Landstav
Cápsulas
(Stavudina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada cápsula
contiene:
Stavudina 30
y 40 mg
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
LANDSTAV está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con
infección por VIH en quienes la zidovudina está contraindicada.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Mecanismo de acción y microbiología: La stavudina inhibe la replicación del VIH en
células humanas in vitro. La stavudina es sometida a fosforilación por
las cinasas celulares en trifosfato de stavudina, la forma activa del
medicamento que inhibe la transcriptasa inversa del VIH mediante la competencia
con el sustrato natural, el trifosfato de desoxitimidina. También inhibe la
síntesis del DNA viral ocasionando la terminación de la cadena del DNA por
ausencia del grupo 3'-hidroxilo necesario para la elongación del DNA. El
trifosfato de stavudina inhibe la polimerasa b y g del DNA celular
reduciendo marcadamente la síntesis del DNA de las mitocondrias. Su actividad
contra la polimerasa a y b del DNA celular es 100 veces menor a la actividad
ejercida contra la trascriptasa inversa del VIH. Aún no se ha establecido bien
la relación entre la sensibilidad in vitro del VIH a la stavudina y la
respuesta clínica al tratamiento. El trifosfato de stavudina tiene una vida
media intracelular de 3.5 horas en las células T y en las células mononucleares
de la sangre periférica. Se han observado reducciones de la sensibilidad a la
stavudina en algunas cepas de VIH-1 en estudios de selección in vitro y
en algunos pares de aislamientos del VIH-1 obtenidos antes y después del
tratamiento en los estudios clínicos. Aún no se ha identificado un indicador
genético para la resistencia in vivo. Algunos aislamientos obtenidos
después del tratamiento con stavudina fueron resistentes a la didanosina y/o a
la zidovudina.
No se ha podido explicar la relación entre el tratamiento
con stavudina y la aparición de resistencia a la didanosina y la zidovudina.
Los estudios in vitro sobre los efectos citopáticos del VIH en las
células T demostraron un efecto antiviral aditivo con una combinación de
stavudina y didanosina en varias proporciones moleculares y efectos antivirales
sinérgicos con combinaciones de stavudina y zalcitabina.
Se observó actividad antiviral aditiva con una combinación
de stavudina y zidovudina en proporciones moleculares de 100 y 500 y un efecto
antiviral antagonista con una proporción molecular de 20.
Farmacocinética:
Adultos: La stavudina es absorbida rápidamente
después de la administración por vía oral. La biodisponibilidad absoluta
promedio es de 86.4%. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) ocurren
< 1 hora después de la administración de la dosis y aumentan en forma
proporcional a la dosis. No se observó una acumulación significativa de
stavudina con la administración repetida cada 6, 8 ó 12 horas. En un estudio
realizado en pacientes asintomáticos con infección por VIH se demostró que la
exposición sistémica (área bajo la curva del tiempo para la concentración
plasmática [ABC]) es similar con la administración de stavudina en ayunas o
después de una comida estándar rica en grasa. La unión a las proteínas séricas
es insignificante. La stavudina se distribuye equitativamente entre los
eritrocitos y el plasma. Después de la administración de una sola dosis oral de
40 mg de stavudina a sujetos sanos, la concentración promedio en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) fue de 63 ng/ml (rango de 44-71 ng/ml) 4-5 horas después
de la administración de la dosis. La proporción promedio entre LCR y plasma fue
de 40% (rango de 31 a 45%).
No se ha establecido claramente el metabolismo de la stavudina en seres
humanos. Después de la incuba-
ción de cortes de hígado humano con stavudina-[C14] durante 6 horas, 87% de la
radiactividad se atribuyó al compuesto original, 2% se metabolizó en timina y
7% se asoció con compuestos polares no identificados.
La vida media de eliminación
terminal es de 1.44 horas después de la administración de dosis orales únicas y
no depende de la dosis. Aproximadamente 40% de la eliminación total del
medicamento ocurre por vía renal. La depuración renal promedio es de
aproximadamente el doble de la depuración promedio de creatinina endógena, lo
que indica una secreción tubular activa además de la filtración glomerular.
Pacientes pediátricos: Los
estudios realizados en pacientes pediátricos con infección por VIH demostraron
una biodisponibilidad absoluta promedio de stavudina de 76.9%. Los perfiles
farmacocinéticos son similares después de la administración de la primera
dosis y en condiciones estables, y no hay acumulación de stavudina con las
dosis utilizadas (0.125 a 2 mg/kg cada 12 horas). El volumen de distribución
promedio es de 0.74 1/kg después de la infusión intravenosa. Las
concentraciones en el líquido cefalorraquídeo corresponden de 16% a 125% de las
concentraciones plasmáticas simultáneas. La vida media de eliminación terminal
es de aproximadamente 1 hora.
