Sinemet®
Tabletas
(Carbidopa y levodopa, MSD)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
SINEMET Tabletas es una combinación de carbidopa, MSD,
inhibidor de la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos y levodopa, MSD,
el precursor metabólico de la dopamina, para el tratamiento de la enfermedad y
del síndrome de Parkinson.
Química: SINEMET contiene carbidopa, MSD, un inhibidor
de la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos, que es un compuesto blanco
cristalino, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 244.3.
Su nombre químico es monohidrato del ácido(-)-L-a-hidracino-a-metil-ß-(3,4-dihidroxibenceno)
propanoico.
La levodopa, MSD, aminoácido aromático, es un compuesto
blanco cristalino, ligeramente soluble en agua, con peso molecular de 197.2.
Su nombre químico es ácido (-)-L-a-amino-ß-(3,4-dihidroxibenceno) propanoico.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: La levodopa mejora los síntomas de la enfermedad de
Parkinson, al ser transformada en dopamina en el cerebro por descarboxilación.
La carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, inhibe la
descarboxilación de la levodopa fuera del cerebro, con lo que deja más levodopa
disponible para ser transportada al cerebro y transformada posteriormente en dopamina.
SINEMET mejora la respuesta
terapéutica general que se obtiene con la levodopa.
SINEMET proporciona
concentraciones plasmáticas eficaces y duraderas de levodopa con dosis
aproximadamente 80% menores que las que se necesitan con levodopa sola.
Se sabe que el clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) acelera la transformación metabólica
periférica de la levodopa en dopamina, pero la carbidopa impide esa acción.
Indicaciones: SINEMET está indicado en el tratamiento
de la enfermedad y del síndrome de Parkinson.
Alivia muchos de los síntomas del
parkinsonismo, en particular la rigidez y la bradicinesia. En muchos casos, resulta
útil en el tratamiento del temblor, la disfagia, la sialorrea y la
inestabilidad postural que acompañan a
la enfermedad y al síndrome de Parkinson.
Cuando la respuesta terapéutica a
la levodopa sola es irregular y no se logra controlar uniformemente durante
todo el día los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson, la
sustitución de la levodopa por SINEMET suele ser eficaz para reducir las
fluctuaciones de la respuesta terapéutica. Al disminuir algunos de los efectos
adversos de la levodopa sola, SINEMET permite que más pacientes obtengan un
alivio adecuado de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
SINEMET también está indicado en
pacientes con parkinsonismo que estén tomando preparados vitamínicos que
contienen clorhidrato de piridoxina (vitamina B6).
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: Los síntomas de la enfermedad de Parkinson han
sido relacionados con una pérdida de dopamina en el cuerpo estriado del
cerebro.
La levodopa, precursor metabólico
de la dopamina, alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson al ser
transformada en dopamina en el cerebro.
Tras su administración por vía
oral, la levodopa es descarboxilada y convertida en dopamina rápidamente en
los tejidos extracerebrales, y sólo una pequeña cantidad llega sin modificación
al sistema nervioso central.
Por lo tanto, para obtener un
efecto terapéutico suficiente es necesario administrar dosis elevadas de
levodopa a intervalos frecuentes, que a menudo provocan muchas reacciones adversas,
algunas de las cuales son atribuibles a la formación de dopamina en los tejidos
extracerebrales.
La carbidopa, que no atraviesa la
barrera hematoencefálica, inhibe la descarboxilación extracerebral de la
levodopa, por lo que deja más levodopa disponible para ser transportada al
cerebro y transformada ahí en dopamina.
Como la actividad inhibidora de la
descarboxilasa ejercida por la carbidopa se limita a los tejidos extracerebrales,
la coadministración de carbidopa y levodopa deja más levodopa disponible para
ser transportada al cerebro.
En perros, la disminución de la
formación de dopamina en los tejidos extracerebrales, como el corazón, protege
contra el desarrollo de arritmias cardiacas inducidas por la dopamina.
Los estudios clínicos tienden a apoyar
la hipótesis de un efecto protector similar en seres humanos, aunque los datos
controlados disponibles hasta ahora son demasiado limitados para establecer
conclusiones firmes.
