linfocitos T humanos) en una solución
amortiguada con pH 7.0 ± 0.5 de aspecto claro e incoloro; excipientes: Fosfato
de sodio monobásico, 2.25 mg; fosfato de sodio dibásico, 9.0 mg; cloruro de
sodio 43 mg; polisorbato 80 (1 mg); agua para inyectables, c.s.p. 5 ml.
ORTHOCLONE OKT3 (muromonab CD3) Solución estéril es un
anticuerpo monoclonal de origen murino contra el antígeno T3 (CD3) de los linfocitos
humanos que funciona como un inmunosupresor. Debe ser usado en forma endovenosa
únicamente. El anticuerpo es una inmunoglobulina IgG2a purificada
bioquímicamente, con una cadena pesada de aproximadamente 50,000 daltons y una
cadena liviana de aproximadamente 25,000 daltons.
Está dirigido contra una molécula de 20,000 daltons en la
superficie del linfocito T humano, la cual es esencial para las funciones del
mismo. Debido a que se trata de una preparación de anticuerpos monoclonales
ORTHOCLONE OKT3 es un producto homogéneo y reproducible con reactividad
consistente y mensurable contra las células T humanas, pero desprovisto de
reactividad contra otras células del organismo.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ORTHOCLONE
OKT3 está indicado para tratar la reacción de rechazo aguda en pacientes con
trasplante renal.
Estudios clínicos aleatorios controlados han demostrado que
ORTHOCLONE OKT3 es significativamente más efectivo que la terapia convencional
con altas dosis de corticoides en la reversión del rechazo agudo de un
transplante renal.
En un estudio se incluyeron 172 pacientes evaluables que
estaban sufriendo una crisis aguda de rechazo a un trasplante renal de origen
cadavérico.
Fueron tratados 62 pacientes diariamente con ORTHOCLONE OKT3
por un promedio de 14 días reduciéndose concomitantemente la dosis de
mantenimiento de azatioprina y corticoides y 60 pacientes fueron tratados
convencionalmente con altas dosis de corticoides. ORTHOCLONE OKT3 revirtió 94%
de las reacciones de rechazo, mientras que los corticoides lo hicieron en un
75% (p = 0.006). La sobrevida del injerto al año fue de 62% para ORTHOCLONE
OKT3 y de 45% para los corticoides (p = 0.04). A los 2 años estos valores fueron
de 56 y 42%, respectivamente (p = 0.0006).
La sobrevida de los pacientes al año y dos años no fue
significativamente diferente entre los dos grupos, 85 y 75% para ORTHOCLONE
OKT3, 90 y 85% para los tratados con altas dosis de corticoides.
En otros estudios clínicos abiertos adicionales, el
porcentaje de reversión fue de 92% (N = 126) con ORTHOCLONE OKT3. ORTHOCLONE
OKT3 también fue efectivo para revertir la reacción de rechazo en 65% de los
casos (N = 225) en que el tratamiento con coriticoides a dosis altas o
globulina antilinfocítica fue ineficaz o estaba contraindicado. La dosis de
otros inmunosupresores que se usan en forma concomitante con ORTHOCLONE OKT3
deberán ser disminuidos a niveles mínimos (ver sección de dosis y
administración).
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
ORTHOCLONE OKT3 revierte la reacción de rechazo al órgano trasplantado,
bloqueando la función y generación de células T citotóxicas responsables de la
inflamación y la destrucción posterior del tejido renal que ocurre durante el
episodio de rechazo. ORTHOCLONE OKT3 reacciona y bloquea la función de una
molécula de 20,000 daltons (CD3) ubicada en la membrana de las células T
humanas. Esta molécula parece estar asociada con la estructura de
reconocimiento antigénico de las células T. En pruebas citolíticas in vitro,
ORTHOCLONE OKT3 bloquea tanto la generación como la función de las células
efectoras. Es un mitógeno al ser probado in vitro en suero bovino, pero
esta actividad mitogénica es muy reducida en suero humano. ORTHOCLONE OKT3, por
lo tanto, bloquea todas las funciones conocidas de las células T CD3 positivas.
