Kytril®
Solución inyectable
(Granisetrón)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada ampolleta contiene:
Clorhidrato de granisetrón
equivalente a 1 ó 3 mg
de granisetrón
Vehículo, c.b.p. 1 ó 3 ml.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: KYTRIL®
está indicado para la prevención y tratamiento (control) de:
– Náusea
y vómito agudo o tardío, asociado a la quimioterapia y radioterapia.
– Náusea
y vómito en el periodo postoperatorio.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Mecanismo de acción: Los
receptores de serotonina de tipo 5-HT3 están localizados periféricamente en las
terminales nerviosas vagales y centralmente en la zona desencadenante del área
postrema. Durante el vómito inducido por la quimioterapia, las células
enterocromafines de la mucosa liberan serotonina, la cual estimula a los
receptores 5-HT3. Esto produce una descarga aferente vagal, induciendo el
vómito.
KYTRIL®es un potente antiemético y un antagonista altamente
selectivo de los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Los estudios de unión
de radioligandos han demostrado que KYTRIL® tiene una afinidad mínima para
otros tipos de receptor, incluyendo los sitios de unión de 5-HT y los de la
dopamina D2..
Farmacodinamia:
Eficacia:
Náusea y vómito inducidos por
quimioterapia: KYTRIL® administrado intravenosamente o por vía oral, ha
demostrado que evita la náusea y el vómito asociados con la quimioterapia para
el cáncer en los adultos y los niños de 2 a 16 años de edad.
Náusea y vómito inducidos por
radioterapia:
KYTRIL® administrado por vía oral
ha demostrado ser efectivo en la prevención de la náusea y el vómito asociados
a la radioterapia corporal total o abdominal fraccionada en adultos. La
eficacia en niños no ha sido establecida en los estudios clínicos controlados.
Náusea y vómito en el periodo
postoperatorio: KYTRIL® administrado por vía intravenosa ha demostrado ser
efectivo para la prevención y tratamiento de la náusea y el vómito en el
periodo postoperatorio en los adultos. La eficacia en niños no ha sido
establecida en los estudios clínicos controlados.
Farmacocinética:
Absorción:
La absorción de KYTRIL® es rápida y completa, aun cuando la
biodisponibilidad oral se reduce aproximadamente al 60% como resultado del
metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad oral generalmente no está
influenciada por los alimentos.
Distribución: KYTRIL®se
distribuye extensamente en un volumen promedio de 3 l/kg. La unión a las
proteínas plasmáticas es de aproximadamente 65%.
Metabolismo: Las vías de
biotransformación involucran la N- demetilación y la oxidación del anillo
aromático, seguida por la conjugación. Los estudios de microsomas en células
hepáticas in vitro muestran que la principal vía del metabolismo del
granisetrón es inhibida por el ketoconazol, lo cual sugiere un metabolismo
mediado por la subfamilia 3A del citocromo P-450.
Eliminación: La depuración
se realiza predominantemente por vía hepática. La excreción urinaria de KYTRIL®
sin metabolizar promedia el 12% de la dosis, mientras que los metabolitos son
aproximadamente el 47% de
la dosis. El restante es excretado en las heces como metabolitos.
La vida media plasmática promedio
en los pacientes por vía oral e intravenosa es de aproximadamente 9 horas, con
una amplia variabilidad.
La farmacocinética de KYTRIL®
administrado por vía intravenosa y oral, no mostró desviaciones marcadas de la
farmacocinética lineal, en dosis orales de hasta 2.5 veces y dosis intravenosas
de hasta 4 veces la dosis clínica recomendada.
Los resultados de un estudio
realizados en voluntarios sanos de sexo masculino demostraron que la
distribución sistémica de 3 mg de granisetrón de una inyección intramuscular es
más lenta que una infusión intravenosa de 5 minutos (como se indicó por una
Cmáx más baja y una Tmáx posterior). En otros aspectos, la farmacocinética del
granisetrón es virtualmente indistinguible cuando se administra por estas dos
vías diferentes.
