Merck sharp & dohme de méxico, s.a. de c.v.

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Col. Tizapán
01090 México, D. F.
Tels.: 5481-9600 y 5481-9601

Stocrin^®†                                                      

Cápsulas, comprimidos
recubiertos y solución oral                              

(Efavirenz)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Efavirenz	50 , 100 y 200 mg
Cada COMPRIMIDO recubierto contiene:
Efavirenz		300 y 600 mg
SOLUCIÓN para administración oral contiene:
Efavirenz		30 mg

Química: El nombre químico del efavirenz es (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona.

Su fórmula empírica es C₁₄H₉CIF₃NO₂ y su fórmula estructural es:

El efavirenz es un polvo cristalino blanco a ligeramente rosado, y tiene un peso molecular de 315.68. Es prácticamente insoluble en agua (< 10 µg/ml).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: STOCRIN está indicado en el tratamiento antiviral combinado de adultos, adolescentes y niños infectados con el VIH-1.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: El efavirenz es un inhibidor selectivo no nucleósido de la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana del tipo 1 (VIH-1). Es un inhibidor no competitivo de transcriptasa reversa del VIH-1 respecto a la plantilla de transcripción, el “primer” o los trifosfatos de nucleósido, con un pequeño componente de inhibición competitiva. La transcriptasa rever­sa del VIH-2 y las ADN-polimerasas celulares a, ß, g y d humanas no son inhibidas por concentraciones de efavi­renz mucho mayores que las que se alcanzan en la práctica clínica.

Farmacocinética:

Absorción: En voluntarios no infectados se obtuvieron concentraciones plasmáticas máximas de efavirenz de 1.6 a 9.1 µM cinco horas después de dosis orales únicas de 100 mg a 1,600 mg.

Se observaron aumentos de la Cmáx y del ABC relacionados con la dosis de hasta 1,600 mg; esos aumentos fueron menos que proporcionales, lo cual sugiere una disminución de la absorción al aumentar la dosis. Al administrar dosis múltiples, el tiempo trans­currido hasta alcanzar la concentración máxima en el plasma (tres a cinco horas) no cambió, y se llegó a las concentraciones en estado de equilibrio en seis a siete días.

En pacientes infectados con el VIH, los promedios de Cmáx, Cmín y ABC en el estado de equilibrio fueron linea­les con las dosis diarias de 200, 400 y 600 mg. En 35 pacientes que recibieron 600 mg de STOCRIN una vez al día, en el estado de equilibrio la Cmáx fue de 12.9 µM, la Cmín fue de 5.6 µM, y el ABC fue de 184 µM•h.

En voluntarios adultos no infectados, la Cmáx y ABC de una dosis de 240 mg de la solución oral de STOCRIN fueron 78% y 97%, respectivamente, de los valores medidos cuando STOCRIN fue administrado como una cápsula de gelatina dura de 200 mg.

Efecto de los alimentos sobre la absorción por vía oral: La biodisponibilidad de una sola dosis de 600 mg de efavirenz en voluntarios no infectados fue aumentada 22% y 17%, respectivamente, tras una comida de alto o normal contenido de grasa, en relación con la biodisponibilidad de una dosis de 600 mg administrada bajo las mismas condiciones de ayuno. STOCRIN puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: El efavirenz se une en gran proporción (99.5-99.75%) a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina. En nueve pacientes infectados con el VIH que recibieron 200 a 600 mg de STOCRIN una vez al día durante un mes por lo menos, las concentraciones de efavirenz en el líquido cefalorraquídeo variaron entre 0.26 y 1.19% (promedio, 0.69%) de las respectivas concentraciones en el plasma. Esas proporciones son apro­ximadamente tres veces mayores que la fracción de efavi­renz libre en el plasma que no se une a las proteínas.

Metabolismo: Los estudios en seres humanos y los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que el efavirenz es metabolizado principalmente por el sistema del citocromo P-450; éste lo descompone en metabolitos hidroxilados, que después son transformados en glucurónidos.

Estos metabolitos son esencialmente inactivos contra el VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que la CYP3A4 y la CYP2B6 son las principales isoenzimas que metabolizan el efavirenz. Esos estudios han mostrado que el efavirenz inhibe las iso­en­zimas P-450 2C9, 2C19 y 3A4 con valores Ki (8.5 a 17 µM) que están dentro del rango de las concentraciones observadas de efavirenz en el plasma. En los estudios in vitro el efavirenz no inhibió la CYP2E1, e inhibió la CYP2D6 y la CYP1A2 (Ki de 82 a 160 µM) sólo a concentraciones mucho mayores que las que se alcanzan en la práctica clínica.