In vitro reacciona con casi la totalidad de las células T circulantes y
de los diferentes tejidos, pero no reacciona con otros elementos
hematopoyéticos ni con otros tejidos del organismo.
En todos los pacientes estudiados se observó una rápida y
concomitante disminución en el número de células T circulantes (CD3, CD4 y CD8)
en los minutos posteriores a la administración de ORTHOCLONE OKT3. Entre los
días 2 a 7 se observaron aumentos en el número de células circulantes CD4 y CD8
mientras que las CD3 no eran detectables. La presencia de estas células CD4 y
CD8 no afectaron clínicamente a los pacientes. Luego de discontinuar el
tratamiento con ORTHOCLONE OKT3, las células CD3 reaparecen rápidamente y
alcanzan los niveles de pre-tratamiento en una semana. En algunos pacientes se
observó incremento en el número de células CD3 durante la segunda semana de
tratamiento, hecho posiblemente originado por la formación de anticuerpos
neutralizantes ANTI-ORTHOCLONE OKT3.
Se ha observado la siguiente incidencia de aparición de
anticuerpos contra ORTHOCLONE OKT3. IgM 21% (N = 43); IgG 86% (N = 43); IgE 29% (N = 35). El tiempo
promedio de aprición para anticuerpos IgG fue de 20 días ± 2.
La aparición temprana de anticuerpos IgG hacia el final de
la segunda semana de tratamiento se observó en 3% de los pacientes (N = 86).
Los niveles séricos de ORTHOCLONE OKT3 son medibles
utilizando una prueba de inmunoabsorbencia de unión enzimática (ELISA). Durante
el tratamiento con 5 mg/día durante 14 días, los niveles séricos aumentan los 3
primeros días y luego promedian 0.9 mcg/ml en los días
3 a 14.
Estos niveles obtenidos durante tratamientos han demostrado
ser efectivos in vitro para bloquear las funciones de las células T.
CONTRAINDICACIONES:
ORTHOCLONE OKT3 no debe ser usado en pacientes con hipersensibilidad a éste o
cualquier otro producto de origen murino ni en pacientes con sobrecarga hídrica
evidenciada por una placa radiográfica de tórax o un aumento de peso superior a
3% en la semana anterior a la administración de ORTHOCLONE OKT3.
No debe administrarse a pacientes con historia de
convulsiones o con predisposición a padecerlas.
PRECAUCIONES GENERALES:
Luego de la primera dosis de ORTHOCLONE OKT3, más precisamente durante las
primeras 6 horas, los pacientes pueden experimentar fiebre, escalofríos, disnea
y malestar general, por lo tanto la administración de la primera dosis deberá
efectuarse en un lugar donde el paciente pueda ser controlado muy
cuidadosamente y donde exista equipo y personal capacitado para efectuar
reanimación cardio-pulmonar.
La reacción más grave a la primera dosis fue edema pulmonar
severo potencialmente fatal, ocurrió infrecuentemente (4.7% en los 107
pacientes iniciales y 0% en los subsiguientes 311 pacientes tratados con la
consiguiente restricción). En cada caso de edema pulmonar severo se constató
que había una sobrecarga hídrica previa al tratamiento. Por lo tanto, los
pacientes deberán ser evaluados en cuanto a la posible sobrecarga hídrica
mediante radiografía de tórax o aumento de peso mayor del 3%. El peso corporal
deberá llevarse a un valor inferior o igual al peso mínimo durante la semana
previa al inicio del tratamiento con ORTHOCLONE OKT3.
Las reacciones a la primera dosis pueden ser minimizadas
utilizando esquema de corticoides mencionado en Dosis y vía de administración.
