DEF50 / MÉXICO 2004

información nueva

Fuzeon^®

Solución inyectable

(Enfuvirtida)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Enfuvirtida 108 mg

Cada ampolleta con disolvente contiene:

Agua inyectable, 1.1 ml.

Los frascos ámpula de FUZEON® son monodosis, para administración subcutánea tras la reconstitución con agua esterilizada para inyectables (proporcionada en un frasco ámpula aparte).

Después la reconstitución con 1.1 ml de agua esterilizada, la solución contiene 90 mg/ml de enfuvirtida.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Enfuvirtida en asociación con otros antirretrovirales está indicada para el tratamiento de la infección por VIH-1.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La enfuvirtida es el primer miembro del grupo terapéutico denominado inhibidores de la fusión. Se trata de un inhibidor de la reordenación estructural de la gp41 del VIH-1, que actúa uniéndose específicamente a esta proteína del virus fuera de las células y bloqueando así la entrada del virus en ellas.

La enfuvirtida no precisa activación intracelular. La actividad antiviral de la enfuvirtida se debe a su asociación con la heptada repetida HR1, situada dentro de la gp41 nativa de la superficie vírica.

Actividad antiviral in vitro: La actividad antiviral in vitro de la enfuvirtida ha quedado demostrada en la infección aguda de líneas celulares linfoblastoides T, células de la serie monocítica/macrofágica y células mononucleares primarias de sangre periférica (PBMC) por cepas de VIH-1 de laboratorios y clínicas.

La enfuvirtida demostró actividad selectiva anti-VIH-1 frente a cepas prototípicas y primarias del virus. La sensibilidad de 130 cepas víricas basales de PBMC a la enfuvirtida se determinó en un análisis de células cMAGI de la CE₅₀ de la enfuvirtida frente a estas cepas víricas fue de 0.016 µg/ml (DE = 0.057), con un intervalo de valores de < 0.001 a 0.480 µg/ml.

La enfuvirtida también inhibía la fusión intercelular mediada por la cubierta del VIH-1. Los estudios de uso combinado de la enfuvirtida con miembros representa-tivos de los distintos grupos de antirretrovirales (inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibido-res no nucleosídicos de la trascriptasa inversa e inhibidores de la proteasa; a saber: con zidovudina, lamivudina, nelfinavir, indinavir y efavirenz) revelaron efectos aditivos o sinérgicos y la ausencia de antagonismo. No se ha establecido ninguna relación entre la sensibilidad in vitro del VIH-1 a la enfuvirtida y la inhibición de la replicación de VIH-1 en el ser humano.

Dado que los blancos enzimáticos son diferentes, y como se desprende de la actividad de la enfuvirtida contra las otras cepas de VIH resistentes a la enfuvirtida deberían permanecer sensibles a los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa.

Resistencia in vitro: Se han seleccionado in vitro cepas de VIH-1 con menor sensibilidad a la enfuvirtida que contienen sustituciones en los aminoácidos 36-38 del ectodominio de la gp41.

Estos cambios se correlacionan con grados variables de disminución de la sensibilidad a la enfuvirtida de cepas mutantes de VIH diseñadas por mutagénesis dirigida.

Resistencia in vivo: En la aparición de resistencia a la enfuvirtida influye la eficacia de todo el régimen terapéutico. Sustituciones de los aminoácidos 36-45 de gp41 durante el tratamiento se han observado virus de pacientes tratados con FUZEON® en los estudios clínicos de fases II y III. Las sustituciones de aminoácidos observadas, en orden establecido, no existe ninguna relación entre estas sustituciones y la eficacia in vivo del tratamiento.

Los cambios en los aminoácidos 36-45 de gp41 durante el tratamiento suelen entrañar una menor sensibilidad fenotípica in vitro de las cepas víricas de estos pacientes a la enfuvirtida.

Resistencia cruzada: La enfuvirtida tiene igual eficacia in vitro a cepas de laboratorio y clínicas en estado natural (salvajes), así como frente a las que presentan resistencia a 0, 1, 2 ó 3 grupos de antirretrovirales (inhibidores nucleosídos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa).

Estas cepas poseían resistencia genotípica identificada específicamente frente a zidovudina, lamivudina, estavudina, didanosina, zalcitabina, abacavir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir y amprenavir; todas ellas eran sensibles a la enfuvirtida. Inversamente, las mutaciones en los aminoácidos 36-45 de gp41, que confieren resistencia a la enfuvirtida, no deberían ocasionar resistencia cruzada a otros grupos de antirretrovirales.

Eficacia (estudios clínicos):

Estudios en pacientes tratados anteriormente con antirretrovirales: En los estudios T20-301 (TORO-1) y T20-302 (TORO-2) –en marcha, de diseño aleatorizado, controlado, abierto y multicéntrico– participan pacientes infectados por el VIH-1 y tratados anteriormente con inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa, o bien con intolerancia o resistencia documentada a estos fármacos.