Se ha mostrado que el efavirenz induce las enzimas P-450, por lo que induce su propio metabolismo. Las dosis múltiples de 200-400 mg diarios durante diez días ocasionaron una acumulación 22-42% menor que la prevista y una semivida terminal de 40-55 horas, más corta que la de 52-
76 horas observada con una dosis única.

Se prevé que el grado de inducción de la CYP3A4 será similar con las dosis de efavirenz de 400 mg y de 600 mg, basándose en los estudios de interacción farmacocinética en los que las dosis diarias de 400 mg y 600 mg de efavi­renz combinado con indinavir no disminuyeron el ABC de indinavir más que la dosis de 200 mg.

Eliminación: El efavirenz tiene una semivida terminal relativamente larga de 52 a 76 horas después de dosis únicas y de 40 a 55 horas después de dosis múltiples. Se recuperó en la orina 14 a 34% de una dosis de efavirenz marcado con un radioisótopo, y menos de 1% de la dosis fue excretada con la orina como efavirenz intacto.

Características de los pacientes:

Deterioro hepático: No se ha estudiado suficientemente la farmacocinética del efavirenz en pacientes con deterioro hepático (véase Precauciones generales).

Deterioro renal: No se ha estudiado la farmacocinética del efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos de 1% del efavirenz es excretado sin cambio en la orina, la influencia del deterioro renal en la eliminación del efavirenz debe ser mínima.

Sexo y raza: La farmacocinética del efavirenz ha resultado similar en hombres y en mujeres y en las distintas razas estudiadas.

Pacientes de edad avanzada: Los estudios clínicos con STOCRIN no han incluido suficientes sujetos de 65 años o más para determinar si éstos responden de manera diferente que los sujetos de menos edad.

Empleo en niños: STOCRIN no ha sido estudiado en niños menores de tres años o que pesen menos de 13 kg. En un ensayo clínico en 57 niños, el tipo y la incidencia de las reacciones adversas fueron generalmente similares a los observados en pacientes adultos, con la excepción de una mayor incidencia de las erupciones cutáneas en los niños (46%) (véase Reacciones secundarias y adversas). La farmacocinética del efavirenz en los pacientes pediátricos fue similar a la observada en los adultos. El equivalente de una dosis de 600 mg de STOCRIN fue administrado como cápsula de gelatina dura (ajustada al tamaño corporal calculado basándose en el peso de cada niño), a 49 pacientes pediátricos.

La Cmáx fue de 14.2 µM, la Cmín en el estado de equilibrio fue de 5.6 µM, y el ABC fue de 218 µM•hora (véase Información complementaria, Estudios clínicos). En 17 pa­cientes pediátricos que recibieron una solución oral de investigación similar a la formulación comercial ­ajustada con base en el peso corporal para ser equivalente a la dosis de una cápsula de 600 mg para dultos, la Cmáx en el estado de equilibrio fue de 11.8 µM, la Cmín en el estado de equilibrio fue de 5.2 µM, y el ABC fue de 188 µM•h.

Farmacodinamia:

Sensibilidad del VIH in vitro: No se ha determinado la importancia clínica de la sensibilidad in vitro del VIH-1 al efavirenz. La actividad antiviral in vitro del efavirenz fue evaluada en linajes de células linfoblastoides, en células mononucleares de la sangre periférica, y en cultivos de macrófagos/monocitos enriquecidos a partir de dichas células mononucleares. Las concentraciones de efavirenz que inhibieron 90-95% (CI90-95) las cepas naturales adaptadas al laboratorio y las aisladas de casos clínicos variaron entre 1.7 y £ 25 nM.

La potencia del efa­virenz contra variantes con mutaciones S48T, V108I, V179D, Y181C y P236L o contra variantes con sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa fue similar a la observada contra las cepas naturales. Se observó una ligera resistencia (me­nos de nueve veces mayor) en las variantes que tenían las mutaciones A98G, K101E, V106A, Y188C o G190A. Las mutaciones puntuales (en un solo par de bases) que ocasionaron la mayor resistencia apreciable a la inhibición por el efavirenz in vitro fueron la L100I (resistencia 17 a 22 veces mayor) y la K103N (resistencia 18 a 33 veces mayor).