Farmacocinética en poblaciones
especiales:
Insuficiencia renal: En los
pacientes con insuficiencia renal severa, los datos indican que los parámetros
farmacocinéticos después de la administración de una dosis intravenosa única
generalmente son similares a aquéllos de los individuos normales.
Insuficiencia hepática: En
los pacientes con insuficiencia hepática debido a un involucramiento neoplásico
del hígado, la depuración plasmática total de una dosis intravenosa fue de
aproximadamente la mitad, en comparación con los pacientes sin involucramiento
hepático. A pesar de esos cambios, no es necesario un ajuste en las dosis.
Ancianos: En las personas
ancianas, después de la administración de dosis intravenosas únicas, los
parámetros farmacocinéticos estaban dentro del rango encontrado en las personas
no ancianas.
Pediatría: En los niños,
después de la administración de dosis intravenosas únicas, la farmacocinética
fue similar a aquellas de los adultos, cuando los parámetros apropiados
(volumen de distribución, depuración plasmática total) son normalizados por
peso corporal.
CONTRAINDICACIONES:
KYTRIL® está contraindicado en los pacientes hipersensibles al granisetrón
o a sus excipientes.
Precauciones generales: Debido a que
KYTRIL® puede disminuir la motilidad intestinal inferior, los pacientes con
síntomas de obstrucción intestinal subaguda deben ser vigilados estrechamente
después de la administración de KYTRIL®.
La solución oral de KYTRIL®
contiene benzoato de sodio.
Los frascos con dosis múltiples de
KYTRIL® contienen alcohol bencílico.
El alcohol bencílico no debe
utilizarse en infantes menores de 3 meses de edad.
Efectos sobre la capacidad para
conducir vehículos o utilizar máquinas: En las personas sanas, no se
observaron efectos relevantes en el ECG en reposo o el desempeño en pruebas
psicométricas después de la administración I.V. de KYTRIL®, en cualquier nivel
de dosificación evaluado (hasta 200 µg/kg). No existen datos acerca del efecto
de KYTRIL® sobre la capacidad para manejar o utilizar maquinaria.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios en mujeres
embarazadas y no se sabe si granisetrón es excretado en la leche humana. El uso
de KYTRIL® durante el embarazo o la lactancia debe limitarse a situaciones en
donde el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para
el feto o el lactante.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Experiencia de los estudios
clínicos: KYTRIL® ha sido
bien tolerado en los estudios realizados en humanos. Al igual que en otros
fármacos de esta clase, se ha reportado cefalea y constipación. Se han
reportado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo exantema
cutáneo y anafilaxis. Se han observado incrementos en los niveles de
transaminasas hepáticas con una frecuencia similar a los pacientes que están
recibiendo la terapia de comparación.
Experiencia post-marketing:
La experiencia sobre la seguridad en el periodo de poscomercialización, en más
de 4 millones de pacientes, es consistente con la información de seguridad en
los estudios clínicos.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Interacciones: KYTRIL® no
indujo o inhibió al sistema enzimático de citocromo P-450 en los estudios
realizados en roedores ni tampoco inhibió la actividad de ninguna de las
subfamilias de P-450 bien caracterizadas, estudiadas en las investigaciones in
vitro.
En los seres humanos, la inducción
de la enzima hepática con fenobarbital, resultó en un incremento en la
depuración plasmática total de KYTRIL® intravenoso, de aproximadamente un
cuarto. En los estudios microsomales realizados in vitro en seres
humanos, el ketoconazol inhibió el anillo de oxidación de KYTRIL®. Sin embargo,
debido a la ausencia de la relación de pK/pD con granisetrón, se considera que
estos cambios no tienen relevancia clínica.
KYTRIL® ha sido administrado en
forma segura a los humanos, que toman en forma concomitante benzodiazepinas,
neurolépticos y medicamentos antiulcerosos, prescritos comúnmente con
tratamientos antieméticos. Adicionalmente, KYTRIL® no ha demostrado una
aparente interacción medicamentosa con quimioterapias emetogénicas contra el
cáncer.