Insuficiencia renal: La
depuración de stavudina disminuye al reducirse la depuración de creatinina, por
tanto, se recomienda ajustar la dosis de LANDSTAV en los pacientes con
insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática: La
farmacocinética de la stavudina en los pacientes con insuficiencia hepática es
similar a la observada en los pacientes con una función hepática normal. Por
tanto, no se requiere un ajuste inicial de la dosis (véase Dosis y vía de
administración).
CONTRAINDICACIONES:
LANDSTAV está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a la stavudina
o a cualquiera de los componentes de la formulación.
Advertencias: La principal toxicidad clínica de
LANDSTAV es la neuropatía periférica, la cual se asocia con la dosis. Los
pacientes deben monitorearse para detectar el posible desarrollo de neuropatía,
la cual puede resolverse cuando el tratamiento se suspende rápidamente. En
algunos casos los síntomas pueden empeorar temporalmente después de la
interrupción del tratamiento. Puede considerarse el reinicio del tratamiento a
dosis reducidas cuando los síntomas se resuelvan satisfactoriamente. Los
pacientes con antecedentes de neuropatía periférica tienen un mayor riesgo de
desarrollar neuropatía.
En caso
de que sea necesario administrar LANDSTAV en estas circunstancias, es esencial
realizar un monitoreo cuidadoso. Se ha reportado pancreatitis ocasionalmente
fatal hasta en 2% de los pacientes admitidos en los estudios clínicos. La
condición generalmente se atribuyó a enfermedad avanzada o a un tratamiento
anterior o concurrente con medicamentos con asociación conocida a pancreatitis.
La frecuencia de la pancreatitis no se asoció con la dosis de LANDSTAV
administrada. Los pacientes con antecedentes de pancreatitis parecen tener un
mayor riesgo de recurrencia. Los médicos deben monitorear a los pacientes con
alto riesgo de pancreatitis o a los que reciben medicamentos con asociación
conocida a pancreatitis.
PRECAUCIONES GENERALES:
Pruebas
de laboratorio: En los estudios clínicos se observaron aumentos de leves a
moderados en la ASAT (TGO) y la ALAT (TGP), sin embargo, no fue necesario suspender
el tratamiento. En casos de elevación clínicamente significativa de la ASAT y
la ALAT podría ser necesario modificar la dosis.
Intolerancia
a la lactosa: Las cápsulas de LANDSTAV contienen lactosa. Es probable que
la cantidad de lactosa contenida en las cápsulas sea insuficiente para inducir
síntomas específicos de intolerancia.
Capacidad
para conducir/operar máquinas: No se ha estudiado el efecto de LANDSTAV
sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se han llevado a cabo
estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los
estudios sobre reproducción en animales no siempre pueden pronosticar la
respuesta en seres humanos, LANDSTAV sólo debe administrarse durante el
embarazo cuando los beneficios potenciales del tratamiento rebasan sus posibles
riesgos. No se observaron evidencias de teratogénesis en ratas y ratones con
exposiciones (basadas en la Cmáx) hasta 399 y 183 veces mayores,
respectivamente, que la observada con la dosis clínica recomendada. Se observó
un aumento de la incidencia de desosificación u osificación incompleta de las
esternebras, una variación esquelética común, en los fetos de ratas con una
exposición 399 veces mayor que la exposición en el hombre, pero no con una
exposición 216 veces mayor que la exposición humana. La mortalidad temprana en
ratas recién nacidas (desde el nacimiento hasta los 4 días de edad) aumentó con
una exposición 399 veces mayor que la exposición en seres humanos y no se vio
afectada con una exposición 135 veces mayor que la exposición en humanos.
Un
estudio realizado en ratas demostró que la stavudina se transfiere al feto a
través de la placenta. La concentración de stavudina en el tejido fetal fue de
aproximadamente la mitad de la concentración del medicamento en el plasma
materno.
Un
estudio ex vivo en el que se utilizó un modelo de placenta humana a
término mostró que la stavudina llega a la circulación fetal por simple
difusión.
Lactancia: Los estudios realizados en ratas lactantes
mostraron que la stavudina se excreta en la leche materna. No se sabe si la
stavudina se excreta en la leche materna humana.
Ya que
muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al potencial de
reacciones adversas causadas por la stavudina en los lactantes, se recomienda
que las madres tratadas con LANDSTAV suspendan el amamantamiento de sus bebés.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los datos
relativos a reacciones adversas que se presentan a continuación se basan en dos
estudios clínicos realizados en adultos. Uno de los estudios se llevó a cabo
conforme a un diseño doble ciego, comparativo y controlado (comparación de la
stavudina con la zidovudina) en pacientes con infección por VIH menos avanzada (cuenta
mediana de CD4 a 250 células/mm³).