Todos los pacientes recibieron un tratamiento optimizado (TO), compuesto por 3 a 5 antirretrovirales, seleccionados de acuerdo con los tratamientos previos del paciente y con los análisis iniciales de la resistencia vírica genotípica y fenotípica.

La distribución de los pacientes a los grupos de tratamiento con fuzeon® (90 mg dos veces al día) + TO o TO sólo fue aleatorizada, a razón de 2:1.

Estudios TORO-1: FUZEON® + tratamiento optimizado frente a tratamiento optimizado solamente.

En el estudio TORO-1, la población con intención de tratar era de 491 pacientes, cuyos datos demográficos se
recogen en la tabla 1.

Los pacientes habían recibido anteriormente 12 antirretrovirales (mediana) durante 7 años (mediana).

Tabla 1. Datos demográficos de los pacientes
del estudio TORO-1

		FUZEON^® + TO	TO
		n = 326	n = 165
Sexo
	Masculino	92.3%	92.1%
	Femenino	7.7%	7.9%
Raza
	Blanca	84%	81.8%
	Negra	12%	12.1%
Promedio de edad (años)		42.6	42.1
		(16-65)	(24-67)
Mediana del ARN inicial del		5.2	5.2
HIV-1 RNA (log₁₀ de copias/ml)		(3.6-6.6)	(3.7-7.1)
Mediana del recuento basal de		75.5	87
linfocitos CD4 (células/mm³)		(1-735)	(3-603)

Estudio TORO-2: FUZEON® + tratamiento optimizado frente a tratamiento optimizado solamente.

En el estudio TORO-2, la población con intención de tratar era de 504 pacientes, cuyos datos demográficos se recogen en la tabla 2.

Los pacientes habían recibido anteriormente 12 antirretrovirales (mediana) durante 7 años (mediana) .

Tabla 2. Datos demográficos de los pacientes
del estudio Toro -2

		FUZEON^® + TO	TO
		n = 335	n = 169
Sexo
	Masculino	87.2%	87.6%
	Femenino	12.8%	12.4%
Raza
	Blanca	94.3%	95.3%
	Negra	4.2%	2.4%
Promedio de edad (años)		42.1	43.2
		(22-67)	(29-82)
Mediana del ARN inicial del		5.1	5.1
HIV-1 RNA (log₁₀ de copias/ml)		(3.5-6.7)	(3.7-6.8)
Mediana del recuento basal de		98	101.5
linfocitos CD4 (células/mm³)		(1-994)	(1-847)

La tabla 3 resume los cambios registrados en ambos estudios, al cabo de 24 semanas, en los valores plasmáticos de ARN del VIH-1 (log10 de copias/ml), el recuento de linfocitos CD4, el porcentaje de los pacientes con disminución del ARN del VIH ³ 1 log con respecto a los valores basales, pacientes con < 400 copias/ml y pacientes con
< 50 copias/ml; todos estos cambios fueron significativamente mayores en el grupo tratado con FUZEON®.

Tabla 3. Variables examinadas a las 24 semanas de tratamiento controlado y
aleatorizado en los estudios TORO-1 y TORO-2 (análisis ITT)

	TORO-1
	FUZEON^® + TO	TO	Diferencia entre los
	10 mg dos veces	(n = 165)	grupos de
Variables de valoración	al día (n = 326)		tratamiento
ARN del VIH-1 cambio logarítmico del valor basal
(log₁₀ de copias/ml)‡	1.696	0.764	0.933*
Disminución del ARN del VIH ³ 1 log con respecto al
valor basal§	69 (51.8%)	8 (29.1%)	2.7%*
ARN del VIH < 400 copias/ml§	21 (37.1%)	7 (16.4%)	0.7%*
ARN del VIH < 50 copias/ml§	4 (19.6%)	2 (7.3%)	2.3%*
Recuento de linfocitos CD4+
Diferencia con el valor basal	76	32	44*
(células/mm³)‡
ARN del VIH-1
Cambio logarítmico del valor basal (log₁₀	1.429	0.648	0.781*
de copias/ml)‡
Disminución del ARN del VIH ³ 1 log con
respecto al valor basal§	43 (42.7%)	5 (20.7%)	2%*
ARN del VIH < 400 copias/ml§	5 (28.4%)	3 (13.6%)	4.8%*
ARN del VIH < 50 copias/ml§	1 (12.2%)	(5.3%)	0.9%*
Recuento de linfocitos CD4+
Diferencia con el valor
Basal (células/mm³)‡	65	38	27*

+ ITT: pacientes que recibieron tratamiento y se sometieron a un análisis de control del ARN después del basal.

* Valor estadísticamente significativo: p < 0.05.

‡ Media de mínimos cuadrados (LOCF). Promedio de los dos últimos valores.