Esta formulación de ORTHOCLONE OKT3 contiene Polisorbato 80
y no debe ser utilizada para el tratamiento in vitro de la médula ósea.
Si la temperatura del paciente excede de 37.8 C, ésta debe
ser descendida con antipiréticos antes de administrar ORTHOCLONE OKT3.
Se debe utilizar un filtro de 0.2 ó 0.22 micrometros de baja
adhesividad para productos biológicos proteicos (véase sección administración).
ORTHOCLONE OKT3, es una proteína heteróloga que induce la
producción de anticuerpos detectables en muchos pacientes. Hasta el momento
existe una cantidad muy limitada de información con respecto a tratamientos
repetidos con ORTHOCLONE OKT3. La presencia de estos anticuerpos contra
ORTHOCLONE OKT3, puede limitar su eficacia en caso de un segundo tratamiento y
posiblemente causar reacciones adversas.
Se debe tener precaución si se considera la posibilidad de
repetir el tratamiento.
Información para los pacientes:
Los pacientes deben ser informados de las posibles reacciones a la
primera dosis de ORTHOCLONE OKT3 que se reducen marcadamente en las dosis
sucesivas.
Exámenes complementarios: Una
radiografía de tórax tomada dentro de las 24 horas previas a la iniciación del
tratamiento con ORTHOCLONE OKT3 no debe mostrar signos de sobrecarga hídrica.
Se debe monitorizar el recuento de la fórmula leucocitaria
regularmente durante el tratamiento con ORTHOCLONE OKT3.
El efecto de ORTHOCLONE OKT3 sobre las células T
circulantes, señala que el antígeno CD3 puede ser evaluado mediante una prueba
in-vitro.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se administre a mujeres embarazadas
ni a aquellas que se encuentren lactando.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: La documentación de las reacciones adversas experimentadas
con ORTHOCLONE OKT3 han sido inicialmente recopiladas en estudios clínicos
incluyendo pacientes con episodios de rechazo a transplante renal de origen
cadavérico. Dichos pacientes estaban recibiendo simultáneamente dosis bajas de
inmunosupresores generalmente azatioprina y corticoides, etc.
Comparados con los que recibieron tratamientos
convencionales, los pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3 experimentaron un
mayor número de reacciones adversas durante los primeros dos días de
tratamiento. Durante este período la mayoría de los pacientes presentó fiebre
(73%) de los cuales en el 2% fue de 40 C o mayor y escalofríos (57%). Otras
reacciones adversas con una frecuencia mayor al 8% fueron: disnea (21%); dolor
torácico (14%); vómitos (13%); sibilancias (11%); diarrea (10%) y temblores
(10%).
Estas mismas reacciones adversas se han observado en
estudios clínicos abiertos posteriores.
En menos del 2% se reportaron casos de edema pulmonar severo
potencialmente fatal, luego de la primera dosis y siempre asociados a una
sobrehidratación. Es por lo tanto esencial que los pacientes que reciban
ORTHOCLONE OKT3 no estén sobrehidratados y reciban un control médico especial
durante las 48 horas posteriores a la primera administración. La primera dosis
debe ser administrada como se detalla en la sección Dosis y Administración.
La incidencia de infecciones en pacientes que recibieron
ORTHOCLONE OKT3 no fue estadísticamente diferente a la observada en los que
recibieron corticoides en altas dosis. Las infecciones más comúnes fueron
citomegalovirus (19%) y herpes simples (27%). Otras infecciones severas fueron:
Staphylococus epidermidis (4.8%); Pneumocystis carinii (3.1%); Legionella
(1.6%)’ Cryptococcus (16.6%); Serratia (1.6%); y bacterias gram negativas
(1.6%).
Hubieron otros casos en que la relación causal con el
tratamiento no pudo ser determinada. Estos fueron anfilaxia (1 paciente);
enfermedad del suero (2 pacientes) y linfoma (2 pacientes).
Este paciente también recibió corticoides, ciclosporina,
metrotexate y globulina antilinfocítica. Un paciente tratado con ORTHOCLONE
OKT3 pro rechazo de transplante renal, desarrolló un linfoma generalizado 3
semanas después de haber recibido 3 días de tratamiento con ORTHOCLONE OKT3.
Este paciente también recibió corticoides en altas dosis, ciclosporina, globulina
antilinfocitaria y azatioprina.
No se han determinado aún el riesgo de incremento de
incidencia a largo plazo de linfomas u otras neoplasias.
Las reacciones en el SNC se han reportado aproximadamente en
el 1% de 40,000 pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3, los que pueden además
presentar fallas multisistémicas o complicaciones postquirúrgicas, no
relacionadas con el producto.
Las siguientes experiencias adversas se han reportado
durante la terapia con ORTHOCLONE OKT3, aún después de la primera dosis,
presumiblemente como resultado de la activación de las células T y la
liberación subsecuente de citoquinas:
ENCEFALOPATIA
Los síntomas incluyeron: trastornos de la conciencia,
confusión, alucinaciones, psicosis (delirio), cambios de humor, hipotonía difusa,
hiperreflexia, mioclonia, temblor, movimientos involuntarios, convulsiones
motoras mayores y debilidad difusa.
Aproximadamente una tercera parte de los pacientes con
encefalopatía tenían meningitis aséptica coexistente.
Los efectos neurológicos adicionales siguientes se han
reportado en menos del 1% de los pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3:
ceguera, alteraciones de la visión, cuadri o para/paresia o plegia, accidentes
cerebrovasculares, afasia, hemorragia subaracnoidea, ataques isquémicos
transitorios, parálisis del VI par craneal y pérdida de la audición. Cada uno
de estos ocurrió muy raramente y su patogenia es aún incierta.
Otros eventos neurológicos observados en pacientes tratados
con ORTHOCLONE OKT3 incluyen: encefalopatía post-terapia con o sin alteraciones
metabólicas coexistentes, meningitis posterapia, trastornos linfoproliferativos
del SNC, e infecciones; ya que en estos pacientes habitualmente coexisten
múltiples y muy serios problemas médicos y han estado recibiendo
concomitantemente otras múltiples medicaciones. La
asociación de estos eventos, si es que existiera con el tratamiento de
ORTHOCLONE OKT3, no es clara en modo alguno.
Las experiencias adversas clínicas en el SNC que ocurrieron
en los estudios clínicos o reportados desde que la droga ha estado en el
mercado y agrupados por sistema corporal son:
Nervioso/psiquiatrico: Encefalopatía, reacciones
psicóticas (delirio), meningitis, edema cerebral, convulsiones,
letargo/estupor/coma, cefalea, confusión, estado mental alterado, conciencia
alterada,desorientación, alucinaciones, agitación/agresividad, cambios de
humor, hipotonia, hiperreflexia, mioclonia, asterixis, movimientos
involuntarios, infecciones del SNC, accidentes cerebrovasculares, hemorragia
subaracnoidea, ataques isquémicos transitorios, debilidad.
Organos de los sentidos: Ceguera, visión borrosa,
diplopía, pérdida de la audición, tinnitus, vértigo, parálisis del VI par
craneal, fotofobia, conjuntivitis.
Basados en el análisis de estos datos nuestras
recomendaciones son las siguientes:
a) Ya
que los signos o síntomas de encefalitis, meningitis, convulsiones y edema
cerebral con o sin cefalea, han sido típicamente reversibles, (a menudo se
resuelven sin discontinuar el tratamiento), la decisión en cuanto a continuar
el uso de ORTHOCLONE OKT3, debe considerar la indicación por la que el paciente
está siendo tratado y los riesgos contra los beneficios de las alternativas
disponibles para él.
b) Es aconsejable
monitorear y valorar cuidadosamente cualquier manifestación clínica de
toxicidad neurológica, ya que algunos eventos pudieran ser irreversibles.
