Zocor®*
Tabletas
(Simvastatina, MSD)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Las tabletas de ZOCOR contienen simvastatina, cuya
descripción química es [1S-[1a,3a,7ß,8ß (2S*,4S*),
8aß]]-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenil
2,2-dimetilbutanoato.
Su fórmula empírica es C25H38O5,
tiene un peso molecular de 418.57, y su fórmula estructural es la siguiente:
La simvastatina es un polvo cristalino de color blanco,
prácticamente insoluble en agua y libremente soluble en cloroformo, metanol y
etanol.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hipocolesterolemiante
oral. Para el tratamiento de pacientes con cardiopatía coronaria o en alto
riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria.
En los pacientes con alto riesgo de desarrollar cardiopatía
coronaria (con o sin hiperlipidemia), por ejemplo, pacientes con diabetes,
antecedentes de accidente vascular cerebral u otras enfermedades vasculares
cerebrales, enfermedad vascular periférica o con cardiopatía coronaria, ZOCOR
está indicado para:
• Reducir el riesgo
de muerte al reducir la mortalidad por cardiopatía coronaria.
• Reducir el riesgo
de eventos vasculares mayores (compuestos por infarto del miocardio no fatal,
mortalidad por cardiopatía coronaria, accidente vascular cerebral, o
procedimientos de revascularización).
• Reducir el riesgo
de eventos coronarios mayores (compuestos por infarto del miocardio no fatal o
mortalidad por cardiopatía coronaria).
• Reducir el riesgo
de accidente vascular cerebral.
• Reducir la
necesidad de procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto
de derivación coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea).
• Reducir la
necesidad de procedimientos de revascularización periférica y otros
procedimientos de revascularización no coronaria.
• Reducir el riesgo
de hospitalización por angina de pecho.
En
pacientes con diabetes, ZOCOR reduce el riesgo de desarrollar complicaciones
macrovasculares periféricas (compuestas por procedimientos de revascularización
periféricas, amputación de miembros inferiores o úlceras en las piernas).
En
pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria, ZOCOR retarda la
progresión de la aterosclerosis coronaria, incluyendo el desarrollo de nuevas
lesiones y de oclusiones totales.
Pacientes con hiperlipidemia: ZOCOR está indicado
como complemento de la dieta para disminuir el colesterol total elevado, el
colesterol de las LDL, los triglicéridos y las apolipoproteínas B (apo B) y
para aumentar el colesterol de las HDL en pacientes con hipercolesterolemia
primaria, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica (tipo lla de
Fredrickson) o hiperlipidemia combinada (mixta) (tipo llb de Fredrickson)
cuando ha sido insuficiente la respuesta a la dieta y a otras medidas no
farmacológicas solas. ZOCOR, por lo tanto, disminuye las relaciones LDL/HDL y
colesterol total/HDL.
ZOCOR está indicado en el tratamiento de pacientes con
hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson).
ZOCOR está indicado en el tratamiento de pacientes con
disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipidemia tipo lll de Fredrickson).
ZOCOR también está indicado como complemento de la dieta y
de otras medidas no farmacológicas en el tratamiento de pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigótica para disminuir el colesterol total
elevado, el colesterol de las LDL y las apolipoproteínas B.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Farmacocinética: La simvastatina es una lactona
inactiva que in vivo es rápidamente convertida por hidrólisis en el
ß-hidroxiácido correspondiente, L-654,969, el cual es un potente inhibidor de
la reductasa de la HMG-CoA. Esta inhibición de la reductasa es la base para
determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos del ß-hidroxiácido
(inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, los inhibidores
activos más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el
plasma tras la administración de simvastatina.
En un estudio sobre el metabolismo de la simvastatina
marcada con C14, se
administraron 100 mg (20 µCi) del medicamento en tabletas de 20 mg y se tomaron
muestras de sangre, orina y heces. Se recuperó 13% de la radiactividad en la
orina y 60% en las heces. Esta última porción representa los equivalentes del
medicamento absorbido excretados con la bilis y el medicamento no absorbido.
Menos de 0.5% de la dosis administrada se recuperó de la orina en forma de
inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA. En el plasma, los inhibidores
activos representaron 14% y los inhibidores totales 28% del área bajo la curva
de radiactividad total, lo cual indica que la mayor parte de los compuestos
presentes en el plasma eran inhibidores inactivos o débiles.
Tanto la simvastatina como el L-654,969 se unen en 95% a las
proteínas plasmáticas humanas. Los principales metabolitos de la simvastatina
presentes en el plasma humano son el L-654,969 y otros cuatro metabolitos
activos. Se calculó la disponibilidad del L-654,969 para la circulación
sistémica tras la administración de una dosis oral de simvastatina empleando
una dosis intravenosa de referencia de L-654,969, y se encontró que era menos
del 5% de la dosis oral. A semejanza de lo que ocurre en el perro, la simvastatina
es bien absorbida y sufre una extensa extracción de primer paso en el hígado,
su punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del
medicamento en la bilis.
Como consecuencia, la disponibilidad del medicamento activo
para la circulación general es baja.
En estudios sobre la proporcionalidad de las concentraciones
en los que se utilizaron dosis de 5, 10, 20, 60, 90 y 120 mg de simvastatina,
al aumentar la dosis no hubo ninguna desviación importante de la relación
lineal del área bajo la curva de concentración de los inhibidores en la
circulación general.
En comparación con la administración en ayunas, las
concentraciones plasmáticas de los inhibidores no variaron cuando se administró
la simvastatina inmediatamente antes de una comida de prueba.
La farmacocinética de dosis únicas o múltiples de simvastatina
mostró que la administración de dosis múltiples no ocasiona ninguna acumulación
del medicamento. En todos los estudios farmacocinéticos mencionados, los
inhibidores alcanzaron su concentración máxima en el plasma 1.3 a 2.4 h
después de la administración.
En un estudio en pacientes con
insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de
un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina
fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos. En un
estudio con 12 voluntarios sanos, simvastatina a su dosis máxima de 80 mg no
tuvo efectos en el metabolismo de los conocidos sustratos del CYP3A4 midazolam
y eritromicina. Esto indica que simvastatina no es un inhibidor del CYP3A4 y
que, por ello, no se espera que afecte los niveles plasmáticos de otros
medicamentos que son metabolizados por el CYP3A4.
El riesgo de miopatía se incrementa con niveles elevados de
actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en plasma. Los potentes
inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de la actividad
inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA e incrementar el riesgo de miopatía
(véase en Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis e
Interacciones medicamentosas y de otro género).
Farmacodinamia: ZOCOR es un inhibidor específico de
la reductasa de la HMG-CoA, la enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA
en mevalonato. Sin embargo, a dosis terapéuticas ZOCOR no bloquea completamente
a la enzima, por lo que sí se producen las cantidades biológicamente
necesarias de mevalonato. Dado que la conversión de HMG-CoA en mevalonato es un
paso temprano en el proceso de biosíntesis del colesterol, no es de esperarse
que el tratamiento con ZOCOR cause una acumulación de esteroles potencialmente
tóxicos.
Además, la HMG-CoA se vuelve a transformar rápidamente en
acetil-CoA, que participa en muchos procesos biosintéticos del organismo.
Aunque el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroides, no se
ha observado ningún efecto clínico de la simvastatina sobre la esteroidogénesis.
La simvastatina no aumentó la litogenicidad biliar, por lo que no es de
esperarse que aumente la frecuencia de cálculos biliares.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquier componente de este
producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las
transaminasas séricas. Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso
durante el embarazo y la lactancia).
PRECAUCIONES GENERALES:
Miopatía/rabdomiólisis:
La simvastatina, como otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA
ocasionalmente causa miopatía, la cual se manifiesta como dolor muscular,
hiperestesia o debilidad asociados con aumento de la cinasa de la creatina (más
de diez veces el límite superior normal [LSN]). La miopatía algunas veces se
presenta como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a
miogloburinuria, y rara vez, han ocurrido fallecimientos. El riesgo de miopatía
puede incrementar con niveles elevados de actividad inhibitoria de la reductasa
de la HMG-CoA en plasma.
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa por
administrar al mismo tiempo simvastatina con:
Potentes inhibidores de la CYP3A4: Ciclosporina,
itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la
proteasa del HIV o nefazodona; particularmente con dosis altas de simvastatina
(véase en Interacciones medicamentosas y de otro género, Interacciones con el
CYP3A4; Farmacocinética y farmacodinamia).
Reductores
de lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos:
Gemfibrozil, otros fibratos, o niacina a dosis reductoras de colesterol (³ 1 g/día); particularmente con dosis altas
de simvastatina (véase en Interacciones medicamentosas y de otro género,
Interacciones con reductores de lípidos que pueden causar miopatía cuando se
administran solos).
Otros
medicamentos: Amiodarona y verapamilo, pero no otros bloqueadores de los
canales del calcio, con dosis altas de simvastatina (véase en Interacciones
medicamentosas y de otro género, Otras interacciones). En un estudio clínico en
proceso, se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que reciben simvastatina,
80 mg y amiodarona. Como en los estudios clínicos el uso concomitante de
bloqueadores de los canales del calcio con simvastatina fue sustancial y mucho
mayor que con los medicamentos enlistados arriba, es posible calcular la
incidencia. En los estudios clínicos 4 de 635 pacientes que tomaron verapamilo
concomitantemente con simvastatina desarrollaron miopatía (0.63%). En
comparación, en los mismos estudios ocurrió miopatía en 2 de 2,343 pacientes
que tomaron diltiazem con simvastatina (0.085%) y en 1 de 1,046 pacientes que
tomaron amlodipino (0.096%). En los pacientes que tomaron simvastatina sin
ninguno de estos tres bloqueadores de los canales del calcio, la incidencia de
miopatía fue de 13 de 21,224 pacientes (0.061%).
El
riesgo de miopatía/rabdomiólisis se relaciona con la dosis: La incidencia
en los estudios clínicos, en los cuales los pacientes fueron vigilados
cuidadosamente y en los que se excluyó el uso de medicamentos que
interactuaran, ha sido aproximadamente de 0.03% con
20 mg, 0.08% con 40 mg y 0.4% con 80 mg.
En
consecuencia: La administración concomitante de itraconazol, ketoconazol,
eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del HIV o nefazodona
debe evitarse. Si no se puede evitar el tratamiento con itraconazol, ketoconazol,
eritromicina o claritromicina, se debe suspender la administración de
simvastatina durante el tiempo que dure este tratamiento. El uso concomitante
de dosis de otros medicamentos considerados como potentes inhibidores de la
CYP3A4 debe evitarse a menos que el beneficio clínico del tratamiento combinado
justifique el riesgo.
En
pacientes que reciben tratamiento concomitante con ciclosporina, gemfibrozil,
otros fibratos o niacina a dosis reductoras de colesterol (³ 1 g/día), la dosis de simvastatina no
debe exceder a 10 mg diarios. Debe evitarse la combinación de simvastatina con
fibratos o niacina, a menos que el beneficio de modificar los lípidos
justifique el aumento del riesgo al combinar esos medicamentos. Añadir esos
medicamentos al tratamiento con simvastatina, regulamente no procura
reducciones adicionales en el C-LDL, pero sí contribuye a mayores reducciones
de los TG y a aumentos mayores de C-HDL. En estudios pequeños, de corta
duración y vigilados cuidadosamente, la combinación de fibratos o niacina con
dosis bajas de simvastatina no han producido miopatía.
En
pacientes que reciben tratamiento concomitante con amiodarona o verapamilo la
dosis de simvastatina no debe exceder a 20 mg diarios. Debe evitarse la
combinación de dosis mayores de 20 mg de simvastatina con amiodarona o
verapamilo, a menos que el beneficio clínico justifique aumentar el riesgo de
miopatía.
Todos
los pacientes que inician tratamiento con simvastatina, o a quienes se les
aumenta la dosis, deben ser advertidos sobre el riesgo de miopatía e indicarles
que informen enseguida si sienten dolor, hiperestesia o debilidad musculares
inexplicables. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse si se
diagnostica o sospecha miopatía. La presencia de estos síntomas y/o aumentos de
los niveles de cinasa de la creatina mayores de 10 el LSN indican miopatía. En
la mayoría de los casos, cuando los pacientes suspendieron enseguida el
tratamiento, se resolvieron los síntomas musculares y los niveles de cinasa de
la creatina. Puede considerarse determinar periódicamente los niveles de cinasa
de la creatina en pacientes que inician o a quienes se les aumenta la dosis de
simvastatina, aunque ello no asegura que se prevenga el desarrollo de miopatía.
Muchos
de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis con el tratamiento con
simvastatina han tenido historial médico complicado, incluyendo insuficiencia
renal usualmente secundaria a diabetes mellitus de larga evolución. Tales
pacietes requieren una vigilancia estrecha. El tratamiento con simvastatina
debe suspenderse temporalmente pocos días antes de una cirugía mayor electiva
y cuando cualquier cirugía o condición médica acontezca.
Efectos
hepáticos: En los estudios clínicos, unos cuantos de los pacientes adultos
que recibieron simvastatina presentaron aumentos marcados y persistentes de las
transaminasas séricas (hasta más del triple del límite superior de los valores
normales). Cuando se interrumpió o se suspendió la administración del
medicamento, generalmente las concentraciones de las transaminasas disminuyeron
lentamente hasta sus valores anteriores al tratamiento. Los aumentos de las
transaminasas no se asociaron con ictericia ni con ningún otro síntoma o signo.
No hubo ningún indicio de hipersensibilidad. Algunos de esos
pacientes tenían pruebas de funcionamiento hepático (PFH) anormales antes del
tratamiento con simvastatina y/o consumían cantidades considerables de
alcohol.
En el estudio escandinavo de
supervivencia con simvastatina (véase en Información complementaria, Farmacología
clínica) el número de pacientes con más de un aumento de las transaminasas tres
veces superior al valor límite normal, no fue significativamente diferente
entre los grupos de simvastatina y de placebo (14 [0.7%] contra 12 [0.6%]). La
frecuencia de un solo aumento de la alanina-aminotransferasa tres veces
superior al límite de lo normal fue significativamente mayor en el grupo de
simvastatina en el primer año del estudio (20 contra 8, p = 0.023), pero no lo
fue posteriormente. Ocho pacientes descontinuaron el tratamiento en el grupo
con simvastatina (n = 2,221) debido a aumentos en las transaminasas y
cinco en el grupo del placebo (n = 2,223). De los 1,986 pacientes que tenían
pruebas normales de la función hepática al inicio del 4S, que tuvo una duración
promedio de 5.4 años, solamente ocho (0.4%) pacientes que recibieron
simvastatina presentaron aumentos consecutivos en la función hepática mayores a
tres veces el límite superior normal o descontinuaron el tratamiento debido a
aumentos en las transaminasas. En este estudio, todos los pacientes recibieron
una dosis inicial de 20 mg de simvastatina; la dosis fue ajustada a 40 mg en
37% de estos pacientes.
En dos
estudios clínicos controlados con 1,105 pacientes la incidencia a seis meses de
aumentos persistentes de las transaminasas hepáticas, que se consideró
relacionada con el medicamento, fueron 0.7% y 1.8% para las dosis de 40 y 80
mg, respectivamente.
En el
estudio HPS (véase en Información complementaria, Farmacologia clínica), en el
cual 20,536 pacientes fueron distribuidos al azar para recibir ZOCOR, 40 mg/día
o placebo, la incidencia de aumento de las transaminasas (más de 3 veces el
límite superior normal confirmado en pruebas repetidas) fue de 0.21% (n= 21) en
los pacientes tratados con ZOCOR y 0.09% (n= 9) en los pacientes tratados con
placebo.
Se
recomienda realizar pruebas del funcionamiento hepático en todos los pacientes
antes de iniciar el tratamiento y sucesivamente cuando esté clínicamente
indicado. Cuando la dosis se ajusta a 80 mg debe realizarse a los pacientes una
prueba adicional antes del ajuste, 3 meses después de ajustar la dosis a 80 mg
y periódicamente (por ejemplo, semestralmente) durante el primer año. Se debe
prestar especial atención a los que presenten aumentos de las transaminasas
séricas; en estos últimos, se debe repetir la medición de las transaminasas
poco tiempo después y con más frecuencia durante el tratamiento. Si las
transaminasas siguen aumentando, y en particular, si llegan al triple del
límite superior de sus valores normales y el aumento es persistente, se debe
suspender la administración del medicamento.
ZOCOR
debe ser empleado con precaución en pacientes que consumen mucho alcohol y/o
tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas
y los aumentos inexplicables de las transaminasas son contraindicaciones para
el uso de simvastatina.
Como ha
sucedido con otros agentes reductores de los lípidos, durante el tratamiento
con simvastatina se han observado aumentos moderados (a menos del triple del
límite superior de los valores normales) de las transaminasas séricas. Esos
aumentos aparecieron poco después de iniciar el tratamiento con simvastatina, a
menudo fueron pasajeros, no se acompañaron de ningún síntoma y no hicieron
necesario interrumpir el tratamiento.
Evaluaciones
oftalmológicas: En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de
esperarse que la frecuencia de opacidades del cristalino aumente al paso del
tiempo como resultado del envejecimiento.
Los
datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto
adverso de la simvastatina sobre el cristalino humano.
Empleo
en niños: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de ZOCOR en
niños. Hasta ahora, no se recomienda el uso de ZOCOR en niños.
Empleo
en personas de edad avanzada: En los pacientes mayores de 65 años que
recibieron simvastatina en los estudios clínicos controlados, la eficacia de
ZOCOR, determinada por la disminución del colesterol total y del colesterol
de LDL, fue similar a la observada en el resto de los pacientes y no se apreció
ningún aumento de la frecuencia de las reacciones adversas clínicas o de
laboratorio.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
ZOCOR está contraindicado durante el embarazo. No se ha establecido la
seguridad en mujeres embarazadas ni se han realizado estudios clínicos
controlados con simvastatina en mujeres embarazadas.
Se han
recibido reportes excepcionales de anormalidades congénitas tras la exposición
intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis
prospectivo de aproximadamente 200 embarazos de mujeres que recibieron ZOCOR u
otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado durante el primer trimestre
del embarazo, la incidencia de anormalidades congénitas fue comparable a la
observada en la población general. Este número de embarazos fue
estadísticamente suficiente para arrojar un incremento de anormalidades
congénitas 2.5 veces o más que la incidencia observada en general.
Aunque no
hay evidencia de que la incidencia de anormalidades congénitas en hijos de
pacientes que tomaron ZOCOR u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa
relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento con
ZOCOR puede reducir los niveles fetales de mevalonato que son precursores de la
biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y, la
suspensión de la administración de medicamentos reductores de los lípidos
durante el embarazo debe tener poco efecto sobre los riesgos a largo plazo
asociados con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, ZOCOR no debe
ser administrado a mujeres que estén embarazadas, que intenten embarazarse o
que se sospeche que lo estén. Se debe suspender el tratamiento con ZOCOR durante
el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (véase
Contraindicaciones).
Madres
lactantes: No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos son excretados
con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía y debido
al riesgo de reacciones adversas graves, las madres que estén tomando ZOCOR no
deben amamantar (véase Contraindicaciones).
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: ZOCOR es
generalmente bien tolerado; la mayor parte de los efectos colaterales
observados han sido leves y pasajeros. En los estudios clínicos controlados,
menos de 2% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento a causa de
efectos colaterales atribuibles a ZOCOR.
En los
estudios clínicos controlados anteriores a la salida de ZOCOR al mercado, los
efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia de 1% o mayor y fueron
considerados por el investigador como posible, probable o claramente relacionados
con el medicamento fueron dolor abdominal, estreñimiento y flatulencia.
Otros
efectos colaterales, que ocurrieron en 0.5 a 0.9% de los pacientes, fueron
astenia y cefalea.
En raros
casos se ha observado miopatía. Durante la duración promedio de 5.3 años del
estudio HPS (véase en Información complementaria, Farmacología clínica) que
incluyó 20,536 pacientes tratados con ZOCOR,
40 mg/día (n = 10,269) o con placebo (n = 10,267), el perfil de seguridad fue
comparable en los pacientes que recibieron ZOCOR o placebo. En este mega
estudio, solamente se registraron efectos adversos serios y abandonos debido a
cualquier efecto adverso. Los porcentajes de abandono por efectos adversos
fueron comparables (4.2% en los pacientes tratados con ZOCOR comparado con 4.3%
en los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue menor de
0.1% en los pacientes tratados con ZOCOR. Aumento de las transaminasas (más de
3 veces el límite superior normal en pruebas repetidas) ocurrió en 0.21% (n =
21) de los pacientes tratados con ZOCOR comparado con 0.09% (n = 9) de los
pacientes tratados con placebo. En el estudio (4S) (véase en Información
complementaria, Farmacología clínica) sobre 4,444 pacientes, los perfiles de
seguridad y tolerabilidad fueron similares en los grupos tratados con 20-40 mg
diarios de ZOCOR (n = 2,221) o con el placebo (n = 2,223), durante un tiempo
medio de 5.4 años.
En
ensayos clínicos no controlados o desde la salida del producto al mercado se
han reportado los siguientes efectos colaterales adicionales: náuseas, diarrea,
erupción cutánea, dispepsia, prurito, alopecia, mareo, calambres musculares,
mialgia, pancreatitis, parestesias, neuropatía periférica, vómito y anemia. Ha
habido raros casos de rabdomiólisis y de hepatitis/ictericia.
Se ha
observado raramente un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido
algunos de los siguientes trastornos: edema angioneurótico, síndrome lupoide,
polimialgia reumática, dermatomiosistis, vasculitis, trombocitopenia,
eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis,
artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar
general.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Interacciones
con el CYP3A4: La simvastatina es metabolizada por el CYP3A4, pero no tiene
efecto inhibitorio en el CYP3A4; por ello, no es de esperar que afecten las
concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4.
Los pacientes inhibidores de CYP3A4 que se mencionan a continuación incrementan
el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de la simvastatina. (Véase
Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis, y Farmacocinetica y
farmacodinamia).
Itraconazol,
ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa de HIV,
nefazodona, ciclosporina.
Interacciones
con reductores de lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran
solos. El riesgo de miopatía también se incrementa con los siguientes
medicamentos reductores de lípidos, que no son potentes inhibidores del CYP3A4,
pero que pueden causar miopatía cuando se administran solos. (Véase
Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis). Gemfibrozil, otros fibratos,
niacina (ácido nicotínico) (³ 1 g/día).
Interacciones
con otros medicamentos:
Amiodarona
o verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la
administración concomitante de amiodarona o verapamilo, pero no con otros
bloqueadores de los canales del calcio diferentes a verapamil (véase
Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).
El jugo
de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede
incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son
metabolizados por el CYP3A4. El efecto de un consumo regular (un vaso diario de
250 ml) es mínimo (13% de aumento de la actividad inhibitoria de la reductasa
de la HMG-CoA en plasma médica por el tiempo de concentración debajo del área
bajo la curva) y no tiene relevancia clínica. Sin embargo, cantidades mucho
mayores (más de 1 litro al día) deben evitarse porque incrementan
significativamente los niveles de la actividad inhibitoria de la reductasa de
la HMG-CoA durante el tratamiento con simvastatina (véase Precauciones
generales, Miopatía/rabdomiólisis).
Derivados
cumarínicos: En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con
pacientes hipercolesterolémicos, la simvastatina a dosis de 20-40 mg diarios
potenció ligeramente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de
protrombina, reportado como Rango Internacional de Normalización (RIN), aumentó
respecto a sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 y de 2.6 a 3.4 en el estudio con
voluntarios y en el estudio con pacientes hipercolesterolémicos,
respectivamente. En los pacientes que estén tomando anticoagulantes cumarínicos
se debe determinar el tiempo de protrombina antes de empezar a administrar
simvastatina y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento
para asegurar que no ocurra ninguna alteración importante del tiempo de
protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es
estable, se puede seguir vigilándolo a los intervalos usualmente recomendados
en los pacientes tratados con esos anticoagulantes. Si se cambia la dosis de
simvastatina se debe repetir el mismo procedimiento. En pacientes que no
estaban tomando anticoagulantes el tratamiento con simvastatina no se ha
asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Se han observado con poca frecuencia aumentos marcados y
persistentes de las transaminasas séricas. También se han reportado aumentos
de la fosfatasa alcalina y de la g-glutamil-transpeptidasa.
Las anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático han sido
generalmente leves y pasajeras.
Se han
observado aumentos de la cinasa de la creatina (CC) proveniente de los músculos
esqueléticos (véase Precauciones generales).
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Toxicología
animal:
Toxicidad
sobre la reproducción y el desarrollo: A las dosis máximas toleradas en la
rata y el conejo, la simvastatina no produjo ninguna malformación fetal ni
tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo
neonatal. Sin embargo, en ratas una dosis oral de 60 mg/kg/día del metabolito
activo farmacológicamente hidroxiácido de la simvastatina disminuyó el peso
corporal de la madre y aumentó la incidencia de resorciones fetales y
malformaciones del esqueleto en comparación con los controles. Estudios
realizados subsecuentemente con dosis de hasta 60 mg/kg/día de este metabolito
mostraron que esas malformaciones del esqueleto fueron consecuencia de una
toxicidad en la madre (lesiones del estómago anterior asociadas con pérdida de
peso de la madre) peculiar de los roedores, y que fue muy poco probable que
hayan sido debidas a efectos directos en el desarrollo del feto. Aunque no se
han hecho estudios con simvastatina, el tratamiento de ratas embarazadas con un
inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina con
dosis hasta 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces la dosis terapéutica recomendada
respecto al área de superficie corporal en mg/m2) redujo en el plasma los niveles fetales de mevalonato.
Toxicología
genética y carcinogenicidad: Tanto la simvastatina como el correspondiente
ácido abierto
L-654,969 han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de toxicidad
genética in vitro e in vivo, que incluye pruebas de mutagénesis
microbiana, mutagénesis en células de mamífero, rompimiento del ADN de un solo
filamento, y aberraciones cromosómicas. Esos estudios no revelaron ningún
indicio de interacción entre la simvastatina o el L-654,969 y el material genético
a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro
ni a las dosis máximas toleradas in vivo.
En los
estudios iniciales sobre carcinogenicidad realizados con simvastatina en ratas
y ratones se emplearon dosificaciones que variaron desde 1 mg/kg/día hasta 25
mg/kg/día. En los ratones no se encontró ningún indicio de tumores
relacionados con el tratamiento en ningún tejido. En las ratas hembras que
recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (16 veces más que la dosificación
máxima recomendada en seres humanos) se observó un aumento estadísticamente
significativo (p £ 0.05) en la
frecuencia de adenomas foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a
las ratas hembras; no se observó ningún cambio similar en las ratas machos ni
en las hembras que recibieron dosificaciones menores (hasta 5 mg/kg/día).
Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la
depuración de la hormona tiroidea mediado por la simvastatina en la rata
hembra.
No se
identificó ningún otro aumento estadísticamente significativo de la frecuencia
de tumores en ningún tejido de las ratas que recibieron simvastatina.
Los datos
de esos dos estudios indicaron que con todas las dosificaciones ocurrió una
hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago. Estos cambios gástricos se
limitaron a una estructura anatómica que no existe en el hombre. Además, no
afectaron a células idénticas que se hallan en otras regiones anatómicas (por
ejemplo,
el esófago y la unión anorrectal de la rata, el ratón y el perro).
Los
resultados de un estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que
recibieron hasta 400 mg/kg/día (250 veces más que la dosificación máxima
recomendada para una persona de 50 kg de peso) mostraron un aumento de la
frecuencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y
adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en este estudio y en los
resultados del estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones, se
determinó una dosificación exenta de efectos de 25 mg/kg/día (16 veces mayor
que la máxima recomendada en seres humanos).
Los
resultados de otro estudio de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que
recibieron dosificaciones de simvastatina de 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día (31
a 63 veces mayores que la máxima recomendada en seres humanos) revelaron un
aumento relacionado con el tratamiento en la frecuencia de neoplasias
hepatocelulares.
La
dosificación sin efecto siguió siendo la de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la
máxima recomendada en seres humanos) determinada en el estudio inicial de la
carcinogenicidad. También se observó un aumento de la frecuencia de lesiones
hiperplásicas tiroideas, pero esto concuerda con el dato previo de que se trata
de una respuesta específica de esta especie animal, sin ninguna implicación
para el ser humano.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El rango de
dosis de ZOCOR es de 5 a 80 mg al día, administrados en una sola dosis en la
noche. Si se requiere, el ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos no
menores de 4 semanas, con una dosis diaria máxima de 80 mg al día por la noche.
Pacientes
en alto riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria o con cardiopatía coronaria
existente: La dosificiación inicial usual de ZOCOR es de 40 mg al día
administrados en una sola dosis por la noche en pacientes con cardiopatía
coronaria o en alto riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria (por ejemplo,
pacientes con diabetes, antecedentes de accidente vascular cerebral u otras
enfermedades vasculares cerebrales, enfermedad vascular periférica o con
cardiopatía coronaria) tengan o no hiperlipidemia. El tratamiento con ZOCOR se
puede iniciar simultáneamente a un programa de dieta y ejercicio.
Pacientes
con hiperlipidemia (que no están dentro de las categorías de riesgo del
apartado anterior): Antes de iniciar el tratamiento con ZOCOR se debe poner
al paciente bajo una dieta estándar para disminuir el colesterol, y se debe
continuar esa dieta durante todo el tratamiento.
La
dosificación inicial usual es de 20 mg diarios, administrados en una sola dosis
por la noche. Los pacientes que requieran una reducción mayor en el colesterol
de LDL (más del 45%) pueden iniciarse con 40 mg al día administrados en una
sola dosis por la noche. En los pacientes con hipercolesterolemia leve a
moderada, el tratamiento se puede iniciar con 10 mg diarios de ZOCOR. Los
ajustes de la dosificación, si son necesarios, se deben hacer como se indicó
antes.
Pacientes
con hipercolesterolemia familiar homocigótica: Con base en los resultados
de los estudios clínicos controlados, la dosis recomendada para los pacientes
con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 40 mg diarios por la noche
u 80 mg diarios divididos en tres dosis de 20, 20 y 40 mg por la noche.
En estos
pacientes, ZOCOR debe ser utilizado como complemento de otros tratamientos
reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o si estos tratamientos no
están disponibles.
Tratamiento
concomitante: ZOCOR es eficaz solo o en combinación con secuestradores de
ácidos biliares.
En
pacientes que estén recibiendo al mismo tiempo que ZOCOR ciclosporina,
gemfibrozil y otros fibratos o niacina a dosis reductoras de colesterol (³ 1 g/día), la dosis de ZOCOR no debe exceder
de 10 mg diarios. En pacientes que están tomando al mismo tiempo que ZOCOR
amiodarona o verapamilo, la dfosis de ZOCOR no debe exceder de 20 mg diarios.
(Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis e Interacciones
medicamentosas y de otro género).
Dosificación
en la insuficiencia renal: Como ZOCOR no es excretado por vía renal en
proporción significativa, no debe ser necesario modificar la dosificación en
pacientes con insuficiencia renal moderada.
En
pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30
ml/min), las dosificaciones mayores de 10 mg diarios se deben considerar
cuidadosamente y, si se juzgan necesarias, se deben administrar con precaución
(véase Farmacocinética y farmacodinamia).
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado unos cuantos casos de
sobredosificación; en ninguno de ellos hubo ningún síntoma específico, y todos
los pacientes se recuperaron sin secuelas.
La máxima
dosis ingerida fue de 450 mg. Se deben aplicar medidas generales.
PRESENTACIONES:
Caja con
14 tabletas de 5, 10, 20, 40 u 80 mg.
Caja con
30 tabletas de 5 y 10 mg.
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:
ZOCOR (simvastatina, MSD) es un agente
reductor de los lípidos, derivado sintético de un producto de fermentación del Aspergillus
terreus.
Una vez
absorbido por vía oral, ZOCOR, que es una lactona inactiva, es transformado por
hidrólisis en el ß-hidroxiácido correspondiente. Este último es un metabolito
principal y un inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA), enzima que cataliza un paso temprano y limitante de la rapidez en
la biosíntesis de colesterol.
Estudios
clínicos muestran que ZOCOR es sumamente eficaz para reducir las
concentraciones plasmáticas de colesterol total de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL), triglicéridos (TG) y colesterol de las lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) y para incrementar las concentraciones del colesterol de
las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en las formas familiar heterocigótica
y no familiar de hipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta cuando el
colesterol elevado es la anormalidad más importante y la dieta no ha sido
suficiente.
La
respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en
cuatro a seis semanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento. Al
suspender la administración de ZOCOR , las concentraciones de lípidos y
colesterol han vuelto a sus valores anteriores al tratamiento.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA:
Estudios
clínicos: Se ha comprobado que ZOCOR reduce las concentraciones de
colesterol de las LDL, tanto las normales como las elevadas.
Las LDL
se forman a partir de las VLDL y son catabolizadas principalmente por medio de
los receptores LDL de gran afinidad. El mecanismo por el que ZOCOR disminuye
las LDL puede incluir tanto una disminución de la concentración de colesterol
de las VLDL como la inducción de receptores LDL, dando por resultado una
disminución de la producción y un aumento del catabolismo del colesterol de las
LDL.
También
la apolipoproteína B disminuye considerablemente durante el tratamiento con
ZOCOR. Como cada partícula de LDL contiene una molécula de apolipoproteína B,
y ésta es muy escasa en otras lipoproteínas, lo anterior sugiere fuertemente
que ZOCOR no sólo causa una pérdida de colesterol de las LDL, sino que también
disminuye las LDL circulantes. Además, ZOCOR aumenta el colesterol de las HDL y
disminuye los triglicéridos del plasma.
Como
resultado de estos cambios, disminuyen las relaciones colesterol
total/colesterol de HDL y colesterol de LDL/colesterol de HDL. La participación
del colesterol de las LDL en la aterogénesis ha quedado bien documentada en
estudios clínicos y patológicos, y en muchos experimentos en animales.
Los
estudios epidemiológicos han demostrado que las concentraciones altas de
colesterol total, de colesterol de las LDL y de la apo B son factores de riesgo
de cardiopatía coronaria, mientras que las concentraciones altas de colesterol
de las HDL y de apo A-I se han asociado con disminución de riesgo.
Cardiopatía
coronaria: En el estudio escandinavo de la supervivencia con simvastatina
(4S) se determinó el efecto del tratamiento con ZOCOR sobre la mortalidad total
en 4,444 pacientes con cardiopatía coronaria y colesterol total inicial de 212
a 309 mg/dl (5.5-8.0 mmol/l). En ese estudio multicéntrico doble ciego, con
distribución al azar y controlado con placebo se trató a pacientes con angina
de pecho o un infarto del miocardio (IM) previo con dieta y tratamiento
estándar más 20-40 mg diarios de ZOCOR (n = 2,221) o un placebo (n = 2,223),
durante un tiempo medio de 5.4 años.
En el
transcurso del estudio el tratamiento con ZOCOR disminuyó en promedio 25% el
colesterol total, 35% el colesterol de LDL y 10% los triglicéridos, y aumentó
8% el colesterol de HDL. ZOCOR disminuyó 30% el riesgo de muerte (figura 1)
(182 muertes en el grupo de ZOCOR y 256 en el grupo del placebo, p = 0.0003) y
42% el riesgo de muerte por cardiopatía coronaria (111 y 189 casos,
respectivamente).
También
disminuyó 34% el riesgo de sufrir trastornos coronarios mayores (muerte por
cardiopatía coronaria e IMs silenciosos no mortales comprobados en el hospital)
(431 pacientes con uno o más trastornos, en comparación con 622 en el grupo del
placebo, p < 0.00001) (figura 2), y redujo 37% el riesgo de sufrir un IM no
mortal comprobado en el hospital.
ZOCOR
redujo el riesgo de necesitar una operación de revascularización del miocardio
(injerto de derivación coronaria o angioplastia coronaria transluminal
percutánea) en 37% (252 pacientes, y 383 con el placebo, p < 0.00001).
Además, ZOCOR redujo significativamente el riesgo de trastornos
cerebrovasculares fatales y no fatales (apoplejía y ataques isquémicos
transitorios) en 28% (p = 0.033, 75 pacientes contra 102 pacientes). No hubo
diferencias estadísticamente significativas entre grupos en la mortalidad no
cardiovascular. ZOCOR disminuyó el riesgo de trastornos coronarios mayores en
grado similar en todo el rango de valores iniciales de colesterol total y
colesterol de LDL.
El riesgo
de muerte disminuyó 27% en los pacientes
mayores de 60 años y 37% en los menores de esa edad
(p < 0.01 en ambos casos).
Debido a que sólo hubo 52
muertes de pacientes del sexo femenino, no fue posible determinar
adecuadamente el efecto de ZOCOR sobre la mortalidad en mujeres. Sin embargo,
en éstas ZOCOR disminuyó 34% el riesgo de sufrir trastornos coronarios mayores
(60 mujeres con uno o más trastornos, en comparación con 91 en el grupo del
placebo, p = 0.012). En pacientes con diabetes mellitus el riesgo de trastornos
coronarios mayores fue reducido en 55%, p = 0.002 (24 pacientes versus 44
pacientes).
Cardiopatía coronaria o alto
riesgo para desarrollar cardiopatía: El estudio de protección del corazón
(HPS) fue un estudio grande, multicéntrico, con distribución al azar,
controlado con placebo, doble ciego, con duración promedio de 5.3 años,
realizado en 20,536 pacientes (10,269 con ZOCOR, 40 mg 10,267 con placebo). Los
pacientes tenían 40 a 80 años (97% eran de origen caucásico) y tenían alto
riesgo de desarrollar un evento de cardiopatía coronaria (es decir, eran
pacientes con diabetes, antecedentes de accidente vascular cerebral u otra
enfermedad vascular cerebral, enfermedad vascular periférica o cardiopatía
coronaria).
Los
niveles de colesterol LDL fueron determinados usando un método directo y las
muestras se tomaron sin considerar si se habían consumido alimentos (estos
resultados son menores en 5% respecto a muestras obtenidas en ayuno). Al
inicio, 3,421 pacientes (17%) tenían valores de colesterol LDL menores a 100
mg/dl; 7,068 pacientes
(34%) tenían valores de LDL entre 100 y
130 mg/dl y; 10,047 pacientes (49%) tenían niveles de LDL mayores de 130 mg/dl.
Los
resultados del estudio HPS mostraron que ZOCOR, 40 mg/día redujo
significativamente lo siguete: Mortalidad total y mortalidad por
cardiopatía coronaria; eventos coronarios mayores (objetivo compuesto por
infarto del miocardio no fatal o muerte por cardiopatía coronaria); accidentes
vasculares cerebrales; procedimientos de revascularización (coronarios,
periféricos y otros no coronarios); hospitalizaciones por angina; y eventos
vasculares mayores, un objetivo
compuesto que incluye eventos coronarios mayores, accidente vascular cerebral,
o procedimientos de revascularización (véase tabla 1).
Reducciones
de riesgo de aproximadamente un cuarto fueron observadas en eventos
vasculares mayores, eventos coronarios mayores y accidente vascular cerebral.
Estas reducciones se consideran subestimadas debido al hecho de que 33% de los
pacientes en el análisis de intensión de tratar no cumplieron el protocolo del
estudio (es decir, pacientes del grupo placebo tomaron estatina o pacientes del
grupo ZOCOR no tomaron el medicamento del estudio). Así, se espera que, tomado
consistentemente por cinco años, ZOCOR reducirá el riesgo de esos eventos en al
menos un tercio.
Tabla
1
Resumen
de reducciones de riesgo en el estudio HPS
|
Objetivo
|
ZOCOR
|
Placebo
|
Reducción
relativa
|
Valor
p
|
|
|
(N
= 10,269)
|
(N
= 10,267)
|
de
riesgo (1%)
|
|
|
|
|
|
(IC
95%)
|
|
|
Primario
|
|
|
|
|
|
Mortalidad
|
1,328
|
1,504
|
12 (6-19)
|
p < 0.001
|
|
Mortalidad
por
|
|
|
|
|
|
cardiopatía
coronaria
|
571
|
689
|
18 (8-26)
|
p < 0.001
|
|
Secundario
|
|
|
|
|
|
Eventos
vasculares mayores*, **
|
2,026
|
2,575
|
24 (19-28)
|
p < 0.00001
|
|
Eventos
coronarios mayores*, ***
|
892
|
1,205
|
27 (21-33)
|
p < 0.00001
|
|
Accidente
vascular cerebral
|
448
|
588
|
25 (15-33)
|
p < 0.00001
|
|
Terciarios (principales)
|
|
|
|
|
|
Revascularización
coronaria
|
511
|
729
|
31 (23-38)
|
p < 0.00001
|
|
Revascularización
periférica y
|
452
|
523
|
14 (3-25)
|
p = 0.015
|
|
revascularización no
coronaria
|
|
|
|
|
|
Hospitalización por
angina
|
1,036
|
1,221
|
16 (9-23)
|
p < 0.0001
|
* Véase figura 3
(resultados según características iniciales).
** Compuesto por
infarto del miocardio no fatal, mortalidad por cardiopatía coronaria.
Accidente vascular cerebral o procedimientos de revascularización.
*** Compuesto por infarto del miocardio no
fatal o mortalidad por cardiopatía coronaria.
ZOCOR
también redujo el riesgo de complicaciones macrovasculares periféricas de la
diabetes, un objetivo compuesto que incluye procedimientos de revascularización
periférica, amputación de miembros inferiores o úlcera en piernas en 20% (2-36%
IC de 95%, p = 0.032). Los efectos de ZOCOR en los eventos vasculares mayores y
en los eventos coronarios mayores fueron similares en todos los subgrupos de
pacientes (véase figura 3).
Figura
3
Efectos benéficos del
tratamiento con ZOCOR
en eventos mayores de origen vascular o coronario en el estudio HPS
Intervalo de riesgo (IC 95%) Intervalo de riesgo (IC 95%)
N= Número de pacientes en cada grupo. Todos los
subgrupos fueron definidos desde el inicio. La incidencia con placebo es el
porcentaje de pacientes en el grupo de placebo que tuvieron uno o más eventos
vasculares o coronarios mayores durante el estudio.
Los triángulos invertidos son puntos estimados de la
incidencia de riesgo en el grupo de ZOCOR, con el intervalo de confianza de 95%
representado por la línea vertical continua.
Si el punto estimado se encuentra a la izquierda de la
línea continua, el resultado observado fue mejor en los pacientes asignados a
tratamiento activo con ZOCOR. Por el contrario, si se encuentra a la derecha de
la línea continua, el resultado observado fue mejor en los pacientes asignados
a placebo.
El área de cada triángulo es proporcional al número de
pacientes con ese objetivo relativo.
La línea vertical punteada representa el punto estimado
del riesgo relativo en toda la población del estudio.
RR (%) representa la reducción de
riesgo, es decir (1-incidencia de riesgo) x 100%.
La reducción de riesgo proporcionada por ZOCOR tanto en
eventos vasculares mayores como en eventos coronarios mayores fue evidentes y
consistente a lo largo de todas las características iniciales tal como se
muestra en la figura 3.
Además, estas reducciones fueron evidentes y consistentes
independientemente de hipertensión tratada previamente, niveles iniciales de
creatinina de hasta 2.3 mg/dl, niveles de apolipoproteína A-1 y apoliproteína
B, consumo de medicamentos cardiovasculares al inico (por ejemplo, ácido
acetilsalicílico, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina o antagonistas de los canales del calcio), tabaquismo, consumo de
alcohol u obesidad.
Estudios angiográficos: El
estudio anti-ateroma multicéntrico utilizó angiografía coronaria cuantitativa
para determinar el efecto del tratamiento con ZOCOR sobre la aterosclerosis
coronaria en hombres y mujeres hipercolesterolémicos con cardiopatía
coronaria. En ese ensayo clínico controlado, doble ciego y con distribución al
azar, 404 pacientes con concentraciones de colesterol total de 212 a 308 mg/dl
(5.5 a 8.0 mmol/l) y un promedio inicial de colesterol de LDL de 170 mg/dl (4.4
mmol/l) recibieron tratamiento convencional más 20 mg diarios de ZOCOR o un
placebo. Los angiogramas se evaluaron inicialmente y después de dos y de cuatro
años de tratamiento. En total, 347 pacientes tuvieron el angiograma inicial y
por lo menos un angiograma de seguimiento. En los pacientes que recibieron el
placebo las lesiones ateroscleróticas de las coronarias siguieron empeorando a
un ritmo casi constante.
En
contraste, ZOCOR retardó significativamente la progresión de las lesiones
evaluadas en el angiograma final según el promedio de cambio en cada paciente
de los diámetros mínimo (p = 0.005) y medio (p = 0.026) de la luz arterial
(puntos finales coprimarios que indicaban, respectivamente, la enfermedad
focal y la
enfermedad difusa) y del porcentaje de estenosis del diámetro (p = 0.003).
ZOCOR
también disminuyó significativamente la
proporción de pacientes con lesiones nuevas (13% con ZOCOR y 24% con el
placebo, p = 0.009) o con nuevas oclusiones totales (5 y 11%, respectivamente,
p = 0.04).
Las
gráficas que siguen muestran el promedio de cambio por paciente de los
diámetros medio y mínimo de la luz arterial en el subgrupo de 274 pacientes que
tuvieron proyecciones angiográficas comparables al iniciar el estudio y a los
dos y cuatro años de tratamiento (figuras 4 y 5).
Hipercolesterolemia
primaria e hiperlipidemia combinada (tipos IIa y IIb de Fredrickson):
En la Tabla 2 se muestran
los resultados de estudios que describen la respuesta de los pacientes con
hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta) a las dosis de
simvastatina.
Tabla
2: Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria e
hiperlipidemia
combinada (mixta) (cambio porcentual promedio desde el inicio hasta después de
las semanas 6 a 24)
|
Tratamiento
|
N
|
Colesterol
total
|
Colesterol
LDL
|
Colesterol
HDL
|
Triglicéridos*
|
|
Estudio
comparativo con dosis bajas
|
|
|
|
|
|
|
ZOCOR
5 mg**
|
109
|
-19
|
-26
|
10
|
-12
|
|
ZOCOR
10 mg**
|
110
|
-23
|
-30
|
12
|
-15
|
|
Estudio escandinavo de supervivencia con
simvastatina
|
|
|
|
|
|
|
Placebo
|
2,223
|
-1
|
-1
|
0
|
-2
|
|
ZOCOR 20 mg**
|
2,221
|
-28
|
-38
|
8
|
-19
|
|
Estudio
comparativo con dosis altas
|
|
|
|
|
|
|
ZOCOR
40 mg**
|
433
|
-31
|
-41
|
9
|
-18
|
|
ZOCOR
80 mg**
|
664
|
-36
|
-47
|
8
|
-24
|
|
Estudio
multicéntrico en hiperlipidemia combinada
|
|
|
|
|
|
|
Placebo
|
125
|
1
|
2
|
3
|
-4
|
|
ZOCOR 40 mg**
|
123
|
-25
|
-29
|
13
|
-28
|
|
ZOCOR
80 mg**
|
124
|
-31
|
-36
|
16
|
-33
|
* Cambio porcentual promedio.
** En la noche.
En el estudio comparativo con dosis altas, un tercio de los
pacientes obtuvieron una reducción del 53% o más en el colesterol LDL con la
dosis de 80 mg. El porcentaje de reducción en el colesterol LDL fue
esencialmente independiente de los valores iniciales.
En cambio, el porcentaje de reducción de los triglicéridos
sí estuvo relacionado con los niveles iniciales. De los 664 pacientes que se
distribuyeron al azar a 80 mg, 475 pacientes con triglicéridos en plasma £ 2.25 mmol/l (200 mg/dl) tuvieron una
reducción media de 21%, mientras que 189 pacientes con hipertrigliceridemia
(> 2.25 mmol/l) la reducción media de los triglicéridos fue de 36%. En estos
estudios, se excluyeron pacientes con triglicéridos mayores de 4.0 mmol/l
(350 mg/dl).
En el estudio multicéntrico en hiperlipidemia combinada,
cruzado de tres periodos, con distribución al azar, 130 pacientes con
hiperlipidemia combinada (colesterol de las LDL >130 mg/dl y triglicéridos
300-700 mg/dl) fueron tratados con placebo o con ZOCOR 40 y 80 mg al día por
seis semanas.
De manera dependiente de la dosis se observaron, con ZOCOR
40 y 80 mg/día, respectivamente, disminuciones promedio del colesterol de las
LDL de 29 y 36% (placebo; 2%) y disminuciones medias de los niveles de
triglicéridos de 28 y 33% (placebo; 4%) y aumentos promedio del colesterol de
las HDL de 13 y 16% (placebo; 3%) y de las apolipoproteínas A-I de 8 y 11%
(placebo; 4%).
Hipertrigliceridemia
(hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson): En la Tabla 3 se presentan los
resultados de análisis de subgrupos de dos estudios que incluyeron pacientes
con hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson.
Ambos estudios fueron
doble ciego y controlados con placebo; un estudio fue cruzado e incluyó placebo
o ZOCOR 40 y 80 mg al día y el otro fue un estudio paralelo que comparó placebo
con ZOCOR 20, 40 y 80 mg al día. Cada grupo de tratamiento incluyó
aproximadamente 30 pacientes. Los valores iniciales de los pacientes con
hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson en los dos estudios fueron: colesterol
total = 279 mg/dl (7.23 mmol/l) y 233 (6.04); colesterol de LDL = 120 (3.11) y
100 (2.59); colesterol de HDL = 37 (0.96) y 35 (0.91); triglicéridos= 435
(4.93) y 441 (5.01); colesterol de VLDL = 99 (2.56) y 94 (2.44); colesterol que
no es de HDL = 243 (6.29) y 198 (5.13).
Tabla
3: Estudios en hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson (Cambio porcentual
promedio desde el inicio)
|
|
Colesterol total
|
Colesterol LDL
|
Colesterol HDL
|
Triglicéridos*
|
Colesterol
|
Colesterol que
|
|
|
|
|
|
|
VLDL*
|
no incluye HDL
|
|
Estudio
cruzado**
|
|
|
|
|
|
|
|
Placebo
|
-2
|
1
|
3
|
-11
|
-9
|
-3
|
|
ZOCOR,
40 mg/día
|
-34
|
-34
|
13
|
-36
|
-46
|
-41
|
|
ZOCOR,
80 mg/día
|
-36
|
-34
|
14
|
-39
|
-54
|
-43
|
|
Estudio
con diseño
|
|
|
|
|
|
|
|
paralelo**
|
|
|
|
|
|
|
|
Placebo
|
0
|
3
|
3
|
-13
|
-10
|
-1
|
|
ZOCOR,
20 mg/día
|
-21
|
-23
|
9
|
-21
|
-33
|
-26
|
|
ZOCOR,
40 mg/día
|
-26
|
-25
|
9
|
-21
|
-35
|
-32
|
|
ZOCOR,
80 mg/día
|
-33
|
-35
|
11
|
-33
|
-44
|
-41
|
* Cambio porcentual promedio
** Aproximadamente
30 pacientes en cada grupo de tratamiento
Disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III de
Fredrickson): En la Tabla 4 se presentan los resultados de un análisis de
un subgrupo de siete pacientes con hiperlipidemia tipo III de Fredrickson
(disbetalipoproteinemia; apo E2/2 y colesterol de VLDL/triglicéridos mayor de
0.25) que participaron en un estudio cruzado de tres periodos, doble ciego,
controlado con placebo, con 130 pacientes. En este estudio los valores
iniciales promedio fueron: colesterol total = 324 mg/dl (8.39 mmol/l);
colesterol de LDL (+IDL) = 121 (3.13); colesterol de HDL = 31 (0.80);
triglicéridos = 411 (4.67); colesterol de VLDL (+IDL) = 170 (4.40) y;
colesterol que no es de HDL = 291 (7.54).
Tabla
4: Efectos de la simvastatina en la reducción de lípidos en la hiperlipidemia
tipo III
de Fredrickson (cambio porcentual promedio desde el inicio)
|
|
Colesterol
total
|
Colesterol
|
Colesterol
|
Triglicéridos*
|
Colesterol
|
Colesterol
que
|
|
|
|
LDL*
|
HDL
|
|
VLDL*
|
no
incluye HDL
|
|
Placebo
|
-8
|
-8*
|
-2
|
+4
|
-4*
|
-8
|
|
ZOCOR, 40 mg/día
|
-50
|
-50*
|
+7
|
-41
|
-58*
|
-57
|
|
ZOCOR, 80 mg/día
|
-52
|
-51*
|
+7
|
-38
|
-60*
|
-59
|
* Incluye
colesterol de IDL
Hipercolesterolemia familiar homocigótica: En un estudio
clínico controlado, doce pacientes de 15-39 años con hipercolesterolemia
familiar homocigótica recibieron 40 mg diarios de simvastatina en una o en tres
dosis u 80 mg al día divididos en tres dosis. Las reducciones promedio del
colesterol LDL fueron de 14 y 25% para las dosis de 40 y 80 mg,
respectivamente. Un paciente sin función de los receptores de colesterol LDL
presentó una reducción de 41% en el colesterol LDL con la dosis de 80 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese a menos de 30°C. Evítese la exposición
momentánea a temperaturas mayores de 50ºC.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva
para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
ZOCOR®* es marca
registrada por Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, N.J., U. S. A.
Reg. Núm. 468M89, S. S. A.
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ZCR-MEX-20021957