§ Retirada del tratamiento y fracaso virológico = fracaso. Dos visitas consecutivas para confirmar la respuesta virológica.

Niños: Los datos disponibles sobre la eficacia de FUZEON®en niños mayores de 3 años son limitados.

El estudio T20-204, en marcha, es un ensayo clínico abierto y multicéntrico para evaluar la farmacocinética, la seguridad toxicológica y la actividad antiviral de FUZEON® en 14 niños de 3 a 12 años, tratados ya con al menos 2 grupos de antirretrovirales aprobados.

En el estudio T20-204, al régimen antirretroviral de fondo ya existente se agregó una dosis de 30 ó 60 mg/m² de FUZEON® dos veces al día.

Al cabo de 7 días, el régimen de fondo se cambió a 3 nue- vos –o sensibles– antirretrovirales y la dosis de FUZEON® se mantuvo. La mediana de edad de los pacientes era de 8 años (extremos: 3.7 y 11.9 años).

La mediana basal de linfocitos CD4 era de 523/µl, la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml era de 4.8 log. Tras el análisis de seguridad, farmacocinética y actividad antiviral después de 7 días, todos los pacientes salvo uno recibieron una dosis de 60 mg/m² de FUZEON®. La mediana de la diferencia del número de copias de ARN del VIH por ml en el día 7o. con respecto a la cifra basal fue de –1.15 log₁₀ en 9 niños tratados con la dosis de 60 mg/m².

Salvo 3 pacientes, todos los demás terminaron las 48 semanas de tratamiento. En la semana 48a, 6 de 14 (43%) pacientes presentaban una disminución > 1 logro del número de copias de ARN del HIV-1 y 4 de 14 (29%) pacientes se encontraron por debajo de 400 copias/ml. La mediana de las variaciones con respecto a los valores basales de copias de ARN del VIH-1 por ml y de número de linfocitos CD4 era, respectivamente, de –1.24 log₁₀ y 237 células/µl.

Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de la enfuvirtida se han investigado en adultos y niños infectados por el VIH-1.

Absorción: Tras la inyección subcutánea en el abdomen de una dosis única de 90 mg de FUZEON® a 12 pacientes infectados por el VIH-1, la Cmáx media (± DE) era de 4.59 ± 1.5 µg/ml; el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC), de 55.8 ± 12.1 µg/ml, y la biodisponibilidad absoluta (utilizando la dosis I.V. de 90 mg como referencia), del 84.3% ± 15.5%.

La absorción subcutánea de la enfuvirtida es proporcional a la dosis administrada en el intervalo de 45 a 180 mg. La absorción subcutánea de la dosis de 90 mg es comparable cuando se inyecta en el abdomen, el muslo o el brazo.

La figura 1 muestra la concentración plasmática media en estado de equilibrio de la enfuvirtida en dosis de 90 mg.

Figura 1. Concentración plasmática en estado
de equilibrio de la enfuvirtida* en dosis de 90 mg
dos veces al día, n = 11

* Barra de error = desviación estándar.

En cuatro estudios distintos (n = 9.12), el promedio de la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio se situó entre 2.6 y 3.4 µg/ml.

Distribución: El volumen medio (± DE) de distribución en equilibrio tras la administración intravenosa de una dosis de 90 mg de FUZEON® (n = 12) era de 5.5 ± 1.1 l. La enfuvirtida se une en un 92% a las proteínas del plasma infectado por el VIH, en un intervalo de concentraciones plasmáticas de 2 a 10 µg/ml. La enfuvirtida se une sobre todo a la albúmina y, en menor medida, a la glucoproteína ácida a-1. El saquinavir, nelfinavir, lopinavir, efavirenz, nevirapina, amprenavir, itraconazol, midazolam y warfarina, no desplazan a la enfuvirtida de sus sitios de unión. Por otro lado, la enfuvirtida tampoco desplaza de sus sitios de unión al efavirenz, amprenavir, midazolam ni la warfarina.

Metabolismo: La enfuvirtida –siendo un péptido– se cataboliza en sus aminoácidos constituyentes, los cuales, a continuación, se reciclan dentro del organismo.

Los estudios in vitro con microsomas humanos indican que la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo
P-450.

En estudios in vitro con microsomas y hepatocitos humanos, la hidrólisis del grupo amida de la fenilalanina carboxiterminal da lugar a un metabolito desamidado, cuya formación no depende del NADPH. Este metabolito se detecta en el plasma humano después de administrar la enfuvirtida, con un valor de ABC que varía entre el 2.4 y el 15% del ABC de la enfuvirtida.

Eliminación: No se han efectuado estudios de balance de masas para determinar la(s) vía(s) de eliminación de la enfuvirtida en el humano. Ahora bien, los estudios con roedores tratados con enfuvirtida radiomarcada con H³mostraban una recuperación incompleta de la radiactividad en los excrementos en los animales al cabo de 7 días de la administración y retención de radiactividad en los músculos esqueléticos.