En dicho
estudio, 412 pacientes fueron tratados con stavudina durante 79 semanas en
promedio; los pacientes con > 60 kg recibieron 40 mg dos veces al día y los
pacientes con un peso corporal < 60 kg recibieron 30 mg dos veces al
día.
En total
402 pacientes fueron tratados con zidovudina a dosis de 200 mg tres veces al
día durante 53 semanas en promedio. Se obtuvieron datos adicionales en un
estudio doble ciego de mayor escala en el que participaron pacientes con enfermedad
avanzada por VIH (cuenta mediana de CD4 de 44 células/mm³) tratados con
stavudina con uno de dos rangos de dosis hasta por 2 años, 5,879 pacientes
recibieron stavudina a dosis de 20 mg dos veces al día y 5,905 pacientes
recibieron 40 mg de stavudina 2 veces al día.
Reacciones
clínicas: Muchas de las reacciones clínicas adversas serias reportadas por
los pacientes que recibieron stavudina en los estudios clínicos fueron
consistentes con el curso de la infección por VIH. En estos estudios se
permitió la administración concomitante de otros medicamentos.
Por
tanto, es difícil distinguir cuáles reacciones se relacionan con la stavudina,
con la enfermedad en sí o con otros medicamentos.
Reacciones
clínicas adversas observadas en los estudios clínicos realizados en adultos:
Neuropatía
periférica.
Pancreatitis.
Otras
reacciones:
Cefalea.
Escalofríos/fiebre.
Diarrea.
Erupción
cutánea.
Náuseas/vómito.
Dolor abdominal.
Mialgia.
Insomnio.
Anorexia.
Reacción
alérgica.
* Los pacientes con un peso corporal < 60 kg
recibieron 30 mg dos veces al día.
Neuropatía
periférica: La principal toxicidad clínica de LANDSTAV es la neuropatía
periférica asociada a la dosis. Los pacientes con antecedentes de neuropatía
periférica tienen un mayor riesgo de desarrollar esta complicación durante el
tratamiento con LANDSTAV. La neuropatía periférica asociada a la
administración de stavudina puede resolverse cuando el tratamiento se suspende
rápidamente. En algunos casos los síntomas pueden empeorar temporalmente
después de la interrupción del tratamiento. Puede considerarse el reinicio del
tratamiento a dosis reducidas cuando los síntomas se resuelven
satisfactoriamente.
Pancreatitis:
La pancreatitis generalmente se atribuyó a enfermedad avanzada o a la
administración de medicamentos con asociación conocida a pancreatitis. Los
casos de pancreatitis no se asociaron con la dosis y ocasionalmente resultaron
fatales.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
No se observaron interacciones farmacocinéticas entre LANDSTAV y la didanosina
durante la coadministración de ambos fármacos en un estudio clínico. Los
estudios realizados en animales demostraron que los medicamentos que afectan el
metabolismo hepático no ejercen efectos sobre la eliminación de la stavudina.
La stavudina no se une a las proteínas por lo que no se espera que afecte la
farmacocinética de los medicamentos unidos a proteínas.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Pacientes
pediátricos: Las reacciones adversas y las anormalidades en las pruebas
clínicas de laboratorio generalmente fueron similares a las observadas en los
adultos y se asociaron con una enfermedad subyacente.
No se ha
reportado neuropatía periférica asociada con el medicamento en los pacientes
pediátricos que han recibido monoterapia con LANDSTAV en los estudios clínicos
controlados.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de dos
años sobre carcinogénesis en ratones y ratas, la stavudina no ejerció efectos
carcinógenos a dosis que produjeron exposiciones (ABC) 39 y 168 veces mayores,
respectivamente, que la dosis clínica recomendada para seres humanos.
Se
observó el desarrollo de tumores hepáticos benignos y malignos en ratones y
ratas, y de tumores malignos de la vejiga urinaria en ratas macho únicamente
con niveles de exposición más altos, 250 (ratones) y 732-1,785 (ratas) veces
mayores que la exposición humana con la dosis clínica recomendada. La
stavudina no fue mutagénica en la prueba de Ames, en la prueba de mutación
inversa de E. coli ni en el ensayo de mutación genética progresiva en
células CHO/HGPRT de mamíferos con y sin activación metabólica. En los ensayos in
vitro, la stavudina aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en
los linfocitos humanos (25 a 250 mg/ml, sin activación metabólica) y la
frecuencia de focos degenerativos en fibroblastos de ratones (25 a 2,500 mg/ml,
con y sin activación metabólica).
Los
mismos efectos se han observado con otros análogos de los nucleósidos y con la
timidina natural. La prueba de micronúcleo in vivo mostró actividad
clastogénica en las células de la médula ósea de ratones con dosis de stavudina
de 600 a 2,000 mg/kg/día durante 3 días.