Tras la coadministración de
carbidopa y levodopa a seres humanos, las concentraciones plasmáticas de
levodopa aumentaron mucho más que después de administrar la misma dosis de
levodopa sola, en tanto que las concentraciones plasmáticas de dopamina y de
ácido homovanílico, dos metabolitos principales de la levodopa, disminuyeron considerablemente.
Se ha observado que el clorhidrato
de piridoxina (vitamina B6), a
dosis orales de 10 a 25 mg, contrarresta rápidamente los efectos
antiparkinsonianos de la levodopa. La carbidopa impide esta acción de la
piridoxina. En un estudio en el que los pacientes recibieron 100 a 500 mg
diarios de piridoxina mientras estaban en tratamiento con carbidopa y levodopa
combinadas, no hubo ninguna disminución del efecto terapéutico.
Iniciación
del efecto con las dosis usuales: Se ha observado respuesta en el primer
día de tratamiento, y en algunos casos después de una sola dosis. Por lo
general, se llega a la dosificación óptima en el transcurso de siete días. El
componente carbidopa de SINEMET no disminuye las reacciones adversas debidas a
los efectos centrales de la levodopa.
Al hacer posible que
llegue más levodopa al cerebro, en particular cuando las náuseas y el vómito no
limitan la dosificación, ciertos efectos adversos sobre el sistema nervioso
central (por ejemplo, las discinesias) pueden ocurrir con dosificaciones
menores y más pronto con SINEMET que con levodopa sola.
Semivida
plasmática: La semivida plasmática de la levodopa es de alrededor de 50
minutos, y cuando se administra junto con carbidopa aumenta a 1.5 horas
aproximadamente.
Metabolismo
de la carbidopa: Tras la administración oral de una dosis de carbidopa
marcada con un isótopo radiactivo a personas sanas y a pacientes con enfermedad
de Parkinson, la radiactividad del plasma alcanzó su valor máximo en dos a
cuatro horas en los sujetos normales, y en una y media a cinco horas en los
enfermos. Las cantidades eliminadas con la orina y las heces fueron
aproximadamente iguales en ambos grupos.
La
comparación de los metabolitos urinarios de los sujetos sanos con los de los
enfermos indicó que el medicamento es metabolizado hasta el mismo grado en unos
y otros. La excreción urinaria del medicamento intacto concluyó prácticamente
siete horas después de la administración y representó el 35% de la
radiactividad total de la orina. A partir de ese momento, ésta sólo contenía
metabolitos. No se halló ninguna hidracina.
Entre
los metabolitos excretados por el hombre se encuentran el ácido a-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropiónico y
el ácido a-metil-3,4-dihidroxifenilpropiónico,
que representaron, respectivamente, alrededor del 14% y del 10% de los
metabolitos radiactivos excretados. Se encontraron otros dos metabolitos menos
importantes.
Uno de ellos fue identificado como
la 3,4-dihidroxi-fenilacetona y el otro, tentativamente, como
N-metil-carbidopa. Cada uno de ellos representó menos del 5% de los metabolitos
urinarios. También hay en la orina carbidopa intacta. No se encontró ningún
producto conjugado.
Metabolismo de la levodopa: La
levodopa es absorbida rápidamente del conducto gastrointestinal y se metaboliza
ampliamente. Aunque se pueden formar más de
30 metabolitos, se convierte principalmente en dopamina, epinefrina y
norepinefrina, y finalmente en los ácidos dihidroxifenilacético, homovanílico y
vanilmandélico. En el plasma y en el líquido cefalorraquídeo aparece
3-O-metildopa, cuyo significado se desconoce. Cuando se administran dosis de
pruebas únicas de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de Parkinson
en ayunas, la radiactividad plasmática alcanza su valor máximo en un lapso de
media a dos horas, y sigue siendo apreciable durante cuatro a seis horas.
Aproximadamente el 30% de la radiactividad máxima corresponde a catecolaminas,
el 15% a dopamina, y el 10% a dopa.
