Renitec®†
Tabletas
(Maleato de enalapril, MSD)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada TABLETA contiene:
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Maleato de enalapril, MSD
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5, 10 y 20 mg
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Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
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Las tabletas de RENITEC® contienen la sal maleato de
enalapril, que es el éster etílico del diácido precursor, el enalaprilat.
El nombre químico del maleato de enalapril es
(Z)-2-butenedioato (1:1) de (S)-1-[N-[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina.
Su fórmula empírica es C20H28N2O5 • C4H4O4, y su fórmula estructural es:
El maleato de enalapril tiene un peso molecular de 492.53, y
es un polvo cristalino blanco o casi blanco, escasamente soluble en agua,
soluble en etanol y muy soluble en metanol y en dimetilformamida.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS:
Tratamiento de: Todos los
grados de hipertensión esencial. Hipertensión renovascular. Todos los grados de
insuficiencia cardiaca.
En los pacientes con insuficiencia
cardiaca sintomática, RENITEC® también está indicado para:
– Mejorar
la supervivencia,
– Retardar
la progresión de la insuficiencia cardiaca,
– Disminuir
las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.
Prevención de la insuficiencia
cardiaca sintomática. En los pacientes con disfunción ventricular izquierda
asintomática, RENITEC® está indicado para:
– Retardar
el desarrollo de la insuficiencia cardiaca sintomática,
– Disminuir
las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.
Prevención de los trastornos
isquémicos coronarios en pacientes con disfunción ventricular izquierda.
RENITEC® está indicado para:
– Disminuir
la incidencia de infartos del miocardio,
– Disminuir
las hospitalizaciones por angina de pecho inestable.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacología clínica:
RENITEC® disminuye la presión arterial de los pacientes hipertensos y mejora
los síntomas y signos de la insuficiencia cardiaca crónica.
Mecanismo de acción: La
enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que
cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia presora
angiotensina II.
Una vez absorbido, el enalapril
es transformado por hidrólisis en enalaprilat, sustancia que inhibe a la ECA.
Esta inhibición da por resultado una disminución de la angiotensina II en el
plasma, lo cual ocasiona un aumento de la actividad de la renina plasmática (al
suprimir el mecanismo de retroacción negativa para la liberación de renina) y
una disminución de la secreción de aldosterona.
La ECA es idéntica a la cininasa
II, por lo que RENITEC® también puede bloquear la degradación de la
bradicinina, un potente péptido vasodepresor.
Sin embargo, aún no se ha
determinado la participación de esa acción en los efectos terapéuticos de
RENITEC®.
Aunque se cree que el mecanismo
por el que RENITEC® disminuye la presión arterial es principalmente la
inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tiene un papel
fundamental en la regulación de la presión arterial, RENITEC® tiene acción
antihipertensiva aun en los casos de hipertensión con renina baja.
Unión con las proteínas plasmáticas: La fijación del
enalapril a las proteínas plasmáticas, determinada ya sea por diálisis de
equilibrio o por ultrafiltración, muestra zonas de Scatchard bifásicas, lo cual
indica la presencia de dos puntos de unión.
Uno de éstos es de alta afinidad y
baja capacidad, y predomina a concentraciones de enalaprilat menos de 8 ng/ml.
Esta unión de alta afinidad parece ser debida a la ECA plasmática. El otro
punto de unión tiene mayor capacidad y menor afinidad, pero en la gama de
concentraciones que tienen importancia terapéutica la unión con las proteínas
no excede del 60%, lo cual sugiere que dicha unión no influye significativamente
en la farmacocinética del medicamento.
Farmacocinética y metabolismo: El
enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza
concentraciones séricas máximas en un término de una hora. Basándose en su
recuperación de la orina, la fracción de enalapril que se absorbe de RENITEC®
administrado por vía oral es de 60% aproximadamente.
Tras su absorción, el enalapril se
convierte rápida y extensamente por hidrólisis en enalaprilat, que es un
potente inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. El enalaprilat
alcanza concentraciones máximas en el suero tres a cuatro horas después de la
administración de una dosis de RENITEC® por vía oral, tableta.
El enalaprilat es excretado
principalmente por vía renal. Los componentes principales en la orina son enalaprilat,
que representa aproximadamente 40% de la dosis administrada, y enalapril
intacto.
Excepto por su conversión en enalaprilat,
no hay indicios de ninguna otra transformación metabólica significati-
va de enalapril.
La curva de concentración sérica
de enalaprilat mues-
tra una fase terminal prolongada, asociada al parecer
con su unión con la ECA. En sujetos con función renal normal, las
concentraciones séricas de enalaprilat alcanzaron su estado de equilibrio al
cuarto día de administración oral de enalapril. La semivida efectiva para la
acumulación de enalaprilat tras la administración de dosis repetidas por vía
oral es de 11 horas.