Tras una dosis subcutánea de enfuvirtida de 90 mg (n = 12), la semivida media de eliminación (± DE) es de 3.8 ± 0.6 h, y el aclaramiento medio (± DE), de 1.7 ± 0.4 l/h.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocinética de enfuvirtida en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, el análisis de los datos de la concentración plasmática en los pacientes de los ensayos clínicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida no se ve afectado cuando el aclaramiento de creatinina es mayor de 35 ml/min.

Sexo y peso: El análisis de los datos de la concentración plasmática en los pacientes de los ensayos clínicos puso de relieve que el aclaramiento de la enfuvirtida es un 20% menor en el sexo femenino que en el masculino, y que aumenta con el peso corporal independientemente del sexo (20% superior en los pacientes de 100 kg y 20% inferior en los de 40 kg, en relación con un paciente prototipo de 70 kg). Ahora bien, esas variaciones carecen de importancia clínica y no se precisa ningún ajuste posológico.

Raza: El análisis de los datos de la concentración plasmática en los pacientes de los ensayos clínicos indica que el aclaramiento de la enfuvirtida no difiere entre las personas de raza negra y de raza blanca. Otros estudios farmacocinéticos tampoco muetran diferencias entre los asiáticos y los blancos una vez ajustada la exposición en función del peso corporal.

Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes mayores de 65 años.

Niños: Se ha estudiado la farmacocinética de la enfuvirtida en 32 niños y adolescentes de 3 a 16 años, tratados con dosis de 0.5 a 2.5 mg/kg. La dosis de 2 mg/kg dos veces al día (máximo de 90 mg dos veces al día) produjo concentraciones plasmáticas de enfuvirtida similares a las obtenidas en adultos tratados con 90 mg dos veces al día.

En 20 niños y adolescentes de 5 a 16 años tratados con una dosis de 2 mg/kg dos veces al día se obtuvieron los valores siguientes: ABC medio en equilibrio estable, 51.4 ± 22.8 µg/h/ml; Cmáx, 5.81 ± 2.35 µg/ml, y Cmáx, 2.82 ± 1.46 µg7/ml.

CONTRAINDICACIONES: FUZEON® está contraindicado en personas alérgicas a la enfuvirtida o cualquier otro de sus componentes.

PRECAUCIONES GENERALES: Como los demás antirretrovirales, FUZEON® debe administrarse como parte de un régimen combinado.

El tratamiento con FUZEON® se ha asociado ocasionalmente con reacciones de hipersensibilidad; en raras ocasiones, estas reacciones han recidivado tras la reexposición. Los acontecimientos adversos consistían en exantema, fiebre, náuseas o vómito, escalofríos, hipotensión y elevación de las transaminasas con algunas combinaciones medicamentosas, así como posiblemente reacción primaria mediana por inmunocomplejos, dificultad respiratoria y glomerulonefritis. Los pacientes con signos o síntomas de hipersensibilidad sistémica deberán suspender la administración de FUZEON® y acudir inmediatamente al médico para una evaluación clínica.

El tratamiento con FUZEON® no debe reinstaurarse si los signos o síntomas sistémicos son los de una reacción de hipersensibilidad que se considere relacionada con FUZEON®. No se conocen factores de riesgo anticipatorios del desarrollo de hipersensibilidad a FUZEON®.

Entre los pacientes tratados con FUZEON® en los estudios clínicos se ha observado un aumento de la incidencia de neumonía bacteriana, letal en algunos casos. Los factores de riego de neumonía fueron los siguientes: recuento basal de linfocitos CD4 bajo, carga viral basal alta, uso de drogas por vía intravenosa, tabaquismo y antecedentes de enfermedad pulmonar. Se vigilará estrechamente a los pacientes para detectar si se presentan signos o síntomas de infección, sobre todo si sufren enfermedades subyacentes que puedan predisponer al desarrollo de neumonía. La administración de FUZEON® en personas no infectadas por el VIH-1 (por ejemplo, profilaxis tras la exposición) puede determinar la formación de anticuerpos contra la enfuvirtida que desencadenen una reacción cruzada con la gp41 del VIH. Esto podría ocasionar un resultado falso-positivo de la prueba ELISA de anticuerpos
anti-VIH.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas durante el tratamiento con FUZEON®. Aunque no hay indicios de que FUZEON® pueda alterar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar máquinas, deben tenerse en cuenta los acontecimientos adversos de FUZEON® (véase Reacciones secundarias y adversas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se han efectuado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por consiguiente, sólo se debe utilizar FUZEON® durante el embarazo cuando los beneficios esperados justifiquen el riesgo potencial para el feto.