Los compuestos radiactivos son
excretados rápidamente con la orina, de tal modo que a las dos horas ésta
contiene la tercera parte de la dosis administrada. Del 80 al 90% de los
metabolitos urinarios son ácidos fenilcarboxílicos, principalmente ácido
homovanílico.
De 1 a 2% de la radiactividad
recuperada en 24 horas es dopamina, y menos de 1% epinefrina, norepinefrina y
levodopa intacta.
Efecto de la carbidopa sobre el
metabolismo de la levodopa: En personas sanas, la carbidopa aumentó
sistemáticamente las concentraciones plasmáticas de levodopa, en cantidades
estadísticamente significativas en comparación con un placebo, tanto cuando se
administró antes que la levodopa como cuando se administraron ambos medicamentos
al mismo tiempo. En un estudio, el tratamiento previo con carbidopa aumentó
aproximadamente cinco veces las concentraciones plasmáticas producidas por una
sola dosis de levodopa, y prolongó la duración de las concentraciones
plasmáticas apreciables de levodopa de cuatro horas a ocho horas. En otros
estudios se obtuvieron resultados similares cuando se administraron ambos
medicamentos al mismo tiempo.
En un
estudio en el que se administró una sola dosis
de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de Parkinson previamente
tratados con carbidopa, se observó un aumento de la semivida de la
radiactividad plasmática total proveniente de la levodopa de tres horas a 15
horas. La carbidopa aumentó por lo menos al triple la proporción de la
radiactividad que permaneció como levodopa no metabolizada. El tratamiento
previo con carbidopa disminuyó la dopamina y el ácido homovanílico del plasma y
de la orina.
CONTRAINDICACIONES: No
se deben dar al mismo tiempo SINEMET e inhibidores de la monoaminooxidasa
(excepto dosis bajas de inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa B), y se
debe suspender la administración de dichos inhibidores por lo menos dos semanas
antes de iniciar el tratamiento con SINEMET.
SINEMET está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad
a cualquiera de sus componentes o con glaucoma de ángulo estrecho. Como la
levodopa puede activar un melanoma maligno, no se debe administrar SINEMET a
pacientes con lesiones cutáneas sospechosas o con antecedentes de melanoma.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se desconocen los efectos de SINEMET
sobre el embarazo y la lactancia en seres humanos, por lo que el empleo de
SINEMET durante el embarazo requiere comparar los beneficios que se espera
obtener del medicamento con los posibles riesgos. No se debe administrar
SINEMET a madres que estén amamantando.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: Los efectos colaterales frecuentes en los pacientes
tratados con SINEMET son los debidos a la acción neurofarmacológica central
de la dopamina. Generalmente, estas reacciones se pueden reducir disminuyendo
la dosificación. Las más comunes son discinesias, como movimientos
coreiformes, distónicos u otros de carácter involuntario. Las contracciones
musculares y el blefarospasmo pueden tomarse como signos tempranos para
considerar la conveniencia de reducir la dosificación. Otros efectos
colaterales importantes son alteraciones mentales, incluyendo ideación
paranoide y episodios psicóticos, depresión con o sin tendencias suicidas, y
demencia. Un efecto colateral común, pero menos importante, es náusea.
Otros efectos colaterales menos frecuentes son
irregularidades cardiacas y/o palpitaciones, episodios de hipotensión
ortostática, episodios de bradicinesia (el fenómeno on-off), anorexia,
vómito, mareo y somnolencia.
Han ocurrido en raras ocasiones hemorragia gastrointestinal,
úlcera duodenal, hipertensión, flebitis, leucopenia, anemia hemolítica y no
hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis, dolor precordial, disnea y
parestesias. En raros casos han ocurrido convulsiones, pero no se les ha
encontrado relación causal con SINEMET. Otros efectos colaterales que se han
observado con levodopa sola son:
Neurológicos: Ataxia, entumecimiento, aumento del
temblor de las manos, fibrilaciones y calambres musculares, blefarospasmo,
trismo, activación del síndrome de Horner latente.
Psíquicos: Confusión, somnolencia, insomnio, pesadillas,
alucinaciones, ilusiones, agitación, ansiedad, euforia.
Gastrointestinales: Sequedad de boca, sabor amargo,
sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, dolor y molestias abdominales,
estreñimiento, diarrea, flatulencia, sensación de ardor en la lengua.
Metabólicos: Aumento o pérdida de peso, edema.
Cutáneos: Bochornos, aumento de la sudoración,
coloración oscura del sudor, erupciones, caída del cabello.
Genitourinarios: Retención urinaria, incontinencia,
oscurecimiento de la orina, priapismo.
Órganos de los sentidos: Diplopía, visión borrosa, midriasis,
crisis oculógiras.
Otros: Debilidad, desmayos, fatiga, cefalea,
ronquera, malestar general, bochornos, sensación de estimulación, ritmo
respiratorio peculiar, síndrome neuroléptico maligno, melanoma maligno (véase
Contraindicaciones).
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Se debe tener precaución al emplear SINEMET al mismo
tiempo que los siguientes medicamentos: La adición de SINEMET a un tratamiento
con medicamentos antihipertensivos puede causar síntomas de hipotensión
postural, por lo que puede ser necesario reajustar la dosificación de los
antihipertensivos.
(Respecto a los pacientes que estén tomando inhibidores de
la monoaminooxidasa, véase Contraindicaciones).
Ha habido raros informes de reacciones adversas, incluyendo
hipertensión y discinesia, debidas al uso concomitante de antidepresivos
tricíclicos y SINEMET.
Las fenotiacinas y las butirofenonas pueden reducir los
efectos terapéuticos de la levodopa, y se ha informado que la fenitoína y la
papaverina anulan los efectos beneficiosos de la levodopa en la enfermedad de
Parkinson. Por lo tanto, se debe vigilar cuidadosamente la pérdida de respuesta
terapéutica en los pacientes que reciban esos medicamentos al mismo tiempo que
SINEMET.
Dado que la levodopa compite con ciertos aminoácidos, su
absorción puede resultar disminuida en algunos pacientes que estén recibiendo
una dieta rica en proteínas.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Como anormalidades pasajeras
de las pruebas de laboratorio, que no se han acompañado de ninguna alteración
clínica, se han observado aumentos del nitrógeno ureico de la sangre, las
transaminasas glutamicooxalacética y glutamicopirúvica del suero, la
deshidrogenasa láctica, la bilirrubina, la fosfatasa alcalina o el yodo
proteico.
También se han observado disminuciones de la hemoglobina y
el hematócrito, aumento de la glucosa sérica, y leucocitos, bacterias y sangre
en la orina. Por lo general, las concentraciones sanguíneas de nitrógeno
ureico, creatinina y ácido úrico son menores durante la administración de
SINEMET que cuando se emplea levodopa sola.
Se han observado pruebas de Coombs positivas tanto con
SINEMET como con levodopa sola, pero la aparición de anemia hemolítica es
sumamente rara.
SINEMET puede causar una reacción
falsa positiva en la determinación de cuerpos cetónicos en la orina (cetonuria)
mediante cinta reactiva. Hervir la muestra de orina no evitará dicha reacción.
También se pueden obtener resultados falsos negativos en las pruebas de
glucosuria por métodos basados en la oxidasa de la glucosa.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: SINEMET puede ser administrado a pacientes que ya
estén recibiendo levodopa sola, pero se debe suspender la administración de
esta última por lo menos 12 horas antes de iniciar la de SINEMET. Se debe emplear
una dosificación de SINEMET que proporcione aproximadamente el 20% de la
dosificación anterior de levodopa (véase Dosis y vía de administración).
SINEMET no está indicado en el tratamiento de las reacciones extrapiramidales
causadas por medicamentos.
SINEMET debe ser empleado con
precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares graves,
asma bronquial, o trastornos renales, hepáticos u hormonales. Como sucede con
la levodopa sola, se debe tener precaución al administrar SINEMET a pacientes
que hayan sufrido infarto del miocardio y presenten arritmias auriculares,
nodales o ventriculares. En estos pacientes se debe vigilar con especial
cuidado la función cardiaca durante el periodo de ajuste inicial de la
dosificación.
En todos los pacientes se debe
vigilar cuidadosamente la posible aparición de cambios mentales, depresión con
tendencias suicidas o manifestaciones importantes de conducta antisocial.
Como la levodopa sola, SINEMET
puede causar movimientos involuntarios y trastornos mentales. Los pacientes que
hayan presentado movimientos involuntarios intensos o episodios psicóticos
durante el tratamiento con levodopa sola deben ser observados cuidadosamente
durante el tratamiento con SINEMET. Se supone que esas reacciones son debidas a
un aumento de dopamina en el cerebro tras la administración de levodopa, y el
empleo de SINEMET puede provocar una recurrencia.
Se ha observado la aparición de un
conjunto de síntomas semejante al síndrome neuroléptico maligno, con rigidez
muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios mentales y aumento de la
fosfocinasa de la creatina, al suspender bruscamente la administración de
medicamentos antiparkinsonianos. Por lo tanto, si se reduce o se suspende
bruscamente la administración de SINEMET, se debe vigilar cuidadosamente al
paciente, en especial si éste está recibiendo neurolépticos.
Se debe tener precaución si se administran al mismo tiempo
medicamentos psicoactivos y SINEMET (véase Interacciones medicamentosas y de
otro género). También se debe tratar con precaución a los pacientes con
antecedentes convulsivos. Los pacientes que sufren glaucoma crónico de ángulo
abierto pueden ser tratados con SINEMET con precaución, siempre y cuando se
controle bien la presión intraocular y se vigilen cuidadosamente los cambios de
dicha presión durante el tratamiento.
Como sucede con la levodopa sola,
los pacientes con antecedentes de úlcera péptica pueden presentar hemorragia
gastrointestinal.
Si es necesario aplicar anestesia
general, se puede continuar la administración de SINEMET mientras se permita
que el paciente tome líquidos y medicamentos por vía oral. Si se interrumpe
temporalmente el tratamiento se puede volver a administrar la dosificación
diaria usual tan pronto como el paciente pueda ingerir el medicamento.
Empleo en niños: No se ha
determinado la seguridad de SINEMET en pacientes menores de 18 años.
Teratología, carcinogénesis y
reproducción: A dosis de 120 mg/kg/día, la carbidopa no mostró ningún
indicio de teratogenicidad en ratones ni en conejos.
En un estudio de 96 semanas con
dosificaciones orales de carbidopa de 25, 45 ó 135 mg/kg/día, no hubo ninguna
diferencia significativa en la mortalidad ni en las neoplasias entre las ratas
tratadas y las testigos.
La carbidopa no tuvo ningún efecto
sobre la actividad reproductora, la fertilidad ni la supervivencia de las crías
de las ratas que recibieron 30, 60 ó 120 mg/kg/día por vía oral. La mayor de
esas dosificaciones redujo moderadamente el aumento de peso corporal de los
machos.
La levodopa produjo malformaciones
viscerales y esqueléticas en los conejos a dosis de 125 y 250 mg/kg/día.
Con las combinaciones de carbidopa
y levodopa, a dosificaciones variables entre 25/250 y 100/500 mg/kg/día, no se
observó ningún efecto teratogénico en los ratones, pero en los conejos hubo
malformaciones viscerales y esqueléticas cuantitativa y cualitativamente
similares a las observadas con levodopa sola.
En ratas que recibieron
combinaciones de carbidopa y levodopa por vía oral de hasta 10/100 mg/kg/día
durante 106 semanas no se observó ningún efecto sobre la mortalidad ni sobre la
frecuencia y el tipo de neoplasias en comparación con las ratas testigos.
Las combinaciones de carbidopa y
levodopa a dosis de hasta 10/100 mg/kg/día no tuvieron ningún efecto
perjudicial sobre la actividad reproductora de las ratas machos o hembras ni
sobre el crecimiento y la supervivencia de sus crías.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosificación diaria óptima de SINEMET
tiene que ser determinada en cada paciente mediante un cuidadoso ajuste.