La absorción de RENITEC® no es modificada por la presencia
de alimentos en el conducto digestivo. El porcentaje de absorción y de
hidrólisis del enalapril es similar con todas las dosis terapéuticas
recomendadas.
Los estudios realizados en perros indican que el enalapril
no atraviesa la barrera hematoencefálica, o lo hace muy escasamente; el enalaprilat
no penetra en el encéfalo. Tras la administración de dosis múltiples de
enalapril por vía oral a ratas, no hubo acumulación en ningún tejido. Después
de administrar a ratas lactantes maleato de enalapril marcado con C14, su leche mostró radiactividad. Por el
mismo procedimiento, se encontró radiactividad en las placentas de hámsters
embarazadas.
Farmacodinamia: En pacientes hipertensos, RENITEC®
disminuye la presión arterial tanto en decúbito como de pie, sin aumentar
significativamente la frecuencia cardiaca. Los síntomas de hipotensión
postural son poco frecuentes. En algunos pacientes, la reducción óptima de la
presión puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca
del tratamiento con RENITEC® no se ha asociado con un aumento rápido de la
presión. La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir dos a
cuatro horas después de la administración de una dosis de enalapril por vía
oral. Generalmente, la actividad antihipertensiva se inició al cabo de la
primera hora, y la disminución máxima de la presión ocurrió cuatro a seis horas
después de la administración.
La duración del efecto es dependiente de la dosis, pero a
las dosificaciones recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos
se han mantenido durante 24 horas por lo menos.
El tratamiento antihipertensivo con RENITEC® produce una
regresión significativa de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, con
conservación de su función sistólica.
En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con
hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una
reducción de la resistencia
arterial periférica, con aumento del gasto cardiaco y poco
o ningún cambio de la frecuencia cardiaca. Tras la ad-
ministración de RENITEC® aumentó el flujo sanguíneo renal, pero no cambió el
índice de filtración glomerular. No hubo indicios de retención de sodio o de
agua. Sin embargo, generalmente dicho índice aumentó en los pacientes que lo
tenían bajo antes del tratamiento.
La administración de RENITEC® por
tiempo prolongado a pacientes con hipertensión esencial e insuficiencia renal
puede ir acompañada de una mejoría de la función renal, manifestada por un
aumento del índice de filtración glomerular. En estudios clínicos a corto
plazo en pacientes diabéticos y no diabéticos con afección renal, se observaron
disminuciones de la albuminuria y de la excreción urinaria de IgG y de
proteínas totales tras la administración de enalapril. Cuando se administra
RENITEC® asociado a un diurético tiazídico, sus efectos antihipertensivos son
por lo menos aditivos. RENITEC® puede reducir o evitar el desarrollo de la
hipopotasemia inducida por tiazidas. El tratamiento con RENITEC® no suele tener
efectos adversos sobre las concentraciones plasmáticas de ácido úrico. El
tratamiento con RENITEC® ha tenido efectos favorables sobre las fracciones
lipoproteínicas del plasma, y efecto favorable o nulo sobre las concentraciones
de colesterol total.
En pacientes con insuficiencia
cardiaca tratados con digital y diuréticos, el tratamiento con RENITEC® se
asoció con disminuciones de la resistencia periférica y de la presión
arterial. El gasto cardiaco aumentó, mientras que la frecuencia (que suele
estar elevada en la insuficiencia cardiaca) disminuyó. También descendió la
presión capilar pulmonar en cuña. Mejoraron la tolerancia al esfuerzo y la
intensidad de la insuficiencia cardiaca valoradas según los criterios de la
New York Heart Association. Todos esos efectos se mantuvieron durante el
tratamiento prolongado.
En pacientes con insuficiencia cardiaca
leve o moderada el enalapril retardó la progresión de la dilatación/hipertrofia
y de la insuficiencia cardiacas, como demostraron la disminución de los
volúmenes ventriculares izquierdos al final de la diástole y de la sístole y la
mejoría de la fracción de eyección.
Los datos clínicos muestran que el
enalapril redujo la frecuencia de arritmias ventriculares en pacientes con
insuficiencia cardiaca, aunque se desconocen los mecanismos subyacentes y la
importancia clínica de ese efecto.
CONTRAINDICACIONES:
RENITEC® está contraindicado en pacientes hipersensibles a
cualquiera de los componentes de este producto o con antecedentes de edema
angioneurótico relacionado con la administración de un inhibidor de la ECA y en
pacientes con angioedema hereditario o idiopático.
PRECAUCIONES
GENERALES:
Hipotensión arterial: Los
síntomas de hipotensión han sido raros en pacientes con hipertensión no
complicada tratados con RENITEC®. La hipotensión es más probable si el
paciente tiene disminuido el volumen circulante, debido, por ejemplo, a
tratamiento previo con diuréticos, restricción de la ingestión de sal,
diálisis, diarrea o vómito (véase Interacciones medicamentosas y de otro
género y Reacciones secundarias y adversas). En los pacientes con insuficiencia
cardiaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión
sintomática, la cual es más probable en aquellos pacientes con mayores grados
de insuficiencia cardiaca, que reciben dosis altas de diurético del asa y
tienen hiponatremia o deterioro de la función renal. Se debe vigilar
cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez
que se ajuste la dosificación de RENITEC® y/o del diurético.
Consideraciones similares pueden
ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular,
en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un
infarto del miocardio o un accidente cerebrovascular.
Si se produce hipotensión, se debe
poner al paciente en decúbito y, si es necesario, se le debe administrar
solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva
pasajera no constituye una contraindi-
cación para continuar el tratamiento con RENITEC®,
generalmente sin ninguna dificultad, una vez que se han restablecido el volumen
circulante y la presión arterial.
En algunos pacientes con
insuficiencia cardiaca y presión arterial normal o baja, RENITEC® puede
ocasionar un descenso adicional de la presión. Este efecto es previsible y
generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de
hipotensión, puede ser necesario disminuir la dosificación y/o suspender la
administración de diurético y/o de RENITEC®.
Estenosis
aórtica/cardiomiopatía hipertrófica: Como ocurre con todos los
vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben ser administrados con
precaución en pacientes que tienen obstruido el tracto de salida del ventrículo
izquierdo.
Deterioro de la función renal: En
algunos pacientes, la aparición de hipotensión al iniciar el tratamiento con un
inhibidor de la ECA puede deteriorar algo más la función renal. En esas
circunstancias, se han observado casos de insuficiencia renal aguda,
generalmente reversible.
Los pacientes con insuficiencia
renal pueden necesitar dosis menores y/o menos frecuentes de RENITEC® (véase
Dosis y vía de administración).
En algunos pacientes con estenosis
bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único,
se han observado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina sérica, que
usualmente han cesado al suspender el tratamiento. Esos aumentos son más
probables en pacientes con insuficiencia renal.
Algunos pacientes sin indicios de
enfermedad renal preexistente han presentado aumentos generalmente leves y
transitorios de la urea sanguínea y de la creatinina sérica cuando se les ha
administrado RENITEC® al mismo tiempo que un diurético. En esos casos puede ser
necesario disminuir la dosificación y/o suspender la administración del
diurético y/o de RENITEC®.
Hipersensibilidad/edema angioneurótico:
Se han reportado raros casos de edema angioneurótico de la cara, las
extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe en pacientes
tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo RENITEC®, lo cual puede ocurrir
en cualquier momento durante el tratamiento.
En esos casos, se debe suspender
de inmediato la administración de RENITEC® y vigilar adecuadamente al paciente
hasta asegurarse de que los síntomas han cedido por completo. Cuando el edema
se ha limitado a la cara y los labios, generalmente ha cedido sin ningún tratamiento,
aunque la administración de antihistamínicos ha sido útil para aliviar los
síntomas. El edema angioneurótico de la laringe puede ser mortal. Si el edema
afecta la lengua, la glotis o la laringe puede llegar a provocar obstrucción
respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el tratamiento
apropiado, el cual puede incluir solución de epinefrina al 1:1,000 (0.3 a 0.5
ml) por vía subcutánea y/o medidas que aseguren la entrada de aire.
Los pacientes de raza negra que
han recibido inhibidores de la ECA han reportado una alta incidencia de angioedema,
comparado con los miembros de raza no negra.
Los pacientes con antecedentes de
edema angioneurótico por otras causas pueden hallarse en mayor riesgo de presentarlo
al ser tratados con un inhibidor de la ECA (véase también Contraindicaciones).
Reacciones anafilactoides
durante la desensibilización a himenópteros: En raros casos, pacientes que
han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno de
himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su
vida.
Esas reacciones se evitaron
suspendiendo temporalmente la administración del inhibidor de la ECA antes de
cada dosis de desensibilización.
Pacientes en hemodiálisis: Han
ocurrido reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de
alto flujo (por ejemplo, AN 69®) y tratados al mismo tiempo con un inhibidor de
la ECA. En esos pacientes se debe considerar el empleo de otro tipo de membrana
de diálisis o de otra clase de agente antihipertensivo.