Después de administrar enfuvirtida radiomarcada con H³ a ratas lactantes, se detectó en la leche una cantidad muy baja de radiactividad. Se ignora si la enfuvirtida pasa a la leche materna humana. Por ello, conviene advertir a las madres que no amamanten a sus hijos si están recibiendo FUZEON®, ante la posibilidad de transmisión del VIH y de que el niño lactante sufra efectos adversos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia adquirida en los estudios clínicos: Las características generales de seguridad toxicológica de FUZEON® se basan en los datos de 1,192 pacientes que recibieron como mínimo una dosis de enfuvirtida durante diversos ensayos clínicos. La población de estudio estaba integrada por 1,153 adultos, de los que 608 recibieron la dosis recomendada durante más de 24 semanas.

Niños: Se ha estudiado FUZEON® en 39 niños de 3 a 16 años, con una exposición al medicamento entre 1 dosis y 48 semanas de tratamiento. Ningún niño abandonó el tratamiento con FUZEON® por motivos de seguridad toxicológica.

Adultos: El análisis primario de seguridad toxicológica en adultos se basa en los resultados conjuntos después de 24 semanas de dos estudios controlados y aleatorizados de fase III (TORO-1 y TORO-2) en adultos infectados por el VIH-1 pretratados y/o con resistencia documentada previa y/o con intolerancia a los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. FUZEON® se administró por vía subcutánea en dosis de 90 mg dos veces al día, junto con un tratamiento antirretroviral optimizado (TO), a 663 pacientes. Como grupo de control, un total de 334 pacientes recibieron sólo el tratamiento antirretroviral optimizado (TO).

Reacciones en el sitio de inyección: Los efectos secundarios más frecuentes tras la administración de FUZEON® consistieron en reacciones en el sitio de la inyección (RSI), registradas en 98% de los 663 pacientes de TORO-1 y TORO-2 (tabla 4). Tan sólo el 3% de los pacientes dejaron de recibir FUZEON® a causa de RSI. La mayoría (85.6% de TORO-1 y TORO-2) de las RSI se produjeron en la primera semana de administración de FUZEON® y reportaban dolor o molestias de carácter leve o moderado en la zona de la inyección, pero sin obligar a los pacientes a restringir las actividades habituales.

La intensidad del dolor o las molestias asociadas con las RSI no aumentó en el curso del tratamiento. Los signos y síntomas característicos de las RSI tuvieron una duración, por lo general, inferior a 7 días y el número de lesiones detectados en cualquiera de las visitas del estudio fue menor de 5 en el 77% de los pacientes con lesiones detectadas. Las infecciones en el lugar de inyección, incluidos los abscesos y la celulitis, afectaron al 1.1% de los pacientes.

Tabla 4. Resumen de la incidencia combinada
de signos y síntomas característicos de las
reacciones en el sitio de inyección en los estudios TORO-1 y TORO-2 (% de pacientes)

Tasa de	n = 663
abandonos
de RLI	3%
Aconteci-	FUZEON^®	% de	% de
mientos	+ TO^a	aconteci-	aconteci-
adversos		mientos	mientos
		con reacciones	con reacciones
		de grado 3	de grado 4
Dolor/
molestias^b	94.6%	9.4%	0%
Induración^c	89.3%	41.4%	16.0%
Eritema^d	89.0%	22.0%	9.8%
Nódulos
y quistes^e	75.9%	25.8%	0%
Prurito^f	61.8%	3.9%	ND
Equimosis^g	48.0%	7.5%	4.7%

^a Cualquier grado de intensidad.

^b Grado 3 = dolor intenso con necesidad de analgésicos (o administración de analgésicos narcóticos durante < 72 horas) y/o limitación de las actividades habituales. Grado 4 = dolor intenso con necesidad de hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria, causante de muerte, de discapacidad/incapacidad persistente o importante, con riesgo para la vida o medicamento importante.

^c Grado 3 = diámetro medio ³ 25 mm, pero £ 50 mm; grado 4 = diámetro medio ³ 50 mm.

^d Grado 3 = diámetro medio ³ 50 mm, pero £ 85 mm; grado 4 = diámetro medio ³ 85 mm.

^e Grado 3 = ³ 3 cm; grado 4 = drenaje.

^f Grado 3 = resistente al tratamiento por vía tópica o con necesidad de tratamiento oral o parentenal; grado 4 = no definido.

^g Grado 3 = > 3 cm, pero £ 5 cm; grado 4 = > 5 cm.

Otras reacciones adversas: La tabla 5 recoge las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los pacientes que recibieron FUZEON® + TO que en los tratados sólo con TO y cuya incidencia fue de al menos el 2% en los ensayos clínicos TORO-1 y TORO-2.

La adición de FUZEON® al tratamiento antirretroviral de fondo no aumentó, en general, la frecuencia ni la gravedad de la mayoría de los acontecimientos adversos.

La diferencia absoluta entre FUZEON® + TO y TO en los acontecimientos adversos observados fue inferior al 5%. La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados.

Tabla 5. Resumen de la incidencia combinada de
signos y síntomas característicos de las reacciones
en el sitio de inyección (RSI) en los estudios
TORO-1 y TORO-2 (% de pacientes)

Acontecimientos adversos	FUZEON^®	TO
(por aparato o sistema)	+ TO
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	11.8%	11.1%
Neuropatía periférica	8.9%	6.3%
Mareos (excluido el vértigo)	6.6%	5.1%
Disguesia	2.4%	1.5%
Trastornos psíquicos
Insomnio	11.3%	8.7%
Depresión	8.6%	7.2%
Ansiedad	5.7%	3.0%
Trastornos respiratorios, torácicos
y mediastínicos
Tos	7.4%	5.4
Exámenes
Adelgazamiento	6.5%	5.1%
Gamma-glutamiltransferasa alta	2.4%	2.1%
Triglicéridos sanguíneos elevados	2.3%	0.9%
Trastornos del metabolismo
y la nutrición
Disminución del apetito	6.3%	2.4%
Anorexia	2.6%	1.8%
Infecciones e infestaciones
Sinusitis	6.2%	2.1%
Candidiasis oral	5.6%	5.1%
Herpes simple	5.0%	3.9%
Papiloma cutáneo	4.2%	1.5%
Grupo	3.9%	1.8%
Foliculitis	3.6%	3.3%
Trastornos generales y reacciones
en el sitio de administración
Astenia	5.7%	4.2%
Síndrome de tipo gripal	2.3%	0.9%
Trasfornos cutáneos y subcutáneos
Prurito (sin especificar)	5.1%	4.2%
Sudación nocturna	3.8%	3.6%
Piel seca	3.2%	2.1%
Sudación	2.4%	1.8%
Trastornos musculosqueleticos
del tejido conectivo y óseo
Mialgia	5.0%	2.4%
Artralgia	4.8%	4.5%
Dorsalgia	4.7%	4.5%
Dolor en los miembros	3.3%	3.0%
Calambres musculares	2.4%	1.8%
Trastornos gastrointestinales
Estreñimiento	3.9%	2.7%
Dolor epigástrico	3.0%	2.7%
Dolor de garganta	2.6%	2.4%
Pancreatitis	2.4%	0.9%
Trastornos oculares
Conjuntivitis	2.4%	0.9%
Trastornos hemáticos y linfáticos
Linfadenopatía	2.3%	0.3%

Otras reacciones adversas: Se han registrado, además, un pequeño número de reacciones de hipersensibilidad atribuidas a FUZEON®, las cuales en raras ocasiones han recidivado tras la reimposición (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En los pacientes tratados con FUZEON® en los estudios TORO-1 y TORO-2 se registró un aumento de la tasa de neumonía bacteriana en comparación con el grupo de control (4.68 casos por 100 años-paciente frente a 0.61 casos por 100 años-paciente).

La incidencia observada entre los pacientes tratados con enfuvirtida concordaba con la tasa indicada en la bibliografía para esta población de pacientes. La incidencia en el grupo de control fue menor que la tasa señalada en la bibliografía.

Los factores de riesgo de neumonía fueron los siguientes: recuento basal de linfocitos CD4 bajo, carga viral basal alta, uso de drogas por vía intravenosa, tabaquismo y antecedentes de enfermedad pulmonar.

No está claro si la mayor incidencia de neumonía estaba relacionada con FUZEON®.

Se vigilará estrechamente a los pacientes para detectar si se presentan signos o síntomas de infección, sobre todo si sufren enfermedades subyacentes que puedan predisponer al desarrollo de neumonía (véase Precauciones generales).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: FUZEON® no se debe mezclar con otros medicamentos, salvo con el disolvente incluido en el envase (agua inyectable).

No se conocen interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre la enfuvirtida y otros medicamentos administrados a la vez y metabolizados por las enzimas del citocromo P-450.

Efectos de la enfuvirtida en el metabolismo de otros fármacos: Según los resultados de un estudio in vitro con microsomas humanos, la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo P-450 y, en consecuencia no altera el metabolismo de los medicamentos metabolizados por el sistema enzimático CYP450.

En un estudio in vivo del metabolismo humano, FUZEON® en la dosis recomendada de 90 mg dos veces al día no inhibió el metabolismo de los sustratos por las isoenzimas CYP3A4 (dapsona), CYP2D6 (debrisoquina), CYP1A2 (mefenitoína), CYP2C19 (mefenitoína) y cyp2e1 (clorzoxazona).

Efectos de fármacos administrados simultáneamente en el metabolismo de la enfuvirtida: En estudios independientes de interacciones farmacocinéticas, la coadministración de ritonavir y rifampicina no produjo interacciones farmacocinéticas de interés clínico con FUZEON® (véase tabla 6).