No se han realizado estudios
específicos de interacción, en los pacientes anestesiados, pero KYTRIL® ha sido
administrado en forma segura con agentes anestésicos y analgésicos comunes.
Asimismo, la actividad de la subfamilia
3A4 del citocromo P-450 (involucrada en el metabolismo de algunos de los
principales agentes narcóticos y analgésicos) no es modificada por KYTRIL®.
Incompatibilidades: Las
mezclas de clorhidrato de granisetrón y de fosfato sódico de dexametasona son
compatibles en concentraciones de 10 a 60 µg/ml de granisetrón y de 80 a 480
µg/ml de fosfato de dexametasona ya sea en cloruro de sodio al 0.9% o glucosa
al 5%.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Rara vez se ha presentado
una ligera elevación de las cifras de las transaminasas hepáticas.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: En la rata, KYTRIL® no tuvo ningún efecto adverso
sobre la reproducción, la fertilidad o el desarrollo pre- y post-natal.
No se observaron efectos
teratogénicos en las ratas o los conejos.
KYTRIL® no fue mutagénico en los
mamíferos ni en los no mamíferos, en los sistemas de prueba in vivo o in
vitro, y no existe evidencia de síntesis de ADN no programada, indicando
que KYTRIL® no es genotóxico.
Las ratas y perros tratados por
vía oral con KYTRIL®, una vez al día durante 12 meses, estuvieron libres de
toxicidad cuando se administraron dosis que son de por lo menos 125 veces la dosis
clínica/intravenosa.
En las ratas y los ratones
tratados por vía oral, durante toda su vida (2 años), no se observaron
hallazgos adversos utilizando hasta 25 veces la dosis clínica. En dosis más
elevadas, KYTRIL® indujo proliferación celular en el hígado de la rata y en los
tumores hepatocelulares en las ratas y los ratones. Debido a estos hallazgos,
KYTRIL®debe prescribirse únicamente en las dosis y las indicaciones
recomendadas.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis
estándar:
Náusea y
vómito inducidos por quimioterapia (CINV).
Adultos:
Tabletas
y solución oral:
Prevención:
1 mg dos veces al día o 2 mg una vez al día, hasta una semana posterior a la
quimioterapia. La primera dosis de KYTRIL® deberá administrarse 1 hora antes
del inicio de la quimioterapia.
Intravenosa:
Prevención:
Debe administrarse una dosis de 1-3 mg (10-40 µg/kg) de KYTRIL® ya sea como
una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como una infusión
intravenosa diluida en 20-50 ml de líquido y administrada durante 5 minutos, antes
de iniciar la quimioterapia.
Tratamiento:
Debe administrarse una dosis de 1-3 mg (10-40 µg/kg) KYTRIL®, ya sea como
una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como una infusión
intravenosa diluida en 20 a 50 ml de líquido y administrada durante 5 minutos.
Si se
requiere, pueden administrarse dosis adicionales de KYTRIL®, con una separación
mínima de 10 minutos. La dosis máxima de KYTRIL® no debe exceder 9 mg en 24
horas.
Intramuscular:
Prevención
y tratamiento: Debe administrarse una dosis de 3 mg de KYTRIL®, por vía
intramuscular, 15 minutos antes del inicio de la quimioterapia. Si se requiere,
pueden administrarse dos dosis subsecuentes de 3 mg de KYTRIL®, en un periodo
de 24 horas.
Pediatría:
Solución
oral: 20 µg/kg (máximo 1 mg) dos veces al día. La primera dosis de KYTRIL®
debe administrarse una hora antes del inicio de la quimioterapia.
Intravenosa:
Debe administrarse una dosis de 10-40 µg/kg peso corporal (máximo 3 mg), como
una infusión intravenosa, diluida en 10 a 30 ml de líquido y administrada
durante 5 minutos antes del inicio de la quimio-
terapia. Si se requiere, puede administrarse una dosis adicional en un periodo
de 24 horas. Esta dosis adicional debe administrarse por lo menos 10 minutos
después de la infusión inicial.