Tos: Durante el empleo de
inhibidores de la ECA se ha observado la aparición de tos, que
característicamente es seca, persistente y cesa al suspender el tratamiento.
Se debe considerar esa posibilidad en el diagnóstico
diferencial de la tos.
Cirugía/anestesia: En los
pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con
agentes que provocan hipotensión, el enalapril bloquea la formación de
angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. En esos
casos, si se produce hipotensión y se considera que es debida a ese mecanismo,
se puede corregir aumentando el volumen plasmático.
Potasio sérico: Véase
Interacciones medicamentosas y de otro género.
Empleo en niños: La
seguridad y eficacia de RENITEC® se ha establecido en pacientes pediátricos
hipertensos de un mes a 16 años. El uso de RENITEC® en esta población está
apoyado en la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de RENITEC® en
pacientes adultos y pediátricos, así como en la literatura médica publicada
del uso de RENITEC® en pacientes pediátricos.
En un estudio de farmacocinética de
múltiples dosis en 40 pacientes hipertensos pediátricos, excluyendo neonatos,
se demostró que RENITEC® fue bien tolerado.
En estos pacientes la
farmacocinética del enalapril después de su administración oral fue similar y
comparable a los valores históricos observados en adultos.
En un estudio clínico que incluyó
110 pacientes hipertensos pediátricos de 6 a 16 años, se administró 0.625, 2.5
ó 20 mg diarios de enalapril a quienes pesaran menos de 50 kg, y se administró
1.25, 5 ó 40 mg a quienes pesaron más de 50 kg. La administración diaria de
enalapril disminuyó la presión arterial de manera dependiente con la dosis. La
eficacia dependiente de la dosis con enalapril fue consistente a través de
todos los subgrupos (edad, etapa Tanner, sexo, raza). Sin embargo, las dosis
menores estudiadas, 0.625 mg y 1.25 mg, correspondiente a un promedio de 0.02
mg/kg una vez al día, no mostraron una eficacia antihipertensiva consistente.
La dosis máxima estudiada fue de
0.58 mg/kg (hasta 40 mg) una vez al día. En este estudio, RENITEC® fue
generalmente bien tolerado.
El perfil de reacciones adversas en
los pacientes pediátricos no es diferente del observado en los pacientes
adultos.
Porque no hay datos disponibles, no
se recomienda el uso de RENITEC® en neonatos y en pacientes pediátricos con un
índice de filtración glomerular < 30 ml/min/1.73 m².
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Empleo durante el embarazo: No
se recomienda usar RENITEC® durante el embarazo. Si se detecta éste durante el
tratamiento, se debe suspender lo más pronto posible la administración de
RENITEC®, a menos que se considere indispensable para salvar la vida de la
madre.
Los inhibidores de la ECA pueden
causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a mujeres
embarazadas durante el segundo y el tercer trimestres. El uso de inhibidores de
la ECA durante ese periodo se ha asociado con trastornos fetales y neonatales
como hipotensión, insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o hipoplasia craneal.
Ha habido casos de oligohidramnios,
que representa probablemente una disminución de la función renal del feto y que
puede ocasionar contracturas de las extremidades, deformaciones craneofaciales
e hipoplasia pulmonar. Si se usa RENITEC®, se debe informar a la paciente
sobre el riesgo potencial para el feto.
Estos efectos adversos sobre el
embrión y el feto no parecen ocurrir cuando la exposición intrauterina al
inhibidor de la ECA se limita al primer trimestre.
En los raros casos en que se
considere indispensable
el uso de un inhibidor de la ECA durante el embarazo, se deben realizar
exámenes en serie por ultrasonografía para determinar las condiciones intraamnióticas.
Si se detecta oligohidramnios se debe suspender la administración de RENITEC®,
a menos que se considere que es indispensable para salvar la vida de la madre.
Sin embargo, tanto las pacientes como los médicos deben tener presente que el
oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto ha sufrido
daños irreversibles.
Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos cuyas
madres tomaron RENITEC® durante el embarazo, para detectar hipotensión,
oliguria o hiperpotasemia.
El enalapril que pasa a través de
la placenta, ha sido extraído de la sangre de recién nacidos por diálisis
peritoneal con algún beneficio clínico, y teóricamente también se puede extraer
por exanguinotransfusión.
Madres lactantes: El
enalapril y el enalaprilat son excretados con la leche humana en muy pequeñas
cantidades. Se debe tener precaución si se administra RENITEC® a una madre
lactante.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
RENITEC® ha demostrado ser
generalmente bien tolerado. En los estudios clínicos, la frecuencia global de
efectos colaterales no fue mayor con RENITEC® que con un placebo.
