Reminyl*
Tabletas, solución
(Galantamina)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada TABLETA contiene:
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Hidrobromuro de
galantamina
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equivalente
respectivamente a
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4 y 8 mg
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de galantamina base.
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Cada ml de solución contiene:
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Hidrobromuro de
galantamina
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equivalente
respectivamente a
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4mg/ml
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de galantamina base.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Alcaloide fenatrénico inhibidor
de la acetilcolinesterasa.
REMINYL* está indicado
para el tratamiento de pacientes que cursen con alteraciones en funciones
cognitivas (pérdida de la memoria), conductuales y deterioro en el desempeño de
las actividades cotidianas asociadas con la demencia tipo Alzheimer de leve a
moderada.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia: La
galantamina es un alcaloide terciario inhibidor selectivo, competitivo y
reversible de la acetilcolinesterasa. En adición, galantamina aumenta las
acciones intrínsecas de la acetilcolina sobre el receptor nicotínico,
probablemente a través de la unión al sitio alostérico del receptor. Como una
consecuencia, un aumento en la actividad del sistema colinérgico se asocia con
una mejoría en las funciones cognitivas que pueden ser alcanzadas en los
pacientes con demencia tipo Alzheimer.
Propiedades
Farmacocinéticas: Galantamina es un medicamento con una baja depuración (
depuración plasmática de aproximadamente 300 ml/min) con un moderado volumen de
distribución (promedio Vdss de
175 l). La eliminación de galantamina es bi-exponencial, con una vida media
terminal del orden de 7-8 horas.
La absorción es rápida
después de la ingesta oral de una dosis única de 8 mg de galantamina, con una
concentración plasmática pico de 43 ± 13 ng/ml, la cual es alcanzada después de
1.2 horas, y una AUC¥ media de 427 ±
102 ng/h/ml. La biodistribución absoluta
oral de galantamina es de 88.5%. La ingesta oral de galantamina con alimentos
disminuye el rango de absorción (Cmáx reducida en un 25%), pero no afecta la
extensión a la cual es absorbida (AUC).
Después de repetidas dosis
orales de 12 mg de galantamina dos veces al día, las concentraciones medias
plasmáticas máximas y mínimas fluctuaron entre 30 y 90
ng/ml. La farmacocinética de galantamina es linear en el rango de dosis de 4-16
mg dos veces al día.
Siete días después de una
dosis oral de 4 mg de 3H- galantamina,
se recuperó en la orina del 90 al 97% de la radiactividad y del 2.2 al 6.3% en
las heces. Después de la administración I.V. y oral, fue excretada sin cambios
en orina de 24 horas. el 18-22% de galantamina, con una depuración renal de
alrededor de 65 ml/min, lo cual representa del 20 al 25% de la depuración
plasmática total.
Las principales vías metabólicas fueron la N-oxidación,
N-desmetilación, O-desmetilación, glucoridación y epimerización.
O-desmetilación fue más importante en metabolizadores extensos del CYP2D6. Los
niveles de excreción de la radiactividad total en orina y heces no fueron
diferentes entre los metabolizadores pobres y extensos. Estudios in vitro confirman
que el citocromo
P-450 2D6 Y 3A4 fueron las principales isoenzimas citocromo P-450 involucradas
en el metabolismo de la galantamina.
En
plasma de metabolizadores pobres y extensos, galantamina sin cambios y su
glucurónido explican la mayoría de la radiactividad en la muestra. En el plasma
de metabolizados extensos, también fue importante el glucurónido de
O-desmetilgalantamina.
Ninguno
de los metabolitos activos de galantamina (norgalantamina,
O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) puede ser detectado en sus
formas no conjugadas después de una dosis única en el plasma de metabolizadores
lentos o extensos. Después de múltiples dosis, norgalantamina fue detectada en
el plasma de pacientes, pero no representó más del 10% de los niveles de
galantamina.
Resultados
de estudios clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticas
de galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer fueron del 30-40%
mayores que en los sujetos jóvenes sanos.
La
farmacocinética de galantamina en sujetos con daño hepático leve (Índice CHILD
5-6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En sujetos con daño hepático
moderado (Índice CHILD 7-9), se incrementó en un 30% el AUC y la vida media de
galantamina.