Intramuscular: Actualmente
no existen datos suficientes para recomendar el uso de KYTRIL® por vía intramuscular,
en niños.
Náusea y vómito inducidos por
radioterapia: (RINV).
Adultos:
Tabletas y solución oral: 2
mg una vez al día hasta una semana después de la radioterapia. La primera dosis
de KYTRIL® debe administrarse 1 hora antes del inicio de la radioterapia.
Intravenosa:
Prevención: Debe
administrarse una dosis de 1-3 mg (10-40 µg/kg) de KYTRIL®, ya sea como una
inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como infusión intravenosa
diluida en 20 a 50 ml de líquido y administrada durante 5 minutos, antes del
inicio de la radioterapia.
Pediatría: No existe
información suficiente para recomendar el uso de KYTRIL® en la prevención y
tratamiento de RINV en niños.
Náusea y vómito en el periodo
postoperatorio (PONV).
Adultos:
Intravenosa:
Prevención: Debe
administrarse una dosis de 1 mg (10 µg/kg) de KYTRIL® como una inyección
intravenosa lenta (durante 30 segundos) antes de la inducción de la anestesia.
Tratamiento: Debe
administrarse una dosis de 1 mg (10 µg/kg) de KYTRIL® por medio de una
inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos). La dosis máxima para los
pacientes sometidos a anestesia por cirugía, es una dosis total de 3 mg de
KYTRIL® I.V. en un día.
Pediatría: No existe
información suficiente para recomendar el uso de KYTRIL® en la prevención y
tratamiento de la náusea y vómito en el periodo postoperatorio, en los niños.
Instrucciones para dosis
especiales:
Geriatría: No se requiere
ajuste de dosis
Insuficiencia renal: No se
requiere ajuste de dosis.
Insuficiencia hepática: No
se requiere ajuste de dosis.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe un
antídoto específico para KYTRIL®.
En el
caso de una sobredosis con granisetrón, debe administrarse el tratamiento
sintomático. La sobredosis de hasta 38.5 mg de clorhidrato de granisetrón como
inyección única ha sido reportada sin síntomas o con la presencia de una ligera
cefalea.
PRESENTACIONES:
Caja de cartón
con 5 ampolletas de vidrio con 1 mg/1 ml.
Caja de
cartón con 1 ampolleta de vidrio con 3 mg/3 ml.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Preparación
de la infusión: Para adultos, la dosis apropiada se diluye con el líquido
de la infusión, hasta un volumen total de 20 a 50 ml en cualquiera de las
siguientes soluciones: cloruro de sodio al 0.9% (Farmacopea Británica), cloruro
de sodio al 0.18% y dextrosa al 4% (Farmacopea Británica), dextrosa al 5%,
solución de Hartmann, lactato de sodio y manitol.
Para
niños, la dosis apropiada se diluye en una infu-
sión (como en los adultos), hasta un volumen total de 10 a 30 ml.
Comentarios
especiales: Las mezclas de clorhidrato de granisetrón y de fosfato sódico
de dexametasona son compatibles en concentraciones de 10 a 60 µg/ml de
granisetrón y de 80 a 480 µg/ml de fosfato de dexametasona ya sea en cloruro
de sodio al 0.9% o glucosa al 5%. La mezcla tendrá una vida en anaquel de 24
horas.
Conservación:
KYTRIL® ha demostrado mantenerse estable al menos por 24 horas, cuando se
almacena a temperatura ambiente a alguna de las siguientes soluciones: cloruro
de sodio al 0.9% (Farmacopea Británica), cloruro de sodio al 0.18% y dextrosa
al 4% (Farmacopea Británica), dextrosa al 5%, solución de Hartmann, lactato de
sodio y manitol.
Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 30°C.
Protéjase
de la luz directa.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su
venta requiere receta médica. No se deje al alcance
de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia
Hecho en Inglaterra por:
Smithkline Beecham Pharmaceuticals
Para:
F.
Hoffmann- La Roche, S. A.
Acondicionado y distribuido por:
PRODUCTOS
ROCHE, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 353M94, S. S. A. IV
FEAR-03361200550/RM2003