Tabla 6. Efectos de ritonavir, el saquinavir y la rifampicina en la farmacocinética en estado
de equilibrio de la enfuvirtida (90 mg dos veces al día)*

			Cambios % en los parámetros
			farmacocinéticos de la enfuvirtida 1
Fármaco			(IC del 90%)
coadministrado	n	Dosis	Cmáx	ABC	Cmín
Ritonavir ‡	12	200 mg cada 12 h,	24	22	14
		4 días	( 9- 41)	( 8- 37)	( 2- 28)
Saquinavir/ritonavir	12	1,000/100 mg cada 12 h,	7	14	26
		4 días	(¯ 6- 21)	( 5- 24)	( 17- 35)
Rifampicina	12	600 mg al día,	3	¯ 2.5	¯ 15.1
		10 días	(¯ 6- 21)	(¯ 11- 6)	(¯ 22- 7)

* Todos los estudios se efectuaron en pacientes positivos para el VIH-1, aplicando un diseño cruzado secuencial y con la farmacocinética en estado de equilibrio.

¹ Aumento = ; disminución = ¯; ningún efecto = Û

‡ Cambios clínicamente no significativos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La mayoría de los pacientes no experimentaron cambios en el grado de toxicidad de ninguno de los parámetros de laboratorio a lo largo del estudio.

La tabla 7 muestra las alteraciones analíticas registradas durante el tratamiento que afectaron como mínimo a un 2% de los pacientes y que fueron más frecuentes en los tratados con FUZEON® + TO que en los que recibieron TO únicamente (datos agrupados de los estudios TORO-1 y TORO-2).

La diferencia entre uno y otro grupo en la incidencia de las alteraciones de laboratorio correspondientes a los otros acontecimientos adversos (< 2% de los pacientes) fue inferior al 3%. La mayoría de estas alteraciones analíticas no superó el grado 3 del ACTG.

La eosinofilia surgida durante el tratamiento (recuento de eosinófilos superior al límite superior de la normalidad [LSN] de 0.7 y 10⁹/l) afectó a un porcentaje mayor de los pacientes tratados con T20 + TO (10.1%) que de los que recibieron TO (2.4%).

Solamente el 1.8% de los pacientes del grupo de FUZEON® + TO –frente al 0.9% del grupo de TO– presentaban valores por encima de dos veces el LSN (> 1.4 x 10⁹/1).

Tabla 7. Porcentaje de alteraciones analíticas
de grado 3 ó 4 durante el tratamiento, detectadas
en al menos el 2% de los pacientes adultos (n = 662)
y que fueron más frecuentes en los que recibieron
FUZEON^® + TO que en los tratados sólo con TO
(resultados agrupados de los estudios TORO-1
y TORO-2 al cabo de 24 semanas)

Parámetros de	FUZEON^® + TO	TO
laboratorio	n = 663	n = 334
Amilasa (U/l)
Grado 3 (> 2-5 x LSN)	6.2%	3.6%
Grado 4 (> 5-5 x LSN de
la pancreatitis clínica)	0.9%	0.6%
Lipasa (U/l)
Grado 3 (> 2-5 x LSN)	5.9%	3.6%
Grado 4 (> 5-5 x LSN)	2.3%	1.8%
Triglicéridos (mmol/l)
Grado 3 (1,000 mg/dl)*	8.9%	7.2%
ALAT
Grado 3 (> 5-10 x LSN)	3.5%	2.1%
Grado 4 (> 10 x LSN)	0.9%	0.6%
ASAT
Grado 3 (> 5-10 x LSN)	3.6%	3.0%
Grado 4 (10 x LSN)	1.2%	3.6%
Creatinfosfocinasa (U/l)
Grado 3 (> 5-10 x LSN)	3.5%	3.6%
Grado 4 (> 10 x LSN)	2.4%	3.6%
GGT (U/l)
Grado 3 (> 5-10 x LSN)	3.5%	3.3%
Grado 4 (> 10 x LSN)	2.4%	1.8%
Hemoglobina (g/dl)
Grado 3 (6.5-7.9 gm/dl)	1.5%	0.9%
Grado 4 (< 6.5 gm/dl)	0.6%	0.6%

* No hay ninguna categoría para la elevación de los triglicéridos de grado 4, toda vez que se aplicó la clasificación de la AHA, que no tiene grado 4, en lugar de la clasificación del ACTG, utilizada para las otras alteraciones analíticas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo de la enfuvirtida.

Mutagénesis: La enfuvirtida no era mutágena ni clastógena en una serie de ensayos efectuados in vivo e in vitro, a saber: prueba de mutagenicidad de Ames, ensayo de mutación genética con células AS52 de ovario de hámster chino y prueba de micronúcleos en el ratón in vivo.

La enfuvirtida no causó reacciones adversas en el desarrollo embrionario en los estudios de teratogenia realizados en ratas y conejos, animales a los que se expuso a dosis 8.9 veces mayores que la dosis terapéuticas previstas para el ser humano.