c) Administrar una
inyección de metilprednisolona I.V., a razón de 8 mg/kg, de 1 a 3 horas antes
de la primera inyección de ORTHOCLONE OKT3, a menos que hubiera alguna
contraindicación para su empleo.
d) Monitorear más de cerca
a los pacientes en terapia con ORTHOCLONE OKT3 en los grupos siguientes:
aquellos con sospecha o alteración conocida del SNC (por ejemplo: historia de
convulsiones, etc.) o antecedentes de situaciones patológicas que se han
asociado con problemas neurológicos, o aquellos que concomitantemente reciben
medicamentos que por sí mismos pueden afectar al SNC.
e) La valoración
(diagnóstico diferencial) de cualquier evento neurológico en pacientes bajo
tratamiento con ORTHOCLONE OKT3, debe tomar en cuenta lo mencionado en el
inciso anterior. El manejo deberá ser de acuerdo a las normas adecuadas de la
práctica médica. Los pacientes deben ser advertidos de estos riesgos.
Finalmente, la
valoración de la patogenia de estos eventos es muy difícil y se encuentra aún
en revisión.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: En estudios clínicos recientes, se ha sugerido la
posible interacción con:
Indometacina: Se han reportado encefalopatía y otros
efectos sobre SNC, en pacientes tratados con Indometacina sola o junto con
ORTHOCLONE OKT3. El mecanismo de esta interacción se desconoce.
Corticoesteroides: Se han visto psicosis e
infecciones en pacientes tratados con corticoides solos o junto con ORTHOCLONE
OKT3.
Azatioprina: Se han reportado infecciones o
malignidad con Azatioprina solo o en conjunto con ORTHOCLONE OKT3.
Ciclosporina: Han sido reportadas convulsiones,
encefalopatía, infecciones y malignidad con Ciclosporina sola o conjuntamente
con ORTHOCLONE OKT3.
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE
LABORATORIO: Como fue expresado en el apartado que se refiere a
farmacología y farmacodinamia, mediante pruebas de laboratorios es posible
determinar durante el tratamiento un decremento en el número de células CD3,
CD4 y CD8 positivas, el cual se recupera una vez concluido el mismo.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
La terapéutica inmunosupresora puede conducir a un aumento en la
susceptibilidad a infecciones. También se ha reportado la aparición de linfomas
luego de estos tratamientos y la información sugiere que la incidencia está más
relacionada a la intensidad y duración de la inmunosupresión, que a los
diferentes agentes utilizados.
Carcinogenesis: No
se han efectuado estudios a largo plazo en animales de laboratorio para evaluar
el potencial carcinogenético de ORTHOCLONE OKT3.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de ORTHOCLONE OKT3 para el
tratamiento del rechazo agudo de transplante renal, es de 5 mg por día, durante
10 a 14 días aplicado en forma de bolos intravenosos en menos de un minuto,
evitando su administración en soluciones que contengan otros medicamentos. El
tratamiento debe comenzar una vez que se haya diagnosticado la reacción de
rechazo.
Los pacientes deben ser controlados rigurosamente durante
las 48 horas posteriores a la primera administración.
Para disminuir la incidencia de reacciones a la primer dosis
se aconseja especialmente la aplicación endovenosa de 8.0 mg/kg de succinato
sódico de metilprednisolona antes de administrar ORTHOCLONE OKT3 y 100 mg de
succinato sódico de hidrocortisona, 30 minutos después de administrar ORTHOCLONE
OKT3 por la misma vía.
Puede también administrarse concomitantemente con ORTHOCLONE
OKT3, paracetamol y antihistamínicos para disminuir las reacciones a la primera
dosis.
La temperatura del paciente no debe exceder de 37.8 C en el
momento de la primera administración de ORTHOCLONE OKT3 (véase tabla 1).