La
disposición de galantamina fue estudiada en sujetos jóvenes con diferentes
grados de función renal. La eliminación de galantamina disminuye con la
disminución de la depuración de creatinina. Comparando en edad y peso con
sujetos sanos (Clcr = 121
ml/min, las concentraciones plasmáticas de galantamina aumentan en pacientes
con insuficiencia renal del 38% en insuficiencia moderada (Clcr = 52-104 ml/min) o del 67% en
insuficiencia
severa (Clcr = 9-51 ml/min).
Análisis y simulaciones farmacocinéticas en poblaciones indican que no se
requieren ajustes en la dosis de pacientes con enfermedad de Alzheimer e
insuficiencia renal con una depuración de creatinina de al menos 9 ml/min dado
que la depuración de galantamina es menor en la población Alzheimer.
Unión
a proteínas plasmáticas: La unión a proteínas plasmáticas de galantamina es
baja: 17.7 ± 0.8%. En sangre total, galantamina es principalmente distribuida a
las células sanguíneas (52.7%) y agua plasmática (39.0%), mientras que la
fracción de galantamina unida a proteínas plasmáticas es sólo del 8.4%. La
razón de la concentración sangre a plasma de galantamia es 1.17.
CONTRAINDICACIONES: REMINYL* no debe
administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al hidrobromuro de
galantamina o a cualquier otro excipiente usado en la formulación.
PRECAUCIONES GENERALES: Pacientes con
enfermedad de Alzheimer pierden peso. Ha sido asociada una perdida de peso en
los pacientes tratados con inhibidores de colinesterasa, incluyendo
galantamina. El peso del paciente debe ser vigilado durante la terapia.
Al igual
que con otros colinomiméticos, REMINYL* debe ser administrado con precaución en
las siguientes situaciones:
Alteraciones
cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los colinomiméticos
pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo,
bradicardia). El potencial de estas acciones puede ser particularmente
importante en pacientes con “síndrome del seno enfermo” o con otros trastornos
de la conducción cardiaca supraventricular o en quienes utilizan concomitantemente
medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca como la
digoxina y beta bloqueadores. Se ha asociado raramente el uso de REMINYL* con
bradicardia severa o síncope.
Alteraciones gastrointestinales: Deben ser
observados, para síntomas, los pacientes con un riesgo elevado de desarrollar
úlceras pépticas, por ejemplo, aquellos
con antecedentes de enfermedad ulcerosa o con predisposición a esa condición.
Sin embargo, los estudios clínicos con REMINYL* no muestran un incremento en la
incidencia tanto de enfermedad péptica ulcerosa o sangrado gastrointestinal en
relación con el placebo. No se recomienda el uso de REMINYL* en pacientes con
obstrucción gastrointestinal o en recuperación de cirugía gastrointestinal.
Alteraciones
neurológicas: Se cree que los colinomiméticos tienen algún potencial para
causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, también puede ser asociada la
actividad convulsiva como una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. En
los estudios clínicos, no hubo incremento en la incidencia de convulsiones en
los pacientes tratados con REMINYL* comparados con los tratados con placebo.
Alteraciones
pulmonares: Debido a las acciones colinomiméticas, los colinomiméticos
deben ser prescritos con precaución en pacientes con antecedentes de asma
severa o enfermedad pulmonar obstructiva.
Genitourinario:
No se recomienda el uso de REMINYL* en pacientes con obstrucción del flujo
urinario o en recuperación de cirugía de vejiga.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
No se dispone de estudios sobre el uso de REMINYL* en mujeres embarazadas.
REMINYL* sólo debe ser usado en el
embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial al feto.
Lactancia:
No se conoce si REMINYL* es excretado
en la leche materna humana y no se dispone de estudios en mujeres
lactantes. Por lo tanto, no deben dar
alimentación al pecho las mujeres en tratamiento con REMINYL*.
Efectos
sobre la habilidad para manejar o utilizar maquinaria: La enfermedad de Alzheimer
puede causar un deterioro gradual en las capacidades para manejar o comprometer
la habilidad para utilizar maquinaria. Además, como otros colinomiméticos,
REMINYL* puede causar vertigo o
somnolencia, los cuáles pueden afectar la habilidad para manejar o utilizar
maquinaria, especialmente durante las primeras semanas después de iniciar el
tratamiento.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos
adversos más comunes observados en estudios clínicos ( incidencia ³ 5% y del doble de frecuencia que el
placebo) fueron: náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia,
fatiga, vértigo, cefalea, somnolencia y disminución de peso. La náusea, vómito
y anorexia, fueron más frecuentemente observados en mujeres.
