Reminyl® er
Cápsulas
de liberación prolongada
(Galantamina)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
|
Cada
cápsula de liberación
prolongada contiene:
|
|
Bromhidrato
de galantamina
|
|
|
equivalente
a
|
8 mg
|
|
|
de
galantamina
|
|
|
|
Excipiente,
c.b.p. 1 cápsula.
|
|
|
|
Bromhidrato
de galantamina
|
|
|
|
equivalente
a
|
16 mg
|
|
|
de
galantamina
|
|
|
|
Excipiente,
c.b.p. 1 cápsula.
|
|
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: REMINYL® ER Cápsulas de liberación prolongada
está indicado en pacientes con alteraciones en funciones cognitivas (pérdida de
la memoria), conductuales y deterioro del desempeño de las actividades
cotidianas asociadas con la demencia de leve a modera de tipo Alzheimer.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Galantamina, es un alcaloide terciario que
es inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa.
Adicionalmente, galantamina aumenta la acción intrínseca de la acetilcolina
sobre el receptor nicotínico, probablemente a través de la unión al sitio
alostérico del receptor. Como consecuencia, se logra un aumento en la actividad
en el sistema colinérgico asociado a mejoría de la función cognitiva en
pacientes con demencia del tipo de Alzheimer.
Estudios
clínicos: Las dosis de REMINYL® ER de liberación normal que demostraron
efectividad para el control en los estudios clínicos en donde fueron de 6, 24 y
32 mg/día. De éstas, se juzgó que las que tuvieron el mejor beneficio/riesgo
fueron las de 16 y 24 mg/día y son las recomendadas.
La
eficacia de galantamina se ha estudiado utilizando cuatro medidas de resultados
específicos: el ADAS-Cog (un desempeño basado en la medida de la función
cognitiva), el CIBIC-plus (una evaluación global por un médico independiente
con base en una entrevista clínica con el paciente y la persona encargada de su
cuidado), varias medidas de las actividades diarias y el inventario
neuropsiquiátrico (NPI, una escala que mide las alteraciones del comportamiento
general).
En los estudios clínicos, el
desempeño de los pacientes tratados con galantamina en el ADAS-Cog y CIBIC-plus
fue de manera consistente, estadísticamente significativo mejor que el de los
pacientes del grupo de placebo.
Los pacientes que fueron tratados
durante 6 meses con galantamina tuvieron resultados ADAS-Cog que mejoraron
significativamente en comparación con los resultados de la línea de inicio.
La
eficacia de las cápsulas de liberación prolongada de REMINYL® ER se estudió en
un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo utilizando un aumento
en la dosis a las 4 semanas, con un régimen flexible de dosis de 16 o 24 mg/día
durante seguimiento de 6 meses. En el protocolo de análisis de eficacia
primaria especificada para los dos puntos finales (ADAS-Cog/11 y CIBIC-plus) en
el mes 6 simultáneamente, REMINYL® ER de liberación prolongada mostró una
mejoría estadísticamente significativa sobre el placebo en la medicación de
ADAS-Cog/11.
Se
observó una tendencia numérica a favor de REMINYL® ER de liberación prolongada
para la calificación de CIBIC-plus, sin embargo, la diferencia no logró el
nivel nominal de significancia estadística. Adicionalmente, REMINYL® ER de
liberación prolongada fue mejor, estadísticamente significativo que el placebo
en mejorar las actividades de la vida diaria (ADCS-ADL), una medida clave de
los efectos secundarios.
Los
resultados de eficacia fueron similares para las cápsulas de liberación
prolongada de REMINYL® ER y para las tabletas de liberación normal, que
sirvieron como un control activo en este estudio.
Propiedades
farmacocinéticas: Galantamina es un medicamento de baja depuración (la
depuración plasmática es de aproximadamente 300 ml/min) con un volumen
moderado de distribución (promedio Vdss
de 1751). La eliminación de galantamina es biexponencial, con una vida media
terminal en el orden de 7-8 horas.
Después
de la toma oral de una sola dosis de 8 mg de galantamina en tabletas, la
absorción es rápida con un máximo de concentración plasmática de 43 ± 13 ng/ml,
que se alcanza después de 1.2 horas y una media (área bajo la curva) ABC00 de 427 ± 102 ng/h/ml. La biodisponibilidad
absoluta oral de galantamina es de 88.5%.
La toma
oral de las tabletas de galantamina con alimento disminuye su velocidad de
absorción (Cmáx se reduce cerca del 25%), pero no afecta el grado al cual se
absorbe (ABC).
Después
de dosis orales repetidas de 12 mg de galantamina b.i.d. en tabletas, la media
de concentración máxima en plasma fluctuó entre 30 y 90 ng/ml.
La
farmacocinética de galantamina es lineal en el rango de dosis de 4-16 mg b.i.d (dos
veces al día).
Siete
días después de una sola dosis de 4 mg 3H-galantamina
(marcada), 90-97% de la radiactividad se recuperó en la orina y 2.2-6.3% en
heces.
Después
de la administración intravenosa y oral, 18-22% de la dosis se excretó como
galantamina sin cambio en la orina en 24 horas, con una eliminación renal de
cerca de 65 ml/min, que representa 20-25% de la eliminación total en plasma.
Las rutas metabólicas principales
fueron N-oxidación, N-desmetilación, O-desmetilación, glucuronidación y epimerización.
O-desmetilación fue mucho más importante en los metabolizadores de CYP2D6.
Los niveles de excreción de la
radiactividad total en orina y heces no fueron diferentes entre los
metabolizadores bajos y extensos. Los estudios in vitro confirmaron que
el citocromo P-450 2D6 y 3A4 fueron las isoenzimas citrocromas P-450
principales involucradas en el metabolismo de galantamina.
En sujetos que son metabolizadores
de pobre a extensos en plasma, la galantamina sin cambio y su glucurónido
fueron responsables de la mayoría de la radiactividad de la muestra.
En
plasma de metabolizadores extensivos, el glucurónido de O-desmetilgalantamina
también fue importante.
Ninguno
de los metabolitos activos de galantamina (norgalantamina,
O-desmetilgalantamina y O-demetil-norgalantamina), se pudo detectar en su forma
no conjugada en plasma de metabolizadores pobres o extensos después de una sola
dosis.
La
norgalantamina se pudo detectar en plasma de los pacientes después de dosis
múltiples, pero no representó más del 10% de los niveles de galantamina.
Los
datos de los estudios clínicos de los pacientes indican que las concentraciones
en plasma de galantamina en pacientes con la enfermedad de Alzheimer son del
30-40% más altos que en personas jóvenes sanas.
La farmacocinética
de galantamina en personas con una disfunción leve hepática (calificación
Child-Pugh de 5-6) fueron comparables con las de aquellas personas sanas. En
pacientes con una disfunción hepática moderada (calificación Child-Pugh de
7-9), el área bajo la curva (ABC) y la vida media de galantamina aumentaron
cerca del 30%.
Se
estudió la disposición de galantamina en personas jóvenes con grados varios de
la función renal. La eliminación de galantamina disminuyó cuando hay
disminución en la eliminación de creatinina. Las concentraciones en plasma de
galantamina aumentaron en personas con disfunción de la función renal, en 38%
en disfunción renal moderada (CLCR =
52-104 ml/min) o 67% en disfunción renal grave (ClCR = 9.51 ml/min). Comparado
con individuos sanos de edades y pesos similares (CLCR > = 121 ml/min). Un
análisis de farmacocinética de poblaciones y las simulaciones indicaron que no
es necesario un ajuste a la dosis en los pacientes con Alzheimer con disfunción
renal siempre y cuando el ClCR sea de por lo menos 9 ml/min ya que la
eliminación de galantamina es más baja en la población con Alzheimer.
Unión
a proteínas del plasma: La unión a proteínas del plasma de galantamina es
baja, 17.7 ± 0.8%. En sangre entera, galantamina se distribuye principalmente
en las células sanguíneas (52.7%) y en el agua del plasma (39.0%), mientras que
la fracción de galantamina que se une a las proteínas de plasma es sólo de
8.4%. La relación de concentración de galantamina en sangre-plasma es de 1.17.
En un
estudio de biodisponibilidad en estado estable, las cápsulas de liberación
prolongada de REMINYL® ER de 24 mg una vez al día, han mostrado ser
bioequivalentes a las tabletas de liberación inmediata de 12 mg dos veces al
día con respecto al ABC24h y
Cmin.
El valor
Cmáx de las cápsulas de
liberación prolongada de 24 mg al día, que se alcanza después de 4.4 horas, fue
cerca de 24% más bajo que el de las tabletas de liberación inmediata de 12 mg
dos veces al día. El alimento no tuvo efecto en la biodisponibilidad en estado
estable de las cápsulas de liberación prolongada de 24 mg.
En un
estudio de proporcionalidad de la dosis de las cápsulas de liberación
prolongada de REMINYL® ER en personas de edad y personas jóvenes sanas, las
concentraciones en plasma en estado estable se lograron en un periodo de 6 días
en todas las dosis (8, 16 y 24 mg) en ambos grupos de edad.
La
farmacocinética en estado estable fue proporcional a la dosis dentro del rango
de dosis estudiada de 8 mg a 24 mg en ambos grupos de edad.
CONTRAINDICACIONES: REMINYL® ER no se debe
administrar en pacientes con hipersensibilidad conocida al bromhidrato de
galantamina o a cualquiera de los excipientes que se utilizan en la fórmula.
PRECAUCIONES GENERALES: Se conoce que en
general, los pacientes con la enfermedad de Alzheimer pierden peso. El
tratamiento con inhibidores de colinesterasa, incluyendo galantamina, ha sido
asociado con pérdida de peso en estos pacientes. Durante la terapia se debe
vigilar el peso del paciente.
Como con
otros colinomiméticos, REMINYL® ER se debe administrar con precaución en las
siguientes condiciones:
Condiciones
cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los colinomiméticos
pueden tener efectos vagotónicos en la frecuencia cardiaca (por ejemplo,
bradicardia).
El
potencial para esta acción puede ser particularmente importante en pacientes
con “síndrome del seno enfermo” o con otros trastornos de conducción cardiaca
supraventricular o en quienes utilizan fármacos que frecuentemente reducen la
frecuencia cardiaca concomitantemente, como digoxina y betabloqueadores.
El uso
de REMINYL® ER rara vez se ha asociado con bradicardia grave o síncope.
Condiciones
gastrointestinales: Los pacientes que tienen riesgo de desarrollar úlceras
pépticas, por ejemplo, aquéllos con historia de úlceras o los que tienen
predisposición a estas condiciones, deben tener vigilancia
estrecha para detectar síntomas.
Sin
embargo, los estudios clínicos con REMINYL® ER no mostraron aumento, en
comparación contra placebo, en la incidencia de úlceras péptica o sangrado
gastrointestinal.
No se
recomienda el uso de REMINYL® ER en pacientes con obstrucción gastrointestinal
o que se están recuperando de una cirugía gastrointestinal.
Condiciones
neurológicas: Se piensa que los colinomiméticos tienen algún potencial
para causar convulsiones generalizadas.
Sin
embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la
enfermedad de Alzheimer. En los estudios clínicos no presentó aumento en la
incidencia de convulsiones con REMINYL® ER en comparación con placebo.
Condiciones
pulmonares: Debido a su acción colinomimética, éstos se deben prescribir
con cuidado en pacientes con una historia de asma grave o enfermedad de
obstrucción pulmonar.
Genitourinario:
El uso de REMINYL® ER no se recomienda en pacientes con obstrucción del flujo
urinario o que se están recuperando de una cirugía de vejiga.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estudios de
reproducción que se realizaron en ratas embarazadas con dosis hasta de 16 mg/kg
(cerca de 25 veces la dosis terapéutica en humanos) y en conejas embarazadas
con dosis de hasta
40 mg/kg (cerca de 63 veces la dosis terapéutica en humanos) no mostraron
evidencia de un potencial teratogénico.
Tampoco se observó un aumento
significativo en la incidencia de anormalidades esqueléticas menores en ratas
con una dosis de 16 mg/día.
A la
fecha, no hay estudios disponibles en el uso de REMINYL® ER en mujeres
embarazadas. REMINYL®ER se debe utilizar durante el embarazo, solamente si el
potencial beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.
Igualmente,
a la fecha no se conoce si REMINYL® ER se excreta en la leche materna humana, y
no hay estudios de mujeres en periodo de lactancia. Por tanto, las mujeres a
las que se les administra REMINYL® ER no deben amamantar.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La
enfermedad de Alzheimer puede causar un impedimento gradual en el desempeño al
conducir o comprometer la habilidad para utilizar maquinaria.
Aun más,
como otros colinomiméticos, REMINYL® ER puede causar mareo, vértigo o
somnolencia que podría afectar la habilidad para manejar o utilizar maquinaria,
especialmente durante las primeras semanas después de inicio del tratamiento.
Los
eventos adversos que se han observado más comúnmente en los estudios clínicos
(incidencia ³ 5% y dos veces más
frecuente que con el placebo) fueron náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal,
dispepsia, anorexia, fatiga, mareo, cefalea, somnolencia y disminución de peso.
Los más comúnmente observados en mujeres fueron náusea, vómito y anorexia.
Otros
eventos adversos comunes que se observaron en los estudios clínicos (incidencia
³ 5% y
³ placebo) fueron confusión, caídas, lesiones, insomnio, rinitis e
infecciones del tracto urinario.
En los
estudios clínicos, el tratamiento de una vez al día con cápsulas de REMINYL® ER
de liberación prolongada fue bien tolerado y los eventos adversos fueron
similares a los que se observaron con las tabletas.
La mayoría de estos eventos
adversos ocurrieron durante el periodo de titulación. Náusea y vómito, fueron
los eventos adversos más frecuentes, duraron menos de una semana en la mayoría
de los casos y la mayoría de los pacientes tuvieron solamente un episodio. La
prescripción de antieméticos y asegurar un consumo de fluidos adecuado puede
ser útil en estas circunstancias.
El
temblor fue un evento infrecuente relacionado con el tratamiento, el síncope y
bradicardia grave fueron eventos raros.
Otros
eventos adversos de los estudios clínicos y la experiencia poscomercialización
que se han observado en los pacientes tratados con REMINYL® ER incluyen:
En el
cuerpo en general: Deshidratación (incluyendo casos raros graves que
conducen a insuficiencia renal o disfunción renal).
Cardiovascular:
Bloqueo AV e hipotensión.
SNC:
Trastornos del comportamiento incluyendo agitación/agresión y alucinaciones.
Gastrointestinales:
Disfagia, sangrado del tracto digestivo superior e inferior e hipocaliemia.
Trastornos
metabólicos y nutricionales: Hipocaliemia.
Algunos
de estos eventos adversos se pueden atribuir a las propiedades colinomiméticas
de REMINYL® ER o en algunos casos pueden representar manifestaciones o
exacerbaciones de procesos de enfermedades implícitas comunes en la población
de edad avanzada.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Interacciones
farmacodinámicas: Debido a su mecanismo de acción, galantamina no se debe
administrar concomitantemente con otros colinomiméticos. Galantamina es
antagonista al efecto de la medicación anticolinérgica.
Se puede una interacción
farmacodinámica, como con todos los colinomiméticos, con fármacos que reducen
significativamente la frecuencia cardiaca (por ejemplo, con digoxina y
betabloqueadores).
Galantamina, como un
colinomimético, es probable que exagere la relajación muscular de tipo succinilcolina
durante la anestesia.
Interacciones
farmacocinéticas: Múltiples rutas metabólicas y la excreción renal están
involucradas en la eliminación de galantamina. Con base en estudios in vitro,
CYP2D6 y CYP3A4 son las principales enzimas involucradas en el metabolismo de
galantamina.
La inhibición de la
secreción del ácido gástrico no dañará la absorción de galantamina.
Otras
drogas que afectan el metabolismo de galantamina: Los medicamentos que son
inhibidores potentes de CYP2D6 o CYP3A4 pueden aumentar el ABC de galantamina.
Los estudios farmacocinéticos de dosis múltiples demostraron que el ABC de
galantamina aumentó 30 y 40%, respectivamente, durante la coadministración de
ketoconazol y paroxetina.
Al
coadministrar con eritromicina, otro inhibidor CYP3A4, el ABC de galantamina
solamente aumentó aproximadamente 10%.
El
análisis de población de PK para pacientes con la enfermedad de Alzheimer
mostró que la eliminación de galantamina disminuyó cerca del 25-33% por la
administración concurrente de amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina y quinidina, conocidos inhibidores de CYP2D6.
Por
tanto, durante el inicio del tratamiento con inhibidores potentes de CYP2D6 o
CYP3A4, los pacientes pueden experimentar un aumento en la incidencia de los
efectos secundarios colinérgicos, predominantemente náusea y vómito. Bajo estas
circunstancias, con base en la tolerancia, se puede considerar una reducción en
la dosis de mantenimiento de galantamina.
Efecto de galantamina
en el metabolismo de otros fármacos: Las dosis terapéuticas de galantamina
(12 mg b.i.d. 24 mg/día una vez al día) no tuvo efecto en la cinética de
digoxina y warfarina. La galantamina no afectó el aumento en el tiempo de
protombina inducido por warfarina.
Los estudios in vitro
indicaron que el potencial de inhibición de galantamina con relación en las
formas principales del citocromo humano P-450 es muy bajo.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO: Aún no se han
observado anormalidades significativas en los valores de laboratorio.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: A la fecha no se
han reportado datos sobre la carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y
sobre la fertilidad.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Administración:
Las cápsulas de liberación prolongada se deben administrar una vez al día por
la mañana, preferentemente con alimentos. Se debe asegurar la adecuada
ingestión de líquidos durante el tratamiento.
Dosis
de inicio: La dosis que se recomienda al inicio es de 8 mg/día una vez al
día durante 4 semanas.
Dosis
de mantenimiento: La dosis inicial de mantenimiento es de 16 mg una vez al
día y se debe mantener a los pacientes con esta dosis por lo menos durante 4
semanas.
El
incremento a la dosis máxima recomendada de 24 mg/día se puede considerar
después de una evaluación apropiada del riesgo-beneficio y la tolerancia
clínica.
En
general, no hay efecto de rebote después de descontinuar abruptamente el
tratamiento (por ejemplo, en casos de preparación para cirugía).
Niños:
A la fecha, no hay datos disponibles del uso de REMINYL® ER en pacientes
pediátricos, por lo que no se recomienda su en niños.
Trastorno
hepático y renal: Los niveles de galantamina en plasma pueden aumentar en
pacientes con trastornos hepáticos o renales de moderados a graves.
En
pacientes con trastorno moderado de la función hepática, con base en el modelo
farmacocinético, la dosis puede iniciarse con 4 mg una vez al día,
preferentemente por la mañana por lo menos durante una semana.
A partir
de entonces, los pacientes deben proceder con 8 mg diarios por lo menos durante
cuatro semanas. En estos pacientes, las dosis diarias no deben exceder de 16
mg.
En
pacientes con daño hepático grave, no se recomienda el uso de REMINYL® ER.
Para
pacientes con una eliminación de creatinina mayor de 9 ml/min, no se requiere
ajuste de la dosis.
En
pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina menor de 9
ml/min), no se recomienda el uso de REMINYL® ER, ya que no existen datos
disponibles.
Tratamiento
concomitante: En pacientes con tratamiento de inhibidores CYP2D6 o CYP3A4
potentes, se puede considerar reducir la dosis.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: A la fecha, no se tienen reportes de ingesta
accidental ni reportes de sobredosificación.
En caso
de presentarse alguno de estos problemas, se recomienda la observación estrecha
del paciente e instaurar y seguir las medidas generales para estos casos.
PRESENTACIONES:
Caja con
7, 14 y 28 cápsulas de liberación prolongada de 8 mg.
Caja con
28, 56 y 84 cápsulas de liberación prolongada de 16 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se
deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el
embarazo y la lactancia.
Janssen-Cilag, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 144M2004,
S. S. A. IV
CEAR-04390703283/R2004