La terapia convencional inmunosupresora deberá reducirse
durante la administración de ORTHOCLONE OKT3 a una dosis total diaria de
prednisolona de 0.5 mg/kg y de Azatioprina de 25 mg. Los estudios preliminares
realizados hasta el momento sugieren que durante el tratamiento con ORTHOCLONE
OKT3 el uso de ciclosporina deberá reducirse o suspenderse. La inmunosupresión
de mantenimiento deberá reducirse o suspenderse y reiniciarse aproximadamente
tres días antes de finalizar el tratamiento con ORTHOCLONE OKT3.
Tabla 1
Sugerencias para
prevenir y tratar las reacciones
a la primera dosis de ORTHOCLONE OKT3
|
Reacción
|
Medidas preventivas
|
Tratamiento de
|
|
adversa
|
paliativas
|
soporte
|
|
1.- Edema
|
Radiografía de tórax
|
Rápida intuba-
|
|
pulmonar
|
dentro de las 24
horas
|
ción traqueal y
|
|
severo
|
previas a la
inyección.
|
oxigenación.
|
|
|
Restricción de peso
|
24 horas de
|
|
|
< 3% de aumento en
|
control médico
|
|
|
los 7 días previos a
|
estricto.
|
|
|
la inyección.
|
|
|
2.- Fiebre/
|
8.0 mg/kg de
succinato
|
Descenso de
|
|
escalofríos
|
sódico de metilpred-
|
temperatura por
|
|
|
nisolona antes de la
|
medios físicos.
|
|
|
inyección.
|
|
|
|
Reducción de la
fiebre
|
Paracetamol.
|
|
|
por debajo de 37.8°C
|
|
|
|
antes de la
inyección.
|
|
|
3.- Síntomas
|
100 mg de succinato
|
100 mg adiciona-
|
|
respiratorios
|
sódico de hidrocortisona
|
les de succinato
|
|
|
30 minutos después de
|
sódico de hidro-
|
|
|
la inyección.
|
cortisona.
|
Instrucciones para la Administración:
a) Los productos para uso
parenteral deben ser inspeccionados visualmente en busca de partículas y
decoloración antes de su administración. Debido a que ORTHOCLONE OKT3 es una
solución proteica, puede presentar algunas finas partículas translúcidas que se
ha comprobado no afectan su potencia.
b) La jeringa se debe
cargar con ORTHOCLONE OKT3 a través de un filtro de baja adhesividad a
productos proteicos de 0.2 ó 0.22 uM, luego desechar el filtro y colocar la
aguja para administración endovenosa en bolo.
c) ORTHOCLONE OKT3 debe
administrarse endovenosamente en forma de bolos en menos de un minuto. No se
debe administrar por infusión ni conjuntamente con otras drogas en solución.
Uso en pediatría: La
seguridad y efectividad en niños no ha sido aún establecida, sin embargo niños
con un límite inferior de edad de 2 años han recibido ORTHOCLONE OKT3 sin
experimentar reacciones adversas inesperadas.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Sobredosis: La
máxima cantidad de ORTHOCLONE OKT3 que puede ser administrada sin causar
trastornos en dosis única o múltiple, no ha sido aún determinada.
PRESENTACIÓN:
ORTHOCLONE OKT3 se presenta como solución estéril en envases conteniendo 5
ampollas de 5 ml. Cada ampolla contiene 5 mg de muromonab CD3.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese refrigerado entre 2 y 8 °C. No se congele
ni se agite.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se administre sin
leer el instructivo anexo.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se agite.
No se administre durante el embarazo.
JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.
Investiga, Descubre y Desarrolla
Oficinas: Canoa 79, Col. Tizapán
01090, México, D.F.
Planta: Carretera Federal México-Puebla Km 81.5
74160 Huejotzingo, Pue.
*Marca registrada
Reg. Núm.: 189M87, S. S. A. IV
CEAR-301923/RM2002