Otros
eventos adversos comunes observados en estudios clínicos ( incidencia ³ 5% y ³
al placebo) fueron confusión, caídas, lesiones, insomnio, rinitis e infecciones
de las vías urinarias.
La
mayoría de estos eventos adversos ocurrieron durante el periodo de titulación.
Los eventos adversos más frecuentes, náusea y vómito, duraron menos de una
semana y en la mayoría de los pacientes presentaron sólo un episodio. Puede ser
útil para estos casos la prescripción de antieméticos y una adecuada ingesta de
fluidos.
Un
evento infrecuente relacionado al tratamiento fue el temblor; fueron hallazgos
raros el síncope y bradicardia severa.
Eventos
adversos adicionales que han sido observados en pacientes tratados con REMINYL*
en estudios clínicos y en la experiencia postcomercialización incluyen:
Eventos
generales: Deshidratación (incluyendo rara vez, casos severos que conducen
a insuficiencia renal y falla renal).
Cardiovascular:
Bloqueo AV e hipotensión.
SNC:
Trastornos de conducta, incluyendo agitación/agresión y alucinaciones.
Gastrointestinal:
Disfagia, sangrado gastrointestinal alto y bajo e hipocaliemia.
Algunos
de estos eventos adversos pueden ser atribuidos a las propiedades
colinomiméticas de REMINYL* o en algunos casos pueden representar
manifestaciones o exacerbaciones de procesos comunes de enfermedades no
diagnosticadas en la población anciana.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:
Interacciones en farmacodinamia: Debido a su
mecanismo de acción, galantamina no debe ser administrado concomitantemente con
otros colinomiméticos. Galantamina antagonisa el efecto de medicamentos
anticolinérgicos.
Como se espera con los colinomiméticos, una interacción
farmacodinámica es posible con los medicamentos que reducen significativamente
la frecuencia cardiaca (por ejemplo, digoxina y beta bloqueadores). ( véase
Dosis y vía de administración).
La galantamina, como cualquier otro colinomimético, es
probable que exagera la relajación muscular tipo succinilcolina durante la
anestesia.
Interacciones en farmacocinética: Múltiples vías
metabólicas y excreción renal están involucradas en la eliminación de
galantamina. Basados en estudios in vitro, las principales enzimas
involucradas en el metabolismo de galantamina fueron CYP2D6 o CYP3A4.
La inhibición de la acidez gástrica no afecta la absorción
de galantamina.
Otros medicamentos que afectan el metabolismo de
galantamina: Medicamentos que son inhibidores potentes para CYP2D6 o CYP3A4
pueden incrementar el ABC de galantamina. Estudios farmacocinéticos de dosis
múltiples demostraron que el ABC de galantamina aumenta 30 y 40%
repectivamente, durante la coadministración de ketoconazol y paroxetine.
Cuando se coadministra con eritromicina, otro inhibidor CYP3A4, el ABC de
galantamina sólo aumenta aproximadamente 10%. Análisis PK para poblaciones de
pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran que la depuración de galantamina
es diminuida cerca del 25-33% por la administración concurrente de
amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y quinidina, inhibidores
conocidos del CYP2D6.
Asimismo, durante la iniciación de un tratamiento con
inhibidores potentes CYP2D6 o CYP3A4, los pacientes pueden experimentar un
aumento en la incidencia de efectos secundarios colinérgicos, predominando la
náusea y el vómito. Bajo estas circunstancias, basados en la tolerabilidad,
debe ser considerada una reducción de
la dosis de mantenimiento de galantamina.
Efectos de galantamina
sobre el metabolismo de otros medicamentos: Dosis terapéuticas de
galantamina (12 mg. dos veces al día) no tienen efecto sobre la cinética de
digoxina o warfarina. Galantamina no afecta el incremento en el tiempo de
protrombina inducido por warfarina.
Los estudios in vitro indican que es muy bajo el
potencial de inhibición de galantamina con respecto a las principales formas
del citocromo P-450 humano.
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han observado
alteraciones significativas en los valores de laboratorio
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS,
TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de reproducción
realizados en ratas gestantes no mostraron potencial teratogénico con dosis por
arriba de
16 mg/kg ( o cerca de 25 veces la dosis terapéutica en humanos) y en conejas
gestantes por arriba de 40 mg/kg (o alrededor de 63 veces la dosis terapéutica
humana). Un incremento no significativo en la incidencia de anormalidades
esqueléticas menores fue observada a dosis de
16 mg/kg en ratas.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Administración:
REMINYL* debe ser administrado dos veces al día, preferentemente con los
alimentos de la mañana y noche, asegurando siempre una adecuada ingesta de
líquidos durante el tratamiento.
Dosis de titulación:
La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/día (4 mg dos veces al día) por 4
semanas.
Dosis de mantenimiento:
La dosis de mantenimiento es de 16 mg/día (8 mg dos veces al día) y los
pacientes deben mantenerse con 16 mg/día por lo menos 4 semanas.
En caso necesario puede considerarse, después de una
apropiada evaluación de los beneficios clínicos y la tolerabilidad, un posible
incremento de dosis hasta de 24 mg/día (12 mg dos veces al día), que constituye
la máxima dosis de mantenimiento recomendada.
No existe efecto de rebote después de la suspensión brusca
del tratamiento. (por ejemplo, en preparación para cirugía).
Niños: No se recomienda el uso de REMINYL* en niños.
No se dispone de datos sobre el uso de REMINYL* en niños.
Insuficiencia renal o hepática: Los niveles plasmáticos
de galantamina pueden incrementarse en los pacientes con insuficiencia hepática
o renal de moderada a severa. En pacientes con insuficiencia moderada de la
función hepática, basado en modelos farmacodinámicos, las dosis pueden empezar
con 4 mg una vez al día, preferentemente tomándola por la mañana por al menos
una semana. Después, los pacientes deben continuar con 4 mg dos veces al día
por al menos 4 semanas. En estos pacientes la dosis diaria no debe exceder 8 mg
dos veces al día. No se recomienda el uso de REMINYL* en pacientes con
insuficiencia hepática severa.
No se requiere ajuste en la dosis para pacientes con
depuración de creatinina mayor de 9 ml/min. Debido a la falta de datos, no está
recomendado el uso de REMINYL* en pacientes con insuficiencia renal severa
(depuración de creatinina menor de 9 ml/min).
Tratamientos concomitantes: Deben ser consideradas,
las reducciones de dosis en pacientes a los que se administra inhibidores
potentes del citocromo CYP2D6 o CYP3A4 .
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
Síntomas: Los signos y síntomas de una sobredosis de
galantamina son predecibles debido a ser similares a los de sobredosis con
otros colinomiméticos. Estos efectos generalmente involucran al sistema
nervioso central, el sistema nervioso parasimpático y la placa neuromuscular.
En adición a la debilidad muscular o fasciculaciones, puede
desarrollarse alguno o todos los signos de crisis colinérgica: náusea severa,
vómito, calambres gastrointestinales, salivación, lagrimeo , perdida del
control del esfinter vesical y anal, sudación, bradicardia, hipotensión,
colapso y convulsiones. Puede presentarse un compromiso vital de la vía aérea
debido a un incremento en la debilidad muscular junto con hipersecreciones
traqueales y broncospasmo.
Tratamiento: Como en cualquier caso de sobredosis,
deben utilizarse medidas generales de soporte. En casos severos, puede usarse
anticolinérgicos como la atropina como un antídoto general para los
colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0.5 a 1 mg I.V., con dosis
subsecuentes basadas en la respuesta clínica.
Debido a que las estrategias para el manejo de sobredosis se
encuentran en evolución constante, es recomendable contactar al centro de
control de intoxicaciones para revisar las últimas recomendaciones para el
control de la sobredosis.
En un reporte poscomercialización, bradicardia, prolongación
del segmento QT, taquicardia ventricular y taquicardia helicoidal acompañados
de una breve pérdida de conciencia fueron reportados en asociación con una
ingestión inadvertida de ocho tabletas de 4 mg (32 mg) en un día.
PRESENTACIONES:
REMINYL* Tabletas:
4 mg caja con 14 tabletas, 8 mg caja con 14 tabletas
REMINYL* Solución oral:
Frasco de vidrio ámbar de 100 ml con pipeta dosificadora de 6 ml, calibrada en
mililitros. La pipeta tiene un volumen mínimo de 0.5ml y un volumen máximo de 4
ml.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura
ambiente a no más de 30°C en lugar seco.
La solución debe
consumirse dentro de los tres meses siguientes a que se abre el frasco por
primera vez.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No
se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura
exclusiva para médicos.
Tabletas:
Fabricadas por:
Janssen-Cilag, Italia.
Solución:
Fabricada por:
Janssen Pharmaceutica Bélgica
Para:
JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.
Regs. Núms. 213M
2001, 211M 2001, S. S. A. IV
KEAR-312191/RM2002,
KEAR-312190/RM2002