En su mayoría, dichos efectos han
sido leves y pasajeros y no han hecho necesario suspender el tratamiento.
Se han asociado con el uso de
RENITEC® los siguientes efectos colaterales:
Los más comunes fueron mareo y
cefalea. De 2 a 3%
de los pacientes experimentaron fatiga y astenia.
Otros efectos colaterales,
observados en menos de 2% de los pacientes, fueron hipotensión, hipotensión
ortostática, síncope, náusea, diarrea, calambres musculares, erupción cutánea y
tos. Con menos frecuencia, se han observado disfunción renal, insuficiencia
renal y oliguria.
Hipersensibilidad/edema
angioneurótico: Ha habido raros casos de edema angioneurótico en la cara,
las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (véase
Precauciones generales).
Otros efectos colaterales, que se
observaron en muy raros casos durante los ensayos clínicos controlados o
después de la introducción del producto en el mercado, fueron:
Cardiovasculares: Infarto
del miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundarios a
hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (véase Precauciones); dolor en
el pecho; palpitaciones; trastornos del ritmo cardiaco; angina de pecho; fenómeno
de Raynaud.
Gastrointestinales: Íleo;
pancreatitis; insuficiencia hepática; hepatitis, hepatocelular o colestática;
ictericia; dolor abdominal; vómito; dispepsia; estreñimiento; anorexia;
estomatitis.
Neurológicos y psíquicos: Depresión;
confusión; somnolencia; insomnio; nerviosismo; parestesias; vértigo; trastornos
del sueño.
Respiratorios: Infiltrados
pulmonares; broncospasmo/asma; disnea; rinorrea; dolor de garganta y ronquera.
Cutáneos: Diaforesis;
eritema multiforme; dermatitis exfoliativa; síndrome de Stevens-Johnson;
necrólisis epidérmica tóxica; pénfigo; prurito; urticaria; alopecia.
Otros: Impotencia;
rubefacción; disgeusia; tinnitus; glositis; visión borrosa.
Se ha observado un complejo
sintomático que puede incluir alguno o todos de lo siguiente: fiebre,
serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, anticuerpos
antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentación globular, eosinofilia y
leucocitosis.
También puede haber erupción,
fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Antihipertensivos: Cuando
se emplea RENITEC® al mismo tiempo que otro agente antihipertensivo puede haber
un efecto aditivo.
Potasio sérico: En los
ensayos clínicos, generalmente el potasio sérico se mantuvo dentro de los
límites normales.
En pacientes hipertensos tratados
con RENITEC® solo por periodos de hasta 48 semanas, se observaron aumentos del
potasio sérico de aproximadamente 0.2 mEq/l en promedio, y en los que
recibieron RENITEC® más un diurético tiazídico generalmente el efecto del
enalapril atenuó la pérdida de potasio causada por el diurético.
Si se asocia a un diurético que
provoca pérdida de potasio, RENITEC® puede mejorar la hipopotasemia inducida
por este último.
Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia
incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus, y uso concomitante de
diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, triamtereno o amilorida),
suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contengan potasio. El uso de
suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la
sal que contienen potasio puede aumentar considerablemente el potasio sérico,
particularmente en pacientes con deterioro de la función renal.
Si se considera conveniente emplear
al mismo tiempo alguno de esos fármacos, se debe hacer con precaución y
vigilando con frecuencia el potasio sérico.
Litio: Como sucede con otros
medicamentos que aumentan la eliminación de sodio, RENITEC® puede disminuir la
depuración de litio. Por lo tanto, si se administran al mismo tiempo sales de
litio, se deben vigilar cuidadosamente las concentraciones de litio en el
suero.
Antiinflamatorios no esteroides:
En algunos pacientes con función renal comprometida que han sido tratados
con antiinflamatorios no esteroides, la coadministración de inhibidores de la
ECA puede resultar en un mayor deterioro de la función renal. Estos efectos son
usualmente reversibles.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Rara vez hubo alteraciones
clínicamente importantes de las pruebas de laboratorio usuales en asociación
con la administración de RENITEC®. Se han observado aumentos de la urea
sanguínea, la creatinina sérica, las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina
sérica, que por lo general cesaron al interrumpir la administración de
RENITEC®. También ha habido casos de hiperpotasemia, de hiponatremia, y de
disminución de la hemoglobina y del hematócrito.
Desde la salida del producto al
mercado ha habido un pequeño número de casos de neutropenia, trombocitopenia,
depresión de la médula ósea y agranulocitosis en los que no se pudo excluir la
posibilidad de una relación causal con el tratamiento con RENITEC®.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Toxicidad en animales: Para
determinar el grado de inocuidad del enalapril, se investigó ampliamente su
toxicidad general en ratones, ratas, perros y monos. El enalapril tiene una
escasa toxicidad aguda. Su DL50 por vía oral en ratones y ratas es de 2,000
mg/kg aproximada-
mente. En los estudios sobre toxicidad aguda, el medicamento tuvo efectos
similares en ratones que habían comido y en ratones en ayunas, con la única
diferencia de que las muertes ocurrieron por lo general un poco más tarde en
los que habían comido.
En perros, una dosis única de 200
mg/kg ocasionó la muerte al cabo de tres o cuatro días, mientras que una dosis
única de 100 mg/kg no produjo ninguna alteración evidente en un periodo de dos
semanas.
Se administraron a ratas 10, 30 ó
90 mg/kg/día de enalapril por periodos de hasta un año. Con todos los niveles
de dosificación se observaron ligeras disminuciones del promedio de aumento del
peso corporal. El nitrógeno ureico del suero aumentó en las ratas que
recibieron 30 ó 90 mg/kg/día, pero no se apreciaron cambios histológicos
relacionados con el medicamento en los riñones. Hubo cambios ligeros en los
electrólitos, que consistieron en aumentos muy pequeños del potasio sérico con
la dosificación de 90 mg/kg/día y disminuciones muy leves del sodio y de los
cloruros incluso con la dosificación más baja de 10 mg/kg/día. En el estudio de
tres meses de duración aumentó ligeramente el promedio de peso de los riñones y
disminuyó un poco el promedio de peso de los corazones a todos los niveles de
dosificación, pero esos cambios no persistieron en el estudio de una año. No se
observaron cambios histológicos causados por el medicamento en las ratas, por
lo que las variaciones de peso de esos órganos fueron atribuidas a cambios funcionales.
Las ratas que recibieron durante un
mes 90 mg/kg/día de enalapril y solución salina fisiológica en lugar de agua
para beber no presentaron la disminución del promedio de aumento del peso
corporal ni el aumento del nitrógeno ureico del suero que se observaron en las
ratas que recibieron la misma dosificación y agua corriente para beber. Hubo
una marcada potenciación de la toxicidad del enalapril en ratas que recibieron
90 mg/kg/día y una dieta deficiente en sodio, que se reflejó en mayor mortalidad,
pérdida de peso, considerable aumento del nitrógeno ureico, la creatinina y el
potasio en el suero, degeneración tubular renal y ligera disminución de los
cloruros en el suero.
Los principales signos de
toxicidad en perros que recibieron 30 mg/kg/día o más de enalapril fueron
cambios funcionales renales que ocasionaron la muerte, los cuales incluyeron
degeneración tubular, aumentos del nitrógeno ureico y de la glucosa en la
sangre y disminución de los cloruros en el suero. Con la dosificación de 90
mg/kg/día, muy tóxica para los perros, hubo también aumentos de las
transaminasas y/o de la fosfatasa alcalina del suero, con alteración grasa del
hígado y necrosis hepatocelular muy leves o ligeras. Los perros que recibieron
15 mg/kg/día hasta por un año no mostraron ningún trastorno atribuible al
medicamento.
La administración de solución
salina (25 ml/kg dos veces al día) por sonda gástrica a perros que recibían 60
mg/kg/día de enalapril dio por resultado una marcada disminución de la
toxicidad en comparación con los perros que no recibieron solución salina. Los
monos que recibieron hasta 30 mg/kg/día de enalapril durante un mes no
mostraron cambios relacionados con el medicamento.
Según los estudios mencionados, la
toxicidad del enalapril está relacionada principalmente con sus efectos farmacológicos.
No se conoce el mecanismo preciso de la principal alteración tóxica, la
degeneración tubular renal, pero se cree que es debida a una hipotensión
intensa y prolongada, es decir, a una exageración del efecto terapéutico. Se ha
comprobado que la administración complementaria de solución salina puede
disminuir la toxicidad del enalapril y atenuar su efecto hipotensor. Esto apoya
la teoría de que su toxicidad está relacionada con la hipotensión que produce,
y habla en contra de un efecto tóxico directo del enalapril sobre las células
de los tubos renales.
El posible papel de la hipotensión
como causa primaria de la toxicidad se ve apoyado también por el hecho de que
la combinación del enalapril con hidroclorotiazida aumenta el efecto
hipotensivo y potencia la toxicidad.
El enalapril no produjo lesiones
renales en ratas que recibieron 90 mg/kg/día durante dos años ni cambios atribuibles
al medicamento en perros (que son más sensibles a sus efectos) que recibieron
15 mg/kg/día durante un año. Esto demuestra que el enalapril tiene un adecuado
margen de seguridad. También se realizaron estudios para determinar el
potencial teratógeno del enalapril en ratas y en conejas y su efecto sobre la
reproducción y el desarrollo posnatal de las ratas.
Al administrar a ratas embarazadas
hasta 1,200 mg/kg/día (2,000 veces más que la dosificación máxima en seres
humanos) desde el día 6 hasta el día 17 de la gestación, no se halló ningún
signo de letalidad embrionaria ni de teratogenicidad. Con la dosificación de
1,200 mg/kg/día hubo una disminución del promedio de peso de los fetos, pero
esa disminución no ocurrió en las ratas embarazadas que bebieron solución
salina fisiológica en vez de agua sola durante el periodo de administración del
medicamento. El promedio de peso de los fetos no se modificó en las ratas que
recibieron hasta 120 mg/kg/día.
El aumento de peso de las ratas
embarazadas que bebieron agua sola durante el periodo de ensayo fue menor de lo
normal aun con dosis tan bajas como 12 mg/kg/día, pero fue normal en las que
recibieron hasta 1,200 mg/kg/día y bebieron solución salina en lugar de agua
sola.
La administración de solución
salina a las ratas que recibieron 1,200 mg/kg/día también evitó los aumentos
del nitrógeno ureico observados en las que bebieron agua sola con
dosificaciones tan bajas como 100 mg/kg/día (la menor dosificación estudiada en
las ratas embarazadas), pero sólo inhibió parcialmente el aumento del potasio
sérico.
En las ratas que no recibieron
solución salina, el potasio sérico aumentó con la dosificación de 200
mg/kg/día, pero no con la de 100 mg/kg/día. El enalapril no fue teratógeno en
conejas que bebieron solución salina y recibieron
hasta 30 mg/kg/día desde el día 6 hasta el día 18 de la gestación, pero a
esa dosificación (50 veces mayor que la
máxima empleada en seres humanos) sí produjo toxicidad materna y fetal.
Las dosificaciones de 3 y 10
mg/kg/día no tuvieron efectos maternos ni fetales en las conejas que
recibieron solución salina. El enalapril no tuvo ningún efecto adverso sobre la
conducta reproductora de ratas machos y hembras tratadas con 10 a 90 mg/kg/día.
La prueba de Coombs in vitro realizada con el enalapril y con su
metabolito activo (enalaprilat) no fue positiva a las concentraciones ensayadas
(las cuales no provocaron hemólisis directa).
Ni el enalapril ni el enalaprilat
fueron mutagénicos en la prueba de mutación microbiana de Ames con y sin
activación metabólica.
El enalapril también dio resultados
negativos en las siguientes pruebas de genotoxicidad: ensayo de la reparación
por recombinación (“Rec-assay”), ensayo de la mutación inversa con E. coli,
intercambio de cromátides hermanas con células de mamífero cultivadas y prueba
de los micronúcleos en ratones. También resultó negativo en un estudio
citogénico in vivo en médula ósea de ratón.
No hubo ningún indicio de
carcinogenicidad cuando se administró enalapril a ratas durante 106 semanas a
dosificaciones de hasta 90 mg/kg/día (150 veces mayor que la dosificación
máxima en seres humanos), y a ratones machos y hembra durante 94 semanas a
dosificaciones de hasta 90 y 180 mg/kg/día, respectivamente (150 y 300 veces
mayores que la máxima para seres humanos).
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Como la absorción de RENITEC® no es
afectada por la presencia de alimentos en el estómago, las tabletas se pueden
administrar antes, durante o después de las comidas.
Hipertensión esencial: La
dosificación inicial es de 10 a 20 mg diarios, según el grado de hipertensión,
en una sola dosis al día. La dosificación inicial recomendada es de 10 mg
diarios en la hipertensión leve y 20 mg diarios en los demás grados de
hipertensión. La dosificación de mantenimiento usual es de una tableta de 20 mg
una vez al día. Se debe ajustar la dosificación según las necesidades de cada
paciente, hasta un máximo de 40 mg diarios.
Hipertensión renovascular: Dado
que la presión arterial y la función renal de estos pacientes pueden ser
particularmente sensibles a la inhibición de la ECA, el tratamiento se debe
iniciar con una dosis más baja (por ejemplo, 5 mg o menos). Después, se debe
ajustar la dosificación de acuerdo con las necesidades del paciente. Es de
esperarse que la mayoría de los pacientes responderán a una dosificación de una
tableta de 20 mg una vez al día. Se recomienda tener precaución con los
pacientes que hayan sido tratados recientemente con diuréticos (véase el
párrafo siguiente).
Tratamiento concomitante con
diuréticos en la hipertensión arterial: Pueden aparecer síntomas de
hipotensión tras la primera dosis de RENITEC®, sobre todo en pacientes que
están tomando diuréticos. Por lo tanto, se recomienda tener precaución, pues
estos pacientes pueden tener disminución del volumen circulante o déficit de
sal. Se debe suspender la administración del diurético dos o tres días antes de
iniciar el tratamiento con RENITEC®. Si esto no es posible, se debe empezar con
una dosis baja de RENITEC® (5 mg o menos) para determinar su efecto inicial
sobre la presión arterial, y después se debe ajustar la dosificación según las
necesidades de cada paciente.
Insuficiencia renal: En
general, si existe insuficiencia renal se deben prolongar los intervalos entre
las dosis de RENITEC® y/o se debe reducir la dosificación.
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Depuración
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Dosificación
|
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Función renal
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de
la creatinina
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inicial
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Deterioro leve
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<80 >30 ml/min
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5-10 mg/día
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Deterioro moderado
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£30 >10 ml/min
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2.5-5 mg/día
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Deterioro intenso
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£10 ml/min
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2.5 mg los días
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(normalmente estos
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de diálisis**
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pacientes estarán
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bajo diálisis*)
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* Véase
Precauciones generales, pacientes en hemodiálisis.
** El enalaprilat es dializable. Los días en que no se haga
diálisis se debe ajustar la dosificación a la respuesta de la presión arterial
del paciente.
Insuficiencia cardiaca o disfunción ventricular
izquierda asintomática: La dosis inicial de RENITEC® en pacientes con
insuficiencia cardiaca sintomática o disfunción ventricular izquierda
asintomática es de 2.5 mg, y se debe administrar bajo estrecha supervisión médica
para determinar el efecto inicial sobre la presión arterial.
RENITEC® puede ser utilizado en el
control de la insuficiencia cardiaca sintomática generalmente con diuréticos y,
cuando es apropiado, digitálicos.
Si al iniciar el tratamiento con
RENITEC® en la insuficiencia cardiaca no ocurre hipotensión sintomática, o
después de controlar ésta eficazmente, se debe aumentar la dosificación en
forma gradual hasta la de mantenimiento usual de 20 mg diarios, en una o en dos
dosis al día, según la tolerancia del paciente.
Este ajuste de la dosificación se
puede realizar en un periodo de dos a cuatro semanas, o más rápidamente si así
lo requiere la presencia de síntomas y signos residuales de insuficiencia
cardiaca.
En pacientes con insuficiencia
cardiaca sintómatica este régimen de dosificación fue eficaz para disminuir la
mortalidad.
Se deben vigilar cuidadosamente la
presión arterial y la función renal tanto antes como después de iniciar el
tratamiento con RENITEC® (véase Precauciones generales), porque ha habido casos
de hipotensión y (más raramente) de insuficiencia renal subsecuente.
En pacientes que están siendo
tratados con diuréticos, si es posible se debe disminuir la dosificación de
éstos antes de iniciar el tratamiento con RENITEC®.
La aparición de hipotensión al
administrar la primera dosis de RENITEC® no significa que volverá a aparecer
durante el tratamiento prolongado, y no impide el uso continuado del
medicamento.
También se debe vigilar el potasio
sérico (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los datos
disponibles acerca de la sobredosificación de RENITEC® en seres humanos son
limitados.
Las manifestaciones más notorias
de dicha sobredosificación que se han observado hasta ahora son hipotensión
arterial intensa a partir de unas seis horas después de la ingestión de las
tabletas (por el bloqueo del sistema renina-angiotensina), y estupor.
Se han encontrado concentraciones
séricas de enalaprilat 100 y 200 veces mayores que las usualmente producidas
por dosis terapéuticas, tras la ingestión de 300 mg y
440 mg de enalapril, respectivamente.
El tratamiento recomendado de la
sobredosificación es la administración de solución salina isotónica por venoclisis.
Si está disponible, la infusión de
angiotensina II puede ser benéfica.
Si la ingestión excesiva de
RENITEC® es reciente, provóquese el vómito.
Se puede extraer el enalaprilat
de la sangre por medio de hemodiálisis (véase en Precauciones generales,
pacientes en hemodiálisis).
PRESENTACIONES:
Caja con 16 y 30 tabletas
con 5 mg, 10 mg o 20 mg.
Caja con 10 tabletas de 20
mg.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a menos de
30°C.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva
para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
RENITEC® es marca registrada por Merck
& Co..,
Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
Reg. Núm. 137M84, S. S. A.
IPC-RNT-MF-072000
AEAR-408491/RM2001