No se
observaron evidencias de trastornos de la fertilidad en ratas con exposiciones
(basadas en la Cmáx) hasta 216 veces mayores a la observada con la dosis
clínica recomendada.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: LANDSTAV puede tomarse sin relación con los
alimentos. La dosis inicial recomendada según el peso corporal es la siguiente:
Adultos (12 años en adelante):
Para pacientes > 60 kg: 40 mg cada 12 horas.
Para pacientes < 60 kg: 30 mg cada 12 horas.
Pacientes pediátricos:
Para pacientes < 30 kg: 1 mg/kg cada 12 horas.
Para pacientes > 30 a < 60 kg: 30 mg cada 12 horas.
Para pacientes > 60 kg: 40 mg cada 12 horas.
En los pacientes que tienen
dificultad para deglutir la cápsula entera, ésta puede abrirse cuidadosamente
para esparcir el contenido en una pequeña cantidad de alimento.
Ajuste
de la dosis en los pacientes con neuropatía periférica: Los pacientes deben
ser monitoreados para detectar el posible desarrollo de neuropatía periférica.
Si el paciente desarrolla síntomas, debe interrumpirse el tratamiento con
LANDSTAV.
Adultos:
Los síntomas pueden resolverse cuando el tratamiento se suspende rápidamente.
Algunos pacientes pueden experimentar un empeoramiento temporal de los síntomas
después de la interrupción del tratamiento. Si los síntomas se resuelven
satisfactoriamente, puede considerarse el reinicio del tratamiento con
LANDSTAV, conforme al siguiente programa posológico:
Para
pacientes > 60 kg: 20 mg cada 12 horas.
Para
pacientes < 60 kg: 15 mg cada 12 horas.
Pacientes
pediátricos: No contamos con suficientes
datos sobre el reinicio del tratamiento con LANDSTAV o sobre el ajuste de la
dosis en esta población de pacientes.
Ajuste
de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere un
ajuste inicial de la dosis. Las elevaciones clínicamente significativas de las
transaminasas hepáticas (ALAT y/o ASAT > 5 veces el límite máximo normal)
deben tratarse de la misma forma que la neuropatía periférica (ver párrafos
anteriores).
Ajuste
de la dosis en pacientes con insuficiencia renal:
Adultos:
LANDSTAV puede administrarse a pacientes adultos que presentan deterioro de la
función renal.
En los
pacientes sujetos a hemodiálisis, la dosis diaria de LANDSTAV debe
administrarse después de concluir la sesión programada de hemodiálisis. En los días
sin diálisis, LANDSTAV debe administrarse a la misma hora del día como si
fueran los días de la diálisis.
Pacientes
pediátricos: Ya que la excreción urinaria también constituye una de las
principales vías de eliminación de la stavudina en los pacientes pediátricos,
pueden ocurrir alteraciones de la depuración de stavudina en los pacientes con
insuficiencia renal. Aunque no existen suficientes datos disponibles como para
recomendar un ajuste a la dosis de LANDSTAV en esta población de pacientes,
debe considerarse una reducción de la dosis y/o un aumento del intervalo entre
la administración de cada dosis.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia en adultos tratados con dosis 12
a 24 veces más altas que la dosis diaria recomendada no mostró toxicidad aguda.
La sobredosificación crónica podría producir complicaciones como neuropatía
periférica y toxicidad hepática. La stavudina puede retirarse por hemodiálisis;
la depuración promedio + DE de la stavudina por hemodiálisis es de 120 + 18
ml/min. No se sabe si la stavudina puede eliminarse mediante diálisis
peritoneal. En los estudios realizados en animales la toxicidad oral con una
sola dosis fue leve. Las dosis letales mínimas fluctuaron de 822 a 4,055 mg/kg
en roedores y fueron
> 2,000 mg/kg en monos. Los signos de toxicidad se limitaron a
hiperactividad y ptosis en ratas y vómito en monos.
PRESENTACIONES: LANDSTAV (stavudina) Cápsulas
está disponible en las siguientes concentraciones, en frascos de plástico con tapa
resistente a niños.
Concentración
del producto, 60 cápsulas por frasco de 30 y 40 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: LANDSTAV (stavudina) Cápsulas debe almacenarse en
envases bien cerrados a una temperatura ambiente controlada (15 a 30°C).
Caducidad: LANDSTAV no debe utilizarse después de la
fecha de caducidad que aparece impresa en el paquete.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Se recomienda su prescripción por médicos con experiencia en el uso de
antirretrovirales.
Si requiere mayor información solicítela al: 01800-200-1040.
Landsteiner
Scientific, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 102M2002, S. S. A.
CEAR-111503/R2002