Las siguientes variantes con mutaciones en múltiples pares de bases que codifican trans­cripta­sas reversas con una o más sustituciones de aminoácidos mostraron los aumentos de resistencia al efavirenz in vitro que se indican en comparación con el virus natural: S48T + G190S (resistencia 97 veces mayor), Y181C + K103N (133 veces mayor), G190A + K103N (130 veces mayor), Y188L (140 a 500 veces mayor), K101E + K103N (500 veces mayor), y L100I + K103N (>1,000 veces ­mayor).

El efavirenz mostró actividad sinérgica en cultivos celulares en combinación con los inhibidores nucleósidos de transcrip­ta­sa reversa de zidovudina (ZDV) o didanosina (ddl), o con el inhibidor de proteasa indi­navir.

Resistencia a los medicamentos: La potencia del efavirenz en cultivos celulares contra variantes del VIH con mutaciones S48T, V108I, V179D, Y181C y P236L o contra variantes con sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa fue similar a la observada contra las cepas naturales del virus. Las sustituciones únicas que ocasionaron la mayor resistencia al efavirenz en cultivos celulares fueron un cambio de leucina por isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia 17 a 22 veces mayor) y un cambio de leucina por asparagina en la posición 103 (K103N, resistencia 18 a 33 veces mayor).

Se observó una disminución de la sensibilidad a menos de la centésima parte en las variantes del VIH que expresaron la sustitución K103N, además de otras sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa reversa.

La K103N fue la sustitución en la transcriptasa reversa que se observó con más frecuencia en los virus aislados de pacientes que experimentaron un rebote significativo
de la carga viral durante los estudios clínicos con efavi­renz combinado con indinavir o con zidovudina + lamivudina. También se observaron sustitucio­nes en las posiciones de la transcriptasa reversa 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225, pero fueron menos frecuentes y en muchos casos sólo en combinación con la K103N. El patrón de sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa reversa asociadas con la resistencia al efavirenz fue independiente de los otros medicamentos antivirales usados en combinación con el efavirenz.

Resistencia cruzada: Los perfiles de resistencia cruzada a efavirenz, nevirapina y delavirdina en cultivos de células demostraron que la sustitución K103N provoca pérdida de la sensibilidad a los tres inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa. Dos de los tres virus resistentes a la delavirdina examinados que habían sido aislados de pacientes tenían resistencia cruzada al efavirenz y contenían la sustitución K103N. El tercero de esos virus, que contenía una sustitución en la posición 236 de la transcriptasa reversa, no tenía resistencia cruzada al efavirenz. Se evaluó la sensibilidad a los inhibido­res no nucleósidos de transcriptasa reversa de las cepas virales aisladas de las células mononucleares de la sangre periférica de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos del efavirenz que presentaron signos de fracaso terapéutico (rebote de la carga viral).

Trece virus que habían sido resistentes al efavirenz también fueron resisten­tes a la nevirapina y a la delavirdi­na. Se halló que cinco de esos virus resistentes a los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa tenían la sustitución K103N o una sustitución de valina por isoleucina en la posición 108 (V108I) en la transcriptasa reversa. Tres de las cepas en las que fracasó el tratamiento con efavirenz que se ensayaron siguieron siendo sensibles al efavirenz en los cultivos de células y también fueron sensibles a la nevirapina y a la delavirdina.

La posibilidad de resistencia cruzada entre el efavirenz y los inhibidores de proteasa es baja, debido a que actúan sobre enzimas diferentes. La posibilidad de resistencia cruzada entre el efavirenz y los inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa también es baja, debido a que son diferentes tanto los puntos de unión en los que actúan como sus mecanismos de ­acción.

CONTRAINDICACIONES: STOCRIN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes.

STOCRIN no se debe emplear al mismo tiempo que terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam o derivados del cornezuelo del centeno, porque la competencia del efavirenz por el sistema enzimático CYP3A4 podría inhibir el metabolismo de esos medicamentos y causar reacciones adversas intensas y/o que pondrían en peligro la vida (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).

PRECAUCIONES GENERALES: No se debe usar STOCRIN como único medicamento para tratar la infección por el VIH, ni añadirlo como único agente a un tratamiento que haya resultado ineficaz.

Al prescribir medicamentos concomitantes con STOCRIN, los médicos deben consultar la información para prescribir correspondiente de cada fabricante.

Si se suspende la administración de cualquier medicamento antirretroviral de un tratamiento combi­nado por posible intolerