Vioxx®*
Tabletas
(Rofecoxib, MSD)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
VIOXX (rofecoxib, MSD), es un miembro de una nueva clase de
medicamentos antiartríticos/analgésicos llamados coxibs. VIOXX es un inhibidor
selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Las tabletas de VIOXX contienen rofecoxib, cuyo nombre
químico es 4-[4-(metilsulfonil) fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona. Su
fórmula empírica es C17H14O4S,
tiene un peso molecular de 314.36, y su fórmula estructural es:
El rofecoxib es un polvo blanco o blanquecino a amarillo
claro, escasamente soluble en acetona, ligeramente soluble en metanol y en
isopropilacetato, muy ligeramente soluble en etanol, prácticamente insoluble en
octanol, e insoluble en agua.
Ingredientes activos: Cada tableta de VIOXX contiene
12.5, 25 y 50 mg de rofecoxib.
Ingredientes inactivos: Cada tableta contiene lactosa,
celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica,
estearato de magnesio y óxido férrico amarillo. Las tabletas de 50 mg
contienen, además, óxido férrico rojo.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antiinflamatorio
no esteroideo (inhibidor selectivo de la COX-2) con acción analgésica.
VIOXX está indicado en:
Alivio del dolor.
Tratamiento de la dismenorrea primaria.
Tratamiento agudo y crónico de los signos y síntomas de la
osteoartritis.
Tratamiento agudo y crónico de los signos y síntomas de la
artritis reumatoide.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Mecanismo de acción: VIOXX es un potente inhibidor
selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del rango de las dosis clínicas
y a dosis considerablemente mayores que ésas, activo por vía oral.
La ciclooxigenasa causa la formación de prostaglandinas, que
son potentes mediadores biológicos que intervienen en diversas funciones
fisiológicas y en estados patológicos.
Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa: la
ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
La COX-1 es expresada constitutivamente y ejerce su acción
enzimática en diversos órganos, incluyendo el estómago, los intestinos y los
riñones, y en las plaquetas. Hay pruebas que sugieren que la COX-1 origina
funciones normales mediadas por prostaglandinas, como la citoprotección
gástrica y la agregación plaquetaria, e interviene en la función renal.
La inhibición de la COX-1 por los inhibidores no selectivos
de la ciclooxigenasa (llamados comúnmente antiinflamatorios no esteroideos,
AINEs) se ha asociado con daño gástrico y toxicidad renal (incluyendo necrosis
papilar).
En contraste, la COX-2 es expresada constitutivamente sólo
en un número limitado de tejidos, que incluyen el cerebro y los riñones
(glomérulos y vasos renales), y se ha comprobado que es la isoforma de la
enzima que es inducida por los estímulos proinflamatorios.
Basándose en los patrones de expresión y localización, se ha
propuesto que la COX-2 es la causa primaria de la síntesis de prostanoides mediadores
del dolor, la inflamación y la fiebre. Por consiguiente, sería de esperarse que
la inhibición selectiva de la COX-2 disminuyera esos síntomas y signos sin
alterar la integridad gastrointestinal y con menor propensión que los AINEs a
causar necrosis papilar renal. La eficacia de VIOXX es debida a su inhibición
selectiva de la COX-2.
Los efectos antiinflamatorios de VIOXX se demostraron en
modelos animales estándares utilizados para evaluar los inhibidores no
específicos de la ciclooxigenasa. Administrado por vía oral, VIOXX corrigió la
hinchazón y la hiperalgesia causadas por la inyección intraplantar de
carragenina en las ratas. En esos estudios, el efecto antiinflamatorio de
VIOXX fue similar al de la indometacina.
En ensayos ex vivo con
sangre total humana, se usaron la concentración sérica de tromboxano B2 (TXB2)
para medir la actividad de la COX-1 y la generación de prostaglandina E2 (PGE2)
inducida por lipopolisacárido (LPS) para medir la actividad de la COX-2. Las
dosis de 12.5 y 25 mg diarios de VIOXX y las dosis clínicas recomendadas de
varios inhibidores no específicos de la ciclooxigenasa (que incluyeron
nabumetona, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno),
inhibieron 50% o más la generación de PGE2
inducida por LPS (COX-2). Sin embargo, con esas dosis de VIOXX y aún con dosis
múltiples de hasta 375 mg diarios (15 a 30 veces más que la dosis clínica
contra la osteoartritis) y con dosis únicas de hasta 1,000 mg (40 a 80 veces
más que la dosis clínica contra la osteoartritis), no ocurrió ninguna
inhibición de la COX-1 dependiente de la dosis en comparación con un placebo.
En contraste, las dosis clínicas recomendadas de los inhibidores no selectivos
de la ciclooxigenasa sí inhibieron significativamente (~ 40-95%) la COX-1.
Además, se utilizó la excreción
urinaria de 11-dehidro-TXB2
como medida de la actividad de la COX-1 in vivo.
Las dosis de 12.5, 25 y 50 mg
diarios de VIOXX no inhibieron la actividad de la COX-1, basándose en la ausencia
de cualquier disminución significativa de la excreción urinaria de
11-dehidro-TXB2 en comparación
con el placebo. En contraste, tres inhibidores no específicos de la ciclooxigenasa
(el meloxicam, el diclofenaco y la indometacina) sí disminuyeron
considerablemente la excreción urinaria de 11-dehidro-TXB2 en comparación con el placebo.
También se evaluó la influencia de
VIOXX sobre la actividad gastroprotectora de la COX-1, en un estudio en el que
se midió la síntesis de prostaglandinas en muestras de biopsia gástrica tomadas
de sujetos que recibieron 25 mg diarios de VIOXX, 500 mg de naproxeno dos veces
al día, o un placebo. VIOXX no inhibió la síntesis gástrica de prostaglandinas,
mientras que el naproxeno la inhibió más de 70% en comparación con el placebo.
Estos datos, junto con los
resultados de los ensayos bioquímicos de prostanoides en la sangre total y en
la orina, confirman la especificidad de VIOXX por la COX-2.
Función plaquetaria: Las
dosis múltiples de 12.5, 25 y hasta 375 mg diarios de VIOXX no tuvieron ningún
efecto sobre el tiempo de sangrado en comparación con un placebo. Tampoco se
alteró el tiempo de sangrado en un estudio con dosis únicas de 500 ó 1,000 mg
de VIOXX, y con las dosis de 12.5, 25 y 50 mg no hubo ninguna inhibición de la
agregación plaquetaria ex vivo inducida por ácido araquidónico o por
colágeno. Estos resultados también concuerdan con la especificidad de VIOXX por
la COX-2.
Ácido acetilsalicílico: En
el estado de equilibrio, la administración de 50 mg de VIOXX una vez al día no
tuvo ningún efecto sobre la actividad antiplaquetaria de dosis bajas de ácido
acetilsalicílico (81 mg una vez al día), determinada por la agregación
plaquetaria ex vivo y el TXB2
sérico generado en la sangre en coagulación (un marcador bioquímico de la
activación plaquetaria).
Farmacocinética:
Absorción: VIOXX
administrado por vía oral a las dosis terapéuticas recomendadas de 12.5, 25 y
50 mg se absorbe bien. El promedio de biodisponibilidad por vía oral es de 93%
aproximadamente.
Después de administrar a adultos en
ayunas 25 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, se observó
la concentración plasmática máxima (promedio geométrico de Cmáx = 0.305 µg/ml)
a las dos horas aproximadamente (Tmáx). El promedio geométrico del área bajo
la curva (ABC 24 horas) fue de 3.87 µg • h/ml.
Una comida estándar no tuvo ningún
efecto de importancia clínica sobre el grado o la rapidez de la absorción de
una dosis de 25 mg de VIOXX. En los ensayos clínicos VIOXX se administró sin
tener en cuenta la ingestión de alimentos.
La farmacocinética del rofecoxib en
12 sujetos sanos fue similar (dentro de un margen de 30% aproximadamente)
cuando se administró solo, con un antiácido de hidróxidos de magnesio y
aluminio, o con un antiácido de carbonato de calcio (capacidad neutralizante de
50 mEq de ácido aproximadamente).
Distribución: En los seres
humanos, aproximadamente 85% del rofecoxib se une a las proteínas plasmáticas
dentro del rango de concentraciones de 0.05 a 25 µg/ml y su volumen de
distribución es de 100 l aproximadamente.
El rofecoxib pasa a través de la
placenta en las ratas y las conejas, y a través de la barrera hematoencefálica
en las ratas.
Metabolismo: El rofecoxib es
metabolizado extensamente en el hígado. La vía metabólica principal es la
reducción a cis- y trans-dihidro-rofecoxib (en forma de hidroxiácidos).
Las enzimas del citocromo P-450 no son las vías predominantes del metabolismo
del rofecoxib.
En el hombre se han identificado
seis metabolitos del rofecoxib. Los metabolitos principales son cis- y trans-dihidro-rofecoxib
(en forma de hidroxiácidos) y el metabolito glucurónido 5-hidroxilado. Estos
metabolitos principales no muestran ninguna actividad cuantificable como
inhibidores de la ciclooxigenasa o son sólo débilmente activos como inhibidores
de la COX-2. Ninguno de ellos inhibe la COX-1.
Eliminación: Tras la
administración de una dosis oral de 125 mg de rofecoxib marcado con un
radioisótopo a sujetos sanos, se recuperó 72% de la radiactividad en la orina y
14% en las heces.
El rofecoxib se elimina casi
exclusivamente por transformación metabólica y excreción renal.
Las concentraciones en estado de
equilibrio se alcanzan en los cuatro días siguientes a la administración de 25
mg una vez al día, con un índice de acumulación de 1.7 aproximadamente, que
corresponde a una semivida de acumulación de alrededor de 17 horas. Se calcula
que la depuración plasmática de una dosis de 25 mg es de 120 ml/min
aproximadamente.
Características en pacientes (grupos especiales):
Sexo: La farmacocinética del rofecoxib es similar en
los hombres y en las mujeres.
Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética del
rofecoxib es similar en las personas de edad avanzada
(³ 65 años) y en las jóvenes. La
exposición sistémica al medicamento es un poco mayor (ABC aproximadamente 30%
mayor) en las de edad avanzada, pero esa diferencia no tiene importancia
clínica. La edad no afecta el grado ni la rapidez de la absorción. No es necesario
hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (véase
Dosis y vía de administración).
Raza: La raza no tiene ningún efecto de importancia
clínica sobre la farmacocinética de VIOXX.
Insuficiencia hepática: El promedio del ABC fue aproximadamente
30% mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada
(puntuación de Child-Pugh de 5 a 9) que recibieron una dosis única de 25 mg de
VIOXX que en los sujetos sanos que recibieron esa misma dosis. No es necesario
hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia
hepática leve (puntuación de Child-Pugh mayor de 5 a 6).
En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación
de Child-Pugh de 7 a 9), la dosis crónica de 25 mg una vez al día no debe
excederse. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con
insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).
Insuficiencia renal: La farmacocinética de una dosis
única de 50 mg de VIOXX no fue significativamente diferente en los pacientes
con enfermedad renal terminal tratados con hemodiálisis y en los sujetos sanos.
La hemodiálisis contribuyó en grado mínimo a la eliminación, con una depuración
de 40 ml/min aproximadamente.
Niños: No se ha estudiado la farmacocinética del
rofecoxib en niños.
CONTRAINDICACIONES: VIOXX está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.
PRECAUCIONES GENERALES: No
se recomienda el tratamiento con VIOXX en pacientes con enfermedad renal
avanzada. No se tiene experiencia clínica en pacientes con depuración estimada
de la creatinina menor de 30 ml/min. Si hay que iniciar el tratamiento con
VIOXX en esos pacientes, es recomendable vigilar estrechamente la función
renal.
Las prostaglandinas renales pueden
tener un papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo
tanto, si la perfusión renal está comprometida, la administración de VIOXX
puede disminuir la formación de prostaglandinas y secundariamente el flujo
sanguíneo renal, y deteriorar así la función renal. Los pacientes en mayor
riesgo de sufrir ese trastorno son los que ya tienen disminuida
significativamente la función renal, insuficiencia cardiaca descompensada, o
cirrosis hepática. En esos pacientes se debe considerar el monitoreo de la
función renal. Como sucede con otros medicamentos que inhiben la síntesis de
prostaglandinas, es de esperarse que al suspender la administración de VIOXX el
padecimiento volverá a su estado anterior al tratamiento.
Se debe tener precaución al
iniciar el tratamiento con VIOXX en pacientes considerablemente deshidratados.
Es recomendable rehidratar a esos pacientes antes de empezar a administrarles
VIOXX.
Como ocurre con otros medicamentos
que inhiben la síntesis de prostaglandinas, algunos pacientes tratados con
VIOXX han presentado retención de líquidos, edema e hipertensión. En los
estudios clínicos en osteoartritis esos efectos tuvieron una incidencia similar
a la observada con inhibidores no específicos de la ciclooxigenasa y generalmente
fueron pasajeros y no hicieron necesario suspender el tratamiento. En los
estudios clínicos en artritis reumatoide, los hallazgos fueron similares, con
la excepción de un mayor incremento de hipertensión en los pacientes que
recibieron rofecoxib respecto al comparador naproxeno, un inhibidor no
selectivo de la ciclooxigenasa. Como ocurre con otros inhibidores no selectivos
de la ciclooxigenasa, los efectos de la presión arterial y en la retención de
líquidos al parecer están relacionados con la dosis y se ha observado con
frecuencia mayor en usuarios crónicos de VIOXX a dosis mayores de 25 mg
diarios. Se debe tener en cuenta la posibilidad de retención de líquidos, edema
o hipertensión cuando se emplee VIOXX en pacientes con edema, hipertensión o
insuficiencia cardiaca preexistentes, en estos pacientes VIOXX debe iniciarse
con la dosis menor recomendada.
Los inhibidores selectivos de la
COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis
cardiovascular, porque carecen de su efecto sobre las plaquetas. Debido a que
VIOXX, un miembro de esa clase, no inhibe la agregación plaquetaria, no se debe
suspender el tratamiento antiplaquetario, y si el ácido acetilsalicílico está
indicado, debe ser considerado en pacientes en riesgo o que tengan antecedentes
de eventos cardiovasculares u otros eventos trombóticos.
Debido al perfil farmacodinámico
de los inhibidores selectivos de la COX-2, señalado arriba, se debe tener
precaución en pacientes con antecedentes médicos de cardiopatía isquémica.
Aunque el riesgo de perforaciones,
úlceras o sangrados (P-U-S) gastrointestinales superiores es menor en pacientes
tratados con VIOXX que en pacientes tratados con inhibidores no selectivos de
la ciclooxigenasa, los médicos deben tener en cuenta que los pacientes pueden
presentar P-U-S con cualquier tratamiento. Los estudios clínicos con VIOXX 25 ó
50 mg demostraron que, a las 12 semanas, la incidencia de úlcera confirmada por
endoscopia fue similar a placebo, y el análisis combinado de ocho estudios (con
VIOXX 12.5, 25 ó 50 mg) mostró una incidencia acumulada de P-U-S
significativamente menor que en pacientes tratados con inhibidores no
selectivos de la ciclooxigenasa que recibieron tratamiento hasta por 12 meses.
Además, resultados prospectivos de un estudio en pacientes con artritis
reumatoide tratados con VIOXX 50 mg (dos veces la dosis máxima recomendada en
uso crónico) por hasta trece meses, mostraron, respecto a naproxeno, 500 mg dos
veces al día, un riesgo significativamente menor de P-U-S, de P-U-S clínicamente
complicadas y de sangrado del tracto gastrointestinal superior e inferior. No
obstante, en pacientes tratados con VIOXX o placebo han ocurrido úlceras y
P-U-S del tracto gastrointestinal superior. Independientemente del tratamiento
empleado, el riesgo de P-U-S parece ser mayor en los pacientes con antecedentes
de P-U-S o mayores de 65 años.
En los ensayos clínicos se han
reportado aumentos de la ALAT y/o de la ASAT (a tres o más veces el límite
superior de los valores normales) en aproximadamente 1% de los pacientes
tratados con VIOXX. Esa incidencia fue similar en los pacientes tratados con
12.5 ó 25 mg diarios de VIOXX o con ibuprofeno, pero notablemente menor que en
los tratados con diclofenaco. Los aumentos de la ALAT y/o de la ASAT cesaron en
los pacientes tratados con VIOXX; en aproximadamente la mitad de los casos
cesaron mientras los pacientes seguían tomando VIOXX.
En un paciente con síntomas y/o
signos que sugieran disfunción hepática o que haya tenido una prueba de
funcionamiento hepático anormal se debe investigar si persiste esa anormalidad.
Si la anormalidad de las pruebas de funcionamiento hepático persiste (al triple
o más del límite superior de los valores normales), se debe suspender la
administración de VIOXX.
VIOXX se debe usar con precaución
en los pacientes que han sufrido anteriormente ataques asmáticos agudos,
urticaria o rinitis precipitados por salicilatos o inhibidores no específicos
de la ciclooxigenasa. Como se desconoce la fisiopatología de esas reacciones,
los médicos deben comparar los beneficios potenciales de pescribir VIOXX con
sus posibles riesgos.
Al usar
VIOXX en pacientes a los que se les esté tratando una infección, el médico debe
tener en cuenta que VIOXX puede ocultar la fiebre causada por la infección.
Empleo
en niños: No se ha determinado la seguridad y la eficacia de VIOXX en
niños.
Pacientes
de edad avanzada: La farmacocinética del rofecoxib es similar en las
personas de edad avanzada
(de 65 años o más) y en las jóvenes.
En los estudios clínicos no se
observó ninguna diferencia general en la seguridad y la eficacia entre los
pacientes de edad avanzada y otros más jóvenes, y en otra experiencia clínica
reportada tampoco se identificaron diferencias en las respuestas entre esos dos
grupos de edad.
En uno de esos estudios (un ensayo clínico doble ciego,
controlado con placebo, con distribución al azar, de seis semanas de duración)
en 341 pacientes de 80 años o más con osteoartritis, la tercera parte de los
cuales tomaban dosis bajas de ácido acetilsalicílico (325 mg diarios o menos).
Los pacientes tratados con VIOXX tuvieron un perfil de reacciones adversas
similar al de los pacientes que recibieron placebo.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: Como ocurre con
otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, no se debe emplear VIOXX
en el último periodo del embarazo, porque puede causar el cierre prematuro del
conducto arterioso.
En ratas embarazadas a las que se
administraron dosis únicas de 3 mg/kg o más de rofecoxib (más del doble de la
dosis diaria recomendada en los pacientes adultos, basándose en la exposición
sistémica al medicamento), hubo disminuciones del diámetro del conducto
arterioso relacionadas con ese tratamiento.
Los estudios sobre la reproducción
realizados en ratas y conejos no han revelado ningún signo de anormalidades del
desarrollo fetal a dosis de hasta 50 mg/kg/día (unas 29 veces mayores en las
ratas y dos veces mayores en los conejos que la dosis diaria recomendada en los
seres humanos, basándose en la exposición sistémica al medicamento). Sin
embargo, los estudios de la reproducción en animales no siempre son predictivos
de la respuesta en seres humanos, y no hay estudios adecuados y bien
controlados en mujeres embarazadas. VIOXX sólo se debe usar durante los dos
primeros trimestres del embarazo
si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para
el feto.
Madres lactantes: Las ratas
lactantes excretan el rofecoxib con la leche. No se sabe si también es
excretado con la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados
con la leche humana y a los efectos adversos que los medicamentos que inhiben
las síntesis de prostaglandinas pueden tener en los lactantes, se debe decidir
si se suspende la lactancia o la administración de este medicamento, teniendo
en cuenta la importancia de éste para la madre.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los ensayos clínicos se evaluó la
seguridad de VIOXX en 11,600 sujetos aproximadamente, alrededor de 800 de los
cuales fueron tratados durante un año o más.
En los estudios clínicos en
pacientes tratados hasta por seis meses se reportaron en 2% o más de los que
recibieron VIOXX, y con una incidencia mayor que con un placebo, las
siguientes reacciones adversas relacionadas con el medicamento: edema en los
miembros inferiores, hipertensión, pirosis, dispepsia, malestar epigástrico,
náusea, diarrea, vértigo y cefalea. En raros casos se reportaron también
úlceras bucales.
El perfil de reacciones adversas
fue similar en los pacientes tratados con VIOXX durante un año o más y en
estudios clínicos subsecuentes.
Experiencia después de la
comercialización: Se han reportado las siguientes reacciones adversas
después de la comercialización:
Cuerpo en general:
Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides,
edema angioneurótico, broncospasmo, prurito, erupción cutánea y urticaria.
Cardiovasculares:
Insuficiencia cardiaca congestiva, crisis hipertensivas, palpitaciones.
Digestivos: Insuficiencia
hepática, hepatitis, ictericia, pancreatitis, vómito.
Ojos, oídos, nariz y garganta:
Visión borrosa.
Hematológicos:
Trombocitopenia.
Sistema nervioso y
neuropsiquiátricos: Ansiedad, meningitis aséptica, confusión, disminución
de la agudeza mental, depresión, somnolencia, alucinaciones,
hiperestesia/parestesia, insomnio y vómito.
Piel y anexos cutáneos: Alopecia, reacciones cutáneas
severas, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Urogenitales: Hipercaliemia, nefritis intersticial,
insuficiencia renal, incluyendo falla renal, usualmente reversible al suspender
el tratamiento (véase Precauciones generales).
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: En pacientes estabilizados bajo tratamiento
crónico con warfarina, la administración de 25 mg diarios de VIOXX se asoció
con un aumento de 8% aproximadamente de la Proporción Normalizada Internacional
(PNI) del tiempo de protrombina.
En la experiencia después de la comercialización en
pacientes que toman dosis clínicas de VIOXX al mismo tiempo que warfarina se
han reportado aumentos en el PNI, algunos de los cuales pronto revirtieron la
anticuagulación.
En pacientes que reciban warfarina o agentes similares se
debe realizar monitoreo estándar de los valores del PNI cuando se inicia o se
cambia el tratamiento con VIOXX, especialmente los primeros días.
En sujetos sanos a quienes se les administró una dosis de
300 mg de teofilina, la administración de VIOXX, 12.5 mg, 25 mg y 50 mg, una
vez al día durante siete días aumentó las concentraciones plasmáticas de
teofilina en 38% a 60% (ABC(0-¥)). Se
debe considerar el monitoreo adecuado de las concentraciones de teofilina en
plasma cuando, en pacientes que reciben teofilina, se inicia o se cambia la
dosis de VIOXX.
Estos datos sugieren que el rofecoxib puede producir una
modesta inhibición del citocromo P-450 (CYP) 1A2. Por ello, existe un potencial
para interactuar con otros medicamentos que son metabolizados por el CYP1A2
(por ejemplo, amitriptilina, tacrina y zileutón).
La coadministración de VIOXX con rifampina disminuyó 50%
aproximadamente las concentraciones plasmáticas de rofecoxib. Por lo tanto,
cuando se coadministre VIOXX con rifampina se debe considerar el empleo de la
mayor dosis de VIOXX recomendada.
La administración diaria por siete días de las dosis de
VIOXX 12.5 mg, 25 mg y 50 mg no tuvo efecto en las concentraciones plasmáticas
de metotrexato, según se observó en el ABC0-24h de pacientes que recibieron una
dosis semanal de 7.5 a 20 mg de metotrexato para tratamiento de artritis
reumatoide.
En pacientes con hipertensión arterial
leve a moderada, la administración de 25 mg diarios de VIOXX con un inhibidor
de la ECA (benazepril, 10 a 40 mg diarios) durante cuatro semanas se asoció
con una ligera disminución del efecto antihipertensivo (promedio de aumento de
la presión arterial media de 2.8 mmHg) en comparación con el inhibidor de la
ECA solo. Se debe tener en cuenta esta interacción en los pacientes que tomen
VIOXX al mismo tiempo que un inhibidor de la ECA. Después de la
comercialización de rofecoxib, ha habido reportes de aumentos en las
concentraciones plasmáticas del litio.
VIOXX se puede emplear al mismo
tiempo que el ácido acetilsalicílico a dosis bajas. En el estado de equilibrio,
la administración de 50 mg de VIOXX una vez al día no tuvo ningún efecto sobre
la actividad antiplaquetaria de dosis bajas (81 mg diarios) de ácido
acetilsalicílico. Como VIOXX no tiene efectos sobre las plaquetas, no es un
sustituto del ácido acetilsalicílico en la profilaxis cardiovascular. En los
estudios sobre interacciones farmacológicas, VIOXX no tuvo efectos de
importancia clínica sobre la farmacocinética de prednisona/prednisolona,
anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/l) o digoxina.
Los antiácidos, la cimetidina y el
ketoconazol no tuvieron efectos clínicamente importantes sobre la
farmacocinética del rofecoxib.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los ensayos clínicos
se han reportado aumentos de la ALAT y/o de la ASAT (a tres o más veces el
límite superior de los valores normales) en aproximadamente 1% de los pacientes
tratados con VIOXX. Esa incidencia fue similar en los pacientes tratados con
12.5 ó 25 mg diarios de VIOXX o con ibuprofeno, pero notablemente menor que en
los tratados con diclofenaco. Los aumentos de la ALAT y/o de la ASAT cesaron en
los pacientes tratados con VIOXX; en aproximadamente la mitad de los casos
cesaron mientras los pacientes seguían tomando VIOXX.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Carcinogenicidad: El
rofecoxib no fue carcinogénico cuando se administró a las dosificaciones
máximas toleradas a ratas y ratones durante hasta 106 y 104 semanas,
respectivamente. La dosificación máxima tolerada fue de 8 mg/kg/día (unas seis
veces mayor que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos, basándose
en la exposición sistémica al medicamento) en las ratas, y de 60 mg/kg/día
(unas siete veces mayor que la dosis diaria recomendada en los pacientes
adultos, basándose en la exposición sistémica al medicamento) en los ratones.
Mutagénesis: Como se
describe a continuación, el rofecoxib no fue genotóxico ni mutagénico. El
rofecoxib resultó negativo en los ensayos in vitro de mutagénesis
microbiana y con células de mamífero V-79 con y sin activación metabólica. No
hubo ningún signo de genotoxicidad en los ensayos in vitro de elución
alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica en células de
ovario de hámster chino, con o sin activación metabólica. En los ensayos in
vivo de elución alcalina en hepatocitos de rata, el rofecoxib no indujo
rompimientos del filamento de ADN tras la administración oral de dosis de hasta
2,000 mg/kg (11,800 mg/m²) (más de 38 veces más que la dosis diaria recomendada
en los pacientes adultos, basándose en la exposición sistémica al
medicamento). Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en las células de médula
ósea de ratones machos o hembras tras la administración de dosis orales de
hasta 600 mg/kg (1,800 mg/m²) (aproximadamente 25 veces más que la dosis diaria
recomendada en los pacientes adultos, basándose en la exposición sistémica al
medicamento).
Reproducción:
En las ratas hembras no hubo efectos adversos de toxicidad materna ni sobre
la fertilidad o la supervivencia embrionaria y fetal con la dosificación de 3
mg/kg/día (aproximadamente el doble que la dosis diaria recomendada en los
pacientes adultos, basándose en la exposición sistémica al medicamento). A
dosificaciones ³ 10 mg/kg/día (³ 8 veces la dosis diaria recomendada en los
pacientes adultos, basándose en la exposición sistémica al medicamento) hubo
disminuciones relacionadas con el tratamiento en el número de cuerpos lúteos,
de implantes ovulares y de fetos vivos, pero después de suspender el
tratamiento y volver a aparear a esas ratas no se observó ningún efecto
relacionado con el tratamiento en las que antes habían recibido la mayor
dosificación, 30 mg/kg/día (unas 21 veces mayor que la dosis diaria recomendada
en los pacientes adultos, basándose en la exposición sistémica al medicamento).
No hubo
ningún efecto relacionado con el tratamiento sobre el ciclo estral o la
fertilización en las ratas hembras que recibieron hasta 30 mg/kg/día de
rofecoxib (unas 21 veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes
adultos, basándose en la exposición sistémica
al medicamento). No se observaron efectos sobre la duración de la gestación ni
sobre el parto en las ratas que recibieron hasta 15 mg/kg/día de rofecoxib
(unas 10 veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos,
basándose en la exposición sistémica al medicamento).
Hubo una elevada transferencia
transplacentaria del rofecoxib en conejas tratadas con 25 ó 150 mg/kg/día
(aproximadamente 0.6 ó 9 veces más que la dosis diaria recomendada en los
pacientes adultos, basándose en la exposición sistémica al medicamento), según
demostraron las concentraciones plasmáticas fetales de rofecoxib de
aproximadamente 39 a 63% del promedio de las concentraciones en el plasma materno.
En las ratas embarazadas tratadas con 10 ó 50 mg/kg/día (unas 9 ó 29 veces más
que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos, basándose en la
exposición sistémica al medicamento), hubo una transferencia transplacentaria
de rofecoxib de 86 a 103%, aproximadamente.
Se observaron concentraciones significativas de rofecoxib en
la leche de las ratas lactantes; el promedio de las concentraciones del
medicamento en la leche fue de 52% y de 127% del promedio de las
concentraciones en el plasma materno en las ratas que recibieron 1 ó 10
mg/kg/día, respectivamente.
En las ratas machos que recibieron
dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día (unas 21 veces más que la dosis diaria
recomendada en los pacientes adultos, basándose en la exposición sistémica al
medicamento) no hubo efectos relacionados con el tratamiento en la conducta
reproductora, los índices de fertilidad, la supervivencia embrionaria o
fetal, el número y la movilidad de los espermatozoides ni los pesos y las
características histológicas de los testículos y los epidídimos.
Desarrollo fetal: No se
observó ningún efecto teratogénico en las crías de ratas y conejas que
recibieron dosificaciones de rofecoxib de hasta 50 mg/kg/día (una 29 y 2 veces
más, respectivamente, que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos,
basándose en la exposición sistémica al medicamento). En los conejos hubo un
ligero aumento en la incidencia de osificaciones incompletas con la
dosificación de 50 mg/kg/día (aproximadamente el doble de la dosis diaria
recomendada en los pacientes adultos, basándose en la exposición sistémica al
medicamento).
En los
fetos de las ratas embarazadas que recibieron dosis únicas de 3 mg/kg o más de
rofecoxib (más del doble de la dosis diaria recomendada en los pacientes
adultos, basándose en la exposición sistémica al medicamento) hubo
disminuciones del diámetro del conducto arterioso relacionadas con el
tratamiento.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: VIOXX se administra por vía oral.
Osteoartritis:
La dosificación inicial recomendada es de 12.5 mg una vez al día. Algunos
pacientes pueden obtener mayor beneficio aumentando la dosis a 25 mg una vez al
día, que es la máxima recomendada.
Artritis
reumatoide: La dosificación recomendada es 25 mg una vez al día. La dosis
diaria máxima recomendada es de 25 mg.
Para
el alivio del dolor agudo y el tratamiento de la dismenorrea primaria: La
dosificación inicial recomendada es de 50 mg una vez al día y las dosis
subsecuentes deben ser de 25 a 50 mg una vez al día.
La dosis
diaria máxima recomendada es de 50 mg.
No es
necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad
avanzada, o con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de la
creatinina de 30 a 80 ml/min), o con insuficiencia hepática leve a moderada
(puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). En pacientes con insuficiencia hepática
moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) la dosis crónica de 25 mg una vez
al día no debe excederse. No hay datos clínicos en pacientes con insuficiencia
hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). VIOXX se puede tomar
con o sin alimentos.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Durante los ensayos clínicos no se reportó
ningún caso de sobredosificación con VIOXX.
En los
estudios clínicos, la administración de VIOXX en dosis únicas de hasta 1,000 mg
y de dosis múltiples de hasta 250 mg diarios durante 14 días no tuvo efectos
tóxicos significativos.
En caso
de sobredosis, es razonable emplear las medidas de sostén usuales, como extraer
del aparato digestivo el medicamento aún no absorbido, el monitoreo clínico del
paciente, y establecer tratamiento de sostén si es necesario.
El
rofecoxib no es dializable por hemodiálisis; no se sabe si es dializable por
diálisis peritoneal.
PRESENTACIONES:
Caja con
7, 14 y 28 tabletas de 25 mg y 12.5 mg de rofecoxib.
Caja con
7 tabletas de 50 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvense a 25°C.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los
niños.
MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
VIOXX®* es marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse
Station, N.J., U. S. A.
Reg. Núm. 021M99, S. S. A. IV
HEAR-310215/RM2002
WPC-VOX-MF-052002