SINEMET se presenta en tabletas
con una proporción carbidopa: levodopa de 1:10 (SINEMET 25/250).
Las tabletas de SINEMET se pueden
partir muy fácilmente por la mitad.
Consideraciones generales: La
dosificación se debe ajustar a las necesidades individuales de cada paciente,
tanto respecto a las dosis empleadas como a la frecuencia de su administración.
Los estudios muestran que la dopadescarboxilasa
periférica es saturada por la carbidopa a dosis de aproximadamente 70 a 100 mg
diarios. Con dosis de carbidopa menores que ésas es más probable la aparición
de náuseas y vómito.
Cuando
se empieza el tratamiento con SINEMET 25/250, la dosificación inicial es de
media tableta una o dos veces al día. Es posible que esta dosificación no
proporcione la cantidad óptima de carbidopa que muchos pacientes necesitan. Si
es necesario, añádase media tableta cada día o cada dos días hasta obtener la
respuesta óptima.
Se ha observado respuesta
en el primer día de tratamiento, y en algunos casos después de una sola dosis.
Por lo general, se llega a la dosificación óptima en un término de siete días,
en comparación con las semanas o meses necesarios con la levodopa sola.
Pacientes que ya estaban tomando levodopa: Dado que
tanto la respuesta terapéutica como las reacciones adversas ocurren más
rápidamente con SINEMET que con levodopa sola, se debe vigilar estrechamente a
los pacientes durante el periodo de ajuste de la dosificación. Específicamente,
pueden aparecer movimientos involuntarios más pronto con SINEMET que con levodopa
sola, y en ese caso puede ser necesario reducir la dosificación. El blefarospasmo
puede ser un útil signo temprano de dosificación excesiva en algunos pacientes.
Se debe suspender la administración de levodopa por lo menos 12 horas antes de
iniciar la de SINEMET (24 horas antes en el caso de los productos de liberación
prolongada).
Se debe escoger una dosificación
diaria de SINEMET que proporcione aproximadamente el 20% de la dosificación
anterior de levodopa.
A los pacientes que estén tomando menos de 1,500 mg de
levodopa al día se les debe administrar inicialmente una tableta de SINEMET
25/100 tres o cuatro veces al día.
La dosificación inicial sugerida para la mayoría de los
pacientes que estaban tomando más de 1,500 mg de levodopa al día es de una
tableta de SINEMET 25/250 tres o cuatro veces al día.
Mantenimiento: Se debe individualizar y ajustar el
tratamiento según la respuesta terapéutica que se desea obtener. Para una
inhibición óptima de la descarboxilación extracerebral de la levodopa, hay que
proporcionar por lo menos 70 a 100 mg de carbidopa por día.
Si es necesario, se puede aumentar a la dosificación de
SINEMET 25/250 media o una tableta cada día o cada dos días, hasta un máximo de
ocho tabletas al día.
La experiencia con dosificaciones diarias totales de carbidopa
de más de 200 mg es limitada.
Dosificación máxima recomendada: Ocho tabletas
de SINEMET 25/250 al día (200 mg de carbidopa y 2 g de levodopa), que equivalen
aproximadamente a 3 mg/kg
de carbidopa y 30 mg/kg de levodopa en un paciente de
70 kg de peso.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se debe hacer
lavado gástrico inmediato y aplicar medidas generales de sostén. Se deben
administrar juiciosamente líquidos por vía intravenosa, y mantener una vía
respiratoria adecuada. Establézcase un monitor electrocardiográfico y vigílese
cuidadosamente la posible aparición de arritmias; si es necesario, adminístrese
el tratamiento antiarrítmico apropiado. Se debe tener en cuenta la posibilidad
de que el paciente haya tomado otros medicamentos además de SINEMET. Hasta
ahora, no se ha notificado ninguna experiencia con el empleo de la diálisis,
por lo que se ignora su valor en el tratamiento de la sobredosificación de SINEMET.
La piridoxina no tiene ningún efecto para contrarrestar las acciones de
SINEMET.
PRESENTACIONES:
Cajas con 50 ó 100 tabletas, cada una de las cuales contiene
25 mg de carbidopa y 250 mg de levodopa.
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:
FARMACOLOGÍA
EN ANIMALES: La carbidopa no tiene ningún efecto conocido sobre el
metabolismo de las aminas endógenas, ni ninguna acción farmacodinámica
manifiesta a las dosis usualmente empleadas. Los resultados de estudios
farmacológicos, bioquímicos y de radiactividad indican que la carbidopa no
parece penetrar en las estructuras del sistema nervioso central, y cuando se
administra con levodopa, produce concentraciones cerebrales de levodopa y de
dopamina mayores que cuando se administra la misma dosis de levodopa sola.
La levodopa aumenta la actividad y
la excitabilidad motoras y contrarresta la hipotermia, la supresión de la
locomoción y la ptosis inducidas por la reserpina en los ratones. El
tratamiento previo con carbidopa aumenta dos a seis veces todos estos efectos.
La administración previa de
carbidopa también incrementa el aumento de la actividad motora inducido por la
levodopa en las ratas, pero no todas las acciones nerviosas centrales de la
levodopa.
En cambio, el tratamiento previo
con carbidopa reduce considerablemente el vómito causado por la levodopa en los
perros y los pichones.
Metabolismo: La carbidopa es absorbida y metabolizada
de manera incompleta por la rata, el perro y el mono rhesus. No se han
encontrado hidracinas entre los metabolitos. En monos, una dosis oral de
levodopa administrada una hora después de una dosis de carbidopa radiactiva no
tuvo ningún efecto importante sobre la absorción y la excreción de esta última.
La radiactividad plasmática alcanzó su valor máximo en el mismo tiempo y
desapareció con la misma rapidez que cuando se administró la carbidopa sola.
La distribución de la radiactividad en los tejidos de ratas
sacrificadas una hora después de administrarles una dosis intravenosa de 20
mg/kg de carbidopa marcada con C14 mostró que la mayor parte de la
radiactividad estaba concentrada en los riñones, los pulmones, el intestino
delgado y el hígado, en orden decreciente. No se detectó radiactividad en el
cerebro.
También existía radiactividad en el contenido del intestino
delgado, lo que sugiere una vía biliar de eliminación. Después de la
administración por vía oral a la rata, se eliminó con la bilis menos del 7% de
la dosis, y no se encontró ninguna cantidad en el cerebro.
La levodopa parece sufrir una extensa y rápida transformación
biológica tras su administración por vía oral a perros. Las concentraciones
plasmáticas máximas aparecieron 25 a 30 minutos después de la administración
de una dosis de levodopa-C14. El estudio de la proporción entre las
concentraciones de levodopa intacta y de C14 total indicó que 22 a 30% de la
dosis administrada llegó a la circulación general como levodopa intacta. A las
72 horas se había eliminado con la orina alrededor del 57 a 70%.
TOXICOLOGÍA: La
DL50 por vía oral de la carbidopa es de 1,750 mg/kg en ratones hembras adultos,
y de 4,810 mg/kg y 5,610 mg/kg en ratas adultas jóvenes hembras y machos,
respectivamente. La toxicidad aguda de la carbidopa por vía oral es similar en
las ratas recién destetadas y en las adultas, pero es mayor en las lactantes.
Los signos tóxicos fueron similares en los ratones y las ratas, y consistieron
en ptosis, ataxia y disminución de la actividad. Los ratones presentaron
también bradipnea. Las muertes ocurrieron generalmente durante la misma noche,
y algunas hasta 12 días después. La DL50 por vía oral de la levodopa varía
entre 800 mg/kg en las ratas lactantes machos y hembras y 2,260 mg/kg en las
ratas hembras adultas jóvenes.
Los signos tóxicos fueron chillidos, irritabilidad,
excitabilidad, ataxia, y aumento de la actividad seguido de disminución de la
misma una a dos horas después.
Las muertes ocurrieron generalmente entre 30 minutos y un
día después, y algunas hasta cinco días más tarde.
Las DL50 por vía oral de diversas combinaciones de carbidopa
y levodopa en los ratones variaron entre 1,930 mg/kg en la proporción de 1:1 y
3,270 mg/kg en la proporción de 1:3.
Estas cantidades representan la suma de las dosis
individuales de carbidopa y levodopa. Las combinaciones ensayadas en las que se
aumentó la proporción de levodopa (1:4, 1:5, 1:10) no modificaron apreciablemente
la DL50 hallada con la proporción de 1:3. Las proporciones de 1:3 en adelante
fueron menos tóxicas que las de 1:1 y 1:2.
Los signos de intoxicación fueron erección de la cola y del
pelo, ataxia, lagrimeo y aumento de la actividad.
Con dosis de 1,500 mg/kg o mayores se observaron
convulsiones clónicas e hiperirritabilidad; y con dosis de 4,120 mg/kg o
mayores, temblores intensos de la cabeza y del cuerpo. Las muertes ocurrieron
entre 30 minutos y
24 horas después de la administración de 4,120 y de 5,780 mg/kg, y hasta
12 días después de la administración de 2,940 mg/kg. Se han efectuado estudios
sobre la toxicidad crónica por vía oral de la carbidopa durante un año en monos
y 96 semanas en ratas, empleando dosis de 25 a 135 mg/kg/día.
En los monos no se observó ningún efecto relacionado con el
medicamento, y entre las ratas hubo algunos casos de flaccidez en todos los
grupos de dosificación.
El promedio de peso de los riñones de las ratas fue
significativamente mayor en el grupo de dosificación más elevada que en el
grupo testigo correspondiente, aunque no se encontró ninguna alteración
macroscópica ni microscópica a la que se pudiera atribuir esa diferencia.
No hubo ningún cambio histológico debido al tratamiento. En
el estudio de 96 semanas en ratas, la carbidopa no influyó en el tipo ni en la
frecuencia de las neoplasias observadas. En perros, la carbidopa produjo
deficiencia de piridoxina, que se pudo prevenir mediante la coadministración de
esta última.
Excepto por esa deficiencia de piridoxina en los perros, la
carbidopa no ha mostrado los patrones de toxicidad asociados con las
hidracinas.
La administración oral de carbidopa y levodopa en tres
proporciones distintas a monos durante 54 semanas y a ratas durante 106 semanas
mostró que los efectos físicos principales eran debidos a la actividad
farmacológica de ambos compuestos. Las dosificaciones estudiadas fueron
(carbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 y 10/100 mg/kg/día. La dosificación de 10/20
mg/kg/día no tuvo ningún efecto físico aparente.
Los monos que recibieron 10/50 ó 10/100 mg/kg/día presentaron
hiperactividad, que se prolongó durante 32 semanas en los de la
dosificación más alta. Con la dosificación de 10/50 mg/kg/día, la
hiperactividad fue disminuyendo a medida que avanzaba el estudio, y no se
observó después de la 14a. semana. La dosificación de 10/100 mg/kg/día provocó
incoordinación muscular y debilidad hasta la 22a. semana. Los estudios
anatomopatológicos no revelaron ningún cambio morfológico.
Las ratas que recibieron 10/50 y 10/100 mg/kg/día mostraron
una disminución de la actividad normal y adoptaron posturas anormales. La
dosificación más alta provocó sialorrea, y el aumento de peso corporal fue más
lento. Los estudios anatomopatológicos revelaron una hipertrofia muy ligera de
las células de los ácinos de las glándulas submaxilares de dos ratas que habían
recibido 10/100 mg/kg/día durante 26 semanas. A las 54 y a las 106 semanas no
se observó ningún cambio histomorfológico con ninguna de las dosificaciones. La
hipertrofia de las células de los ácinos de las glándulas salivales ha sido
observada en ratas tratadas con dosis mayores de la combinación durante
periodos más cortos o con levodopa sola.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Producto perteneciente
al grupo III.
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al
alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.
MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
®Marca
registrada por Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
Reg.
Núm. 82297, S. S. A.
DEA-10398/94
IPC-SEM-T-0888