Trastornos de la fecundidad: La enfuvirtida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis 0.7, 2.5 y 8.3 veces superiores a la máxima diaria recomendada para el ser humano (en mg/kg), administrada en inyección subcutánea.

Reacciones locales en el lugar de inyección: En macacos de Java (monos Cynomolgus) tratados con enfuvirtida en dosis de 5 y 10 mg/kg dos veces al día durante nueve meses, las reacciones en la zona de inyección consistieron en tumefacción, edema y abscesos observadas generalmente después del quinto mes. En el examen necroscópico, los efectos más prominentes en los sitios de inyección de la enfuvirtida fueron descoloración, engrosamiento y quistes. Microscópicamente se detectaron hemorragia subcutánea, edema e infiltrado inflamatorio, presentes en proporción e intensidad marcadamente mayor en los sitios de inyección de la enfuvirtida. El infiltrado inflamatorio mixto era predominantemente linfocítico y formaba con frecuencia folículos linfoides.

La proporción de células plasmáticas era sustancial, lo cual concuerda con la observación de una producción crónica persistente de anticuerpos contra la enfuvirtida, y se observaron también en el infiltrado polimorfonucleares eosinófilos, que sugerían una reacción de hipersensibilidad. En minicerdos tratados hasta dos semanas con enfuvirtida (4 inyecciones/día de 50 mg/ml o 2 inyecciones/día de 100 mg/ml) se detectaron masas subcutáneas en el espacio de 8 días de inyecciones diarias repetidas. Los exámenes microscópicos de biopsias en sacabocado de los sitios de inyección los días 8 y 15 revelaron edema, inflamación aguda o crónica, necrosis, fibrosis y degeneración colágena en la dermis.

Se observaron cambios prominentes en la dermis y el tejido subcutáneo, que incluían la presencia de células gigantes multinucleadas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración: FUZEON® no contiene conservadores. FUZEON® se presenta en la forma de polvo liofilizado, el cual ha de reconstituirse con agua esterilizada e inyectarse inmediatamente, se debe mantener en refrigeración a 2-8ºC y utilizar en el espacio de 24 horas.

Antes de inyectarse la solución refrigerada se debe llevar a la temperatura ambiente (por ejemplo, manteniéndola en la mano unos 5 minutos) y examinar visualmente para verificar que el contenido está disuelto por completo y exento de partículas.

Dosis habitual:

Adultos: La dosis recomendada de FUZEON® es de 90 mg dos veces al día en inyección subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen.

El lugar de la inyección debe ser diferente al de la inyección precedente y no presentar reacciones locales en la zona de administración.

Pautas posológicas especiales:

Niños: No hay datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas de FUZEON® en niños menores de 6 años.

Para niños y adolescentes de 6 a 16 de edad, la dosis recomendada se sitúa entre 2 mg/kg dos veces al día y un máximo de 90 mg dos veces al día, administrada en inyección subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen (véase tabla 8). El lugar de la inyección debe ser diferente al de la inyección precedente y no presentar reacciones locales en la zona de administración.

Tabla 8. Directrices posológicas
para niños y adolescentes

Peso (kg)	Dosis (mg/dosis),	Volumen inyectado
	dos veces al día	(ml) (90 mg de
		enfuvirtida por ml)
11.0-15.5	27	0.3
15.6-20	36	0.4
20.1-24.5	45	0.5
24.6-29	54	0.6
29.1-33.5	63	0.7
33.6-38	72	0.8
38.1-42.5	81	0.9
³ 42.6	90	1.0

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 35 ml/min. No hay datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en pacientes que presenten insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 35 ml/min.

Insuficiencia hepática: No hay datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia hepática.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han descrito casos de sobredosis de FUZEON® en el ser humano.

La dosis máxima administrada a 12 pacientes en un ensayo clínico fue de 180 mg en inyección subcutánea única. Estos pacientes no experimentaron ningún acontecimiento adverso que no haya observado en la dosis recomendada.

No se conoce ningún antídoto específico para FUZEON®. En caso de sobredosis, se aplicarán las medidas de apoyo habituales.

PRESENTACIONES:

Caja con 60 frascos ámpula con liofilizado, 60 frascos ámpula con agua inyectable, 60 jeringas de 3 ml, 60 jeringas de 1 ml y 180 toallitas humedecidas con alcohol.

Caja con 60 frascos ámpula con liofilizado y 60 frascos ámpula con agua inyectable.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Los viales no abiertos con liofilizado, pueden conservarse a temperatura ambiente a no más de 30ºC. El polvo reconstituido puede conservarse sólo durante 24 horas entre 2 y 8ºC.

No se congele. Manténgase la caja de cartón bien tapada para proteger los viales de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Suiza por

F. Hoffmann-La Roche, S. A.

Acondicionada y distribuido por

PRODUCTOS ROCHE,, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 562m2003, S. S. A. IV

KEAR-03390402860/R2003