Abilify*
Tabletas
(Aripiprazol)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
|
Cada
TABLETA contiene:
|
|
|
Aripiprazol
|
15, 20
y 30 mg
|
|
Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
|
|
DescripciÓn: ABILIFY* (aripiprazol) está disponible
en tabletas para administración oral. ABILIFY*
es un nuevo fármaco antipsicótico con propiedades farmacológicas exclusivas y
una estructura química que se diferencia de los agentes antipsicóticos
ordinarios.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antipsicótico. ABILIFY* está indicado para el
tratamiento de los episodios agudos de esquizofrenia y para el mantenimiento de
la mejoría clínica con una terapia continua. ABILIFY* está indicado para el
manejo de los trastornos esquizoafectivos.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Mecanismo de acción: Se
ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia es mediada a
través de una combinación del agonismo parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5-HT1A de la serotonina y el antagonismo de
los receptores 5-HT2 de la
serotonina.
Farmacocinética: La actividad de ABILIFY* se debe principalmente al
compuesto madre, aripiprazol. La vida media de eliminación de aripiprazol es alrededor
de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan 14 días
después de administrar la primera dosis. La acumulación de aripiprazol es
predecible con dosis múltiples. En estado de equilibrio, la farmacocinética de
aripiprazol es proporcional a la dosis.
No hay variación diurna de la disposición de aripiprazol y
de su metabolito activo, el OPC-14857. Este metabolito predominante en el
plasma humano, el OPC-14857, tiene una afinidad similar por los receptores D2 que el compuesto madre.
Farmacodinamia: Aripiprazol mostró in vitro una
gran afinidad por los receptores D2
y D3 de la dopamina, 5-HT1A y 5-HT2A
de la serotonina y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7
de la serotonina, a1-adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol también
mostró una afinidad de unión moderada para los sitios de recaptación de
serotonina y una afinidad muy baja por los receptores muscarínicos. Aripiprazol
mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad
dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad
dopaminérgica. La interacción con otros receptores diferentes a la dopamina y
la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de
aripiprazol.
Absorción: Aripiprazol se absorbe bien después de
la administración oral de ABILIFY*,
y las concentraciones máximas en plasma ocurren de 3 a 5 horas después
de dar la dosis.
La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación de la
tableta de ABILIFY* es de 87%. La
biodisponibilidad de aripiprazol no se afecta con la administración de
alimentos.
Distribución: Aripiprazol
se distribuye ampliamente, el volumen de distribución promedio es de 4.9 l/kg.
En concentraciones terapéuticas, aripiprazol se une a las proteínas del suero
en más de 99%, principalmente a la albúmina.
Aripiprazol no alteró la farmacocinética ni la farmacodinamia
de la warfarina unida firmemente a la proteína, lo que indica que no ocurrió
desplazamiento de la warfarina, desde las proteínas.
Metabolismo: Aripiprazol
se metaboliza extensamente en el hígado mediante múltiples vías de biotransformación
y experimenta mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se
metaboliza principalmente mediante tres vías de biotransformación:
deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación.
De acuerdo con estudios in vitro, las enzimas CYP3A4
y CYP2D6 son las responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación de
aripiprazol y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4.
Aripiprazol es la mitad predominante del fármaco en la circulación sistémica.
En estado de equilibrio, el metabolito activo OPC-14857 representa alrededor de
39% del área bajo la curva de aripiprazol en el plasma.
Eliminación: Después
de una sola dosis oral de aripiprazol marcado con [C14], aproximadamente, 27% y 60% de la
radiactividad administrada se recuperó en la orina y en las heces,
respectivamente. Menos de 1% del aripiprazol fue excretado sin cambios en la
orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las
heces. La depuración total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la
cual se lleva a cabo principalmente en el hígado.
Poblaciones especiales: Por lo general, no se requiere ajustar la dosificación de ABILIFY* a causa de la edad del paciente,
el género, la raza, el antecedente de tabaquismo o del estado de la función
hepática o renal.
Ancianos: No
hubo diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre los sujetos
ancianos sanos y los sujetos adultos más jóvenes; no hubo ningún efecto
detectable de la edad en un análisis farmacocinético de la población de
pacientes esquizofrénicos.
Género: No hubo diferencias en la
farmacocinética de aripiprazol entre los sujetos masculinos y femeninos sanos,
y no hubo un efecto detectable del género en un análisis farmacocinético de la
población de pacientes esquizofrénicos.
Raza: La evaluación
farmacocinética de la población no ha revelado diferencias significativas
relacionadas con la raza en la farmacocinética de aripiprazol.
Tabaquismo: La evaluación farmacocinética de la
población no ha revelado evidencia de un efecto clínicamente significativo del
tabaquismo sobre la farmacocinética de aripiprazol.
Daño renal: Las características de la
farmacocinética del aripiprazol y del OPC-14857 son similares en los pacientes
con enfermedad renal grave, comparados con los sujetos jóvenes sanos.
Daño hepático: Un estudio de sujetos con diversos
grados de cirrosis hepática (clase A, B y C de Child-Pugh) no reveló un efecto
significativo del deterioro hepático sobre la farmacocinética de aripiprazol y
de OPC-14857.
CONTRAINDICACIONES:
ABILIFY* está
contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al aripiprazol o a
cualquier componente de su formulación y en menores de 18 años.
Precauciones generales: Durante el tratamiento
antipsicótico, la mejoría en las condiciones clínicas del paciente puede tomar
algunos días o semanas. Los pacientes deben monitorearse estrechamente durante
este periodo.
Suicidio: La posibilidad de un intento de
suicidio es inherente a las enfermedades psiquiátricas, por lo que la
vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar al
tratamiento farmacológico.
La prescripción de ABILIFY* deberá hacerse por la menor
cantidad de tabletas que permita un buen manejo del paciente, con el propósito
de disminuir el riesgo de una sobredosis.
Discinesia tardía: El riesgo de discinesia tardía se
incrementa con la exposición a largo plazo en el tratamiento antipsicótico; si
aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente que ingiere ABILIFY*, se debe considerar la
reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos síntomas pueden
sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento después de la
suspensión del tratamiento.
Síndrome neuroléptico maligno: Se ha reportado un complejo de
síntomas potencialmente fatales al cual se le ha denominado síndrome
neuroléptico maligno (SNM), que se asocia con la administración de los fármacos
antipsicóticos, entre los cuales se incluye el aripiprazol. Las manifestaciones
clínicas del SNM son: hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado
mental y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial
irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que
también se pueden presentar son la elevación de la creatinina-fosfocinasa,
mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente
desarrolla signos o síntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los
medicamentos antipsicóticos, incluyendo a ABILIFY*, deben ser suspendidos.
Convulsiones: Al igual que con otros fármacos
antipsicóticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en los pacientes
con antecedentes de crisis convulsivas o en condiciones asociados a éstas.
Hipotensión
ortostática: Debido a su
potencial antagonismo a los receptores a1-adrenérgicos, el aripiprazol puede
asociarse con hipotensión ortostática.
La
incidencia de reacciones adversas asociadas con hipotensión ortostática en los
estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo incluyó: hipotensión
ortostática (placebo, 0.7%; aripiprazol, 1.8%); mareo o aturdimiento
ortostático (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.7%), y síncope (placebo, 0.7%;
aripiprazol, 0.6%).
La
hipotensión ortostática ocurrió en 1.3% (72/5592) de los pacientes tratados con
aripiprazol durante los estudios clínicos previos a la comercialización.
Aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con
enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de
cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la conducción),
enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan predisponer a los
pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y el tratamiento con
medicamentos antihipertensivos).
Regulación de la temperatura corporal: Se ha atribuido a los agentes
antipsicóticos la disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la
temperatura central.
Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a
los pacientes que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una
elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio
extenuante, la exposición al calor extremo, la ingestión de medicación
concomitante con actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda
conducir a la deshidratación.
Disfagia: Los trastornos de la motilidad del
esófago y la aspiración han sido asociados al consumo de los fármacos
antipsicóticos.
El aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deben
administrarse con precaución en los pacientes que tienen riesgo de neumonía por
aspiración.
Efecto sobre la capacidad de manejar u operar maquinaria: Al igual que con otros antipsicóticos,
se debe tener precaución cuando se maneje maquinaria riesgosa, incluyendo los
vehículos de motor, hasta que exista una certeza razonable de que aripiprazol
no tiene ningún efecto sobre ésta.
Uso geriátrico: Con una dosis única de 15 mg de
aripiprazol no hubo efectos farmacocineticos diferenciales con la edad. De los
5,592 pacientes tratados con aripiprazol en estudios clínicos, 659 (12%) tenían
³ a 65 años, 525 (9%), tenían ³ a los 75 años de edad. La mayoría (91%) de
los 659 pacientes fueron diagnosticados con demencia tipo Alzheimer.
En los estudios controlados con
placebo de aripiprazol en esquizofrenia no se incluyó un número suficiente de
pacientes de 65 años o más para determinar si respondían en forma diferente a
los pacientes más jóvenes. Sin embargo, en un estudio doble ciego a 10 semanas
controlado con placebo a dosis flexibles de aripiprazol en pacientes con
psicosis asociada con demencia de tipo Alzheimer tratado con dosis en el rango
de 2-15 mg diarios, el único evento adverso fue somnolencia, lo cual ocurrió
con mayor incidencia con aripiprazol comparado con placebo (8% vs 1%
respectivamente). Todos los casos de somnolencia fueron reportados de ligero a
moderado y no fue necesario discontinuar el tratamiento. Al Igual que con otros
medicamentos del SNC, la gran sensibilidad de algunos pacientes ancianos no
puede ser evaluada.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No existen
estudios bien controlados de aripiprazol en mujeres embarazadas. Se debe
asesorar a los pacientes para que notifiquen a su médico si se embarazan o si
intentan embarazarse durante el tratamiento con aripiprazol.
Debido a que la experiencia en
humanos es limitada, ABILIFY* no se debe usar en el embarazo.
Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de aripiprazol
sobre el trabajo de parto y el parto.
Lactancia: Aunque
aripiprazol se excretó en la leche de las ratas durante la lactación, no se
conoce si aripiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se
recomienda que las mujeres que reciben aripiprazol no amamanten.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En la tabla 1 se enumera la incidencia, en
números redondos al porcentaje más cercano, de las reacciones adversas
relacionadas al tratamiento que ocurrieron durante los estudios clínicos
controlados con placebo (hasta 6 semanas) en pacientes con esquizofrenia,
incluyéndose sólo los eventos que ocurrieron en 1% o más de los pacientes
tratados con aripiprazol (dosis ³ 2
mg/día) y cuya incidencia en los pacientes tratados con aripiprazol fue mayor que
en aquéllos tratados con placebo.
Eventos adversos que se reportaron en los estudios a
corto plazo controlados con placebo,
en pacientes con esquizofrenia
|
|
Porcentaje de
pacientes que reportan el eventoa
|
|
Sistema corporal
|
Aripiprazol
|
Placebo
|
|
Evento adverso
|
(N = 1,079)
|
(N = 566)
|
|
El cuerpo en conjunto
|
|
|
|
Cefalea
|
28
|
20
|
|
Astenia
|
6
|
4
|
|
Dolor en extremidades
|
6
|
4
|
|
Dolor
|
4
|
3
|
|
Infección
|
4
|
2
|
|
Fiebre
|
2
|
1
|
|
Edema periférico
|
2
|
< 1
|
|
Sistema cardiovascular
|
|
|
|
Hipotensión ortostática
|
2
|
1
|
|
Taquicardia
|
2
|
1
|
|
Sistema digestivo
|
|
|
|
Dispepsia
|
13
|
12
|
|
Náusea
|
13
|
8
|
|
Vómito
|
11
|
6
|
|
Constipación
|
9
|
7
|
|
Boca seca
|
4
|
3
|
|
Sistema musculosquelético
|
|
|
|
Mialgia
|
4
|
3
|
|
Sistema nervioso
|
|
|
|
Insomnio
|
26
|
23
|
|
Ansiedad
|
23
|
22
|
|
Aturdimiento
|
10
|
6
|
|
Somnolencia
|
10
|
6
|
|
Acatisia
|
9
|
7
|
|
Tremor
|
3
|
2
|
|
Nerviosismo
|
2
|
1
|
|
Aumento de la salivación
|
2
|
1
|
|
Sistema respiratorio
|
|
|
|
Rinitis
|
4
|
3
|
|
Faringitis
|
4
|
3
|
|
Infección de vías respiratorias altas
|
3
|
2
|
|
Tos
|
3
|
2
|
|
Sinusitis
|
2
|
1
|
|
Piel y apéndices
|
|
|
|
Exantema
|
5
|
4
|
|
Órganos de los sentidos
|
|
|
|
Visión borrosa
|
2
|
1
|
|
Sistema urogenital
|
|
|
|
Dismenorreab
|
5
|
4
|
a Reacciones
reportadas por lo menos en 1% de los pacientes tratados con aripiprazol, excepto
los siguientes eventos que tuvieron una frecuencia igual o menor a la del
placebo: dolor abdominal, lesión accidental, dolor de espalda, dolor torácico,
rigidez de cuello, dolor de cuello, rigidez, hipertensión, hipotensión,
diarrea, desorden dental, anorexia, náusea, vómito, desorden articular,
calambre muscular, agitación, psicosis, síndrome extrapiramidal, hipertonía,
depresión, alucinaciones, alteración del sueño, reacción esquizofrénica,
disnea, prurito, piel seca, sudación, dolor de oído, vaginitisb.
b Este denominador se usó para las
mujeres solamente (aripiprazol, N = 298; placebo, N = 169).
Efectos
indeseables que, se conoce, se asocian a la terapia con antipsicóticos también
se han reportado en asociación con aripiprazol, incluyendo raros reportes de
síndrome neuroléptico maligno, y la presencia inusual de discinesia tardía o
convulsiones.
En los
estudios controlados con placebo, la incidencia de eventos adversos
relacionados a síntomas extrapiramidales (por ejemplo, eventos de distonía, parkinsonismo,
acatisia y discinesia) en el grupo de aripiprazol fue comparable a la del grupo
con placebo y sustancialmente menor a la incidencia en el grupo con
haloperidol, en un estudio controlado con haloperidol que tuvo una duración de
52 semanas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Teniendo en
cuenta los efectos primordiales de aripiprazol sobre el SNC, debe tenerse
precaución cuando se use ABILIFY*
en combinación con otros fármacos que actúan a nivel central. Se debe evitar
el consumo de alcohol concomitantemente. Debido a su antagonismo con los
receptores a1-adrenérgicos, aripiprazol tiene el
potencial de aumentar el efecto de ciertos fármacos antihipertensivos.
No se reportó efecto
alguno sobre la farmacocinética de aripiprazol cuando se administró junto con
una comida rica en grasas.
Aripiprazol
se metaboliza por múltiples vías que involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. En
los estudios clínicos con voluntarios sanos, inhibidores potentes de la CYP2D6
(quinidina) y de la CYP3A4 (ketoconazol), disminuyeron la depuración oral de
aripiprazol en 52 y 38%, respectivamente. Se puede esperar que otros potentes
inhibidores de las CYP2D6 y el CYP3A4, tengan el mismo efecto. Aunque no se han
conducido estudios clínicos con múltiples drogas que inhiban la CYP2D6 y la
CYP3A4, se debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la dosis
diaria, en pacientes específicos, que estén tomando múltiples medicamentos
concomitantes que inhiban las enzimas CYP2D6 y CYP3A4.
Aripiprazol no se metaboliza por
las enzimas CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 in vitro,
sugiriendo que son improbables las interacciones con otros medicamentos u otros
factores (como el tabaquismo) que inhiben o inducen estas enzimas.
La coadministración de litio o
valproato con aripiprazol a 30 mg una vez al día, no tiene efectos clínicamente
significativos sobre la farmacocinética de aripiprazol.
En los estudios clínicos,
aripiprazol a dosis de 10-30 mg/día, no tuvo efectos significativos sobre el
metabolismo de sustratos del CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (warfarina),
CYP2C19 (omeprazol, warfarina) y del CYP3A4 (dextrometorfano). Además,
aripiprazol y su principal metabolito en humanos, el OPC-14857, no mostró
potencial para alterar in vitro el metabolismo mediado por CYP1A2. Es
improbable que aripiprazol cause interacciones medicamentosas importantes
mediadas por estas enzimas.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Una comparación entre grupos
de aripiprazol y de placebo en la proporción de pacientes que experimentaron
cambios clínicos potencialmente significativos de los parámetros de laboratorio
de rutina, no mostró diferencias médicamente importantes.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA
FERTILIDAD: Los datos preclínicos de seguridad no revelaron riesgos
especiales para los humanos, basándose en los estudios convencionales de
seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,
carcinogenicidad o de toxicidad durante la reproducción y el desarrollo.
Efectos
toxicológicamente significativos fueron observados sólo con dosis que
excedieron suficientemente la máxima dosis en humanos, lo que indicó que su
relevancia en el uso clínico es limitada.
Los
efectos observados incluyeron: Toxicidad adrenocortical dosis-dependiente
(acumulación del pigmento de lipofucsina y/o la pérdida de células del parénquima)
en ratas, después de 104 semanas con dosis de 20 a
60 mg/kg/día (3-14 veces el promedio del estado estable del ABC en la dosis
máxima recomendada en humanos o 6.5 a 19 veces la dosis máxima recomendada en
humanos sobre un cálculo de mg/m²) y un incremento en los carcinomas
adrenocorticales y de la combinación de carcinomas/adenomas adrenocorticales en
ratas hembras con dosis de 60 mg/kg/día (14 veces el promedio del estado
estable del ABC en la dosis máxima recomendada en humanos o 19.5 veces la dosis
máxima recomendada en humanos, sobre un cálculo de mg/m2).
Además, se observaron colelitos
(concreciones y cálculos biliares) formados en la bilis de monos, como
consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de los
hidroxi-metabolitos de aripiprazol, después de dosis orales repetidas de 25 a
125 mg/kg/día (16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos, sobre un
cálculo de mg/m²). Dado que ocurre un metabolismo presistémico
considerablemente menor en humanos que en monos, las concentraciones de
conjugados de sulfato de hidroxi-aripiprazol en la bilis humana a dosis
clínicas de 30 mg por día, fueron sustancialmente menores a las concentraciones
en la bilis que se encontraron en los monos y estuvieron muy por debajo de sus
límites de solubilidad in vitro..
Aripiprazol no es genotóxico
basándose en el peso de la evidencia de todo un rango de pruebas genotóxicas estándar
que evalúan el daño y reparación del DNA, mutaciones de genes y daño en los
cromosomas.
Aripiprazol
no afectó la fertilidad y no fue teratogénico en los estudios animales de
toxicidad durante la reproducción. Hallazgos similares a otros agentes antipsicóticos,
como retardo en el crecimiento y desarrollo fetal y neonatal y decremento en la
supervivencia de las crías, se observaron con dosis tóxicas maternas.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis inicial y de mantenimiento
recomendada con ABILIFY* es de 15
mg/día, administrada una vez al día sin tomar en consideración las comidas. en los estudios clínicos se ha
establecido, que dosis de 15-30 mg al día, son efectivas.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con daño renal,
daño hepático (clase A, B y C de Child-Pugh). No se ha establecido la eficacia
y seguridad en pacientes menores de 18 años. No se requiere ajuste de dosis en
sujetos ³ 65 años, aunque la
experiencia en esta población es limitada.
Se debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la
dosis diaria en pacientes que toman múltiples medicamentos concomitantes que
inhiben las enzimas CYP3A4 y CYP2D6.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La
experiencia en adultos expuestos a dosis de aripiprazol de hasta 140 mg/día,
durante un día, no reveló experiencias adversas inesperadas. Un estudio clínico
con dosis de aripiprazol de hasta 90 mg/día administrado durante 15 días no
reveló experiencias adversas inesperadas.
El tratamiento de la sobredosis debe
enfocarse a las medidas de soporte, el mantenimiento de una vía aérea
permeable, la oxigenación y la ventilación, así como al tratamiento de los
síntomas. La vigilancia médica y el monitoreo deberán continuar hasta que el
paciente se recupere, cuando se haya confirmado o se sospeche una sobredosis
por aripiprazol. El carbón activado (50 g) si se administra una hora después
del aripiprazol, disminuye el ABC de aripiprazol en 51% y la Cmáx en 41%,
sugiriendo que el carbón puede ser efectivo en el tratamiento de la sobredosis.
Aunque no existe información sobre
el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de una sobredosis de
aripiprazol, es improbable que la hemodiálisis sea útil en el manejo de la
sobredosis, ya que el aripiprazol no se elimina sin cambios por la orina y está
firmemente unido a las proteínas del plasma.
PRESENTACIONES:
ABILIFY* se presenta
en caja con 10 tabletas de 15, 20 y 30 mg y en caja con 20 tabletas
de 15 mg. Todas las presentaciones en envase de burbuja.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de
30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva
para médicos. Su venta
requiere receta médica. No se use durante
el embarazo, la lactancia ni en menores de 18 años.
No se deje al alcance de los niños.
BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO,
S. de R. L. de C. V.
Reg. Núm. 332M2002, S. S. A. IV
LEAR-317421/2002
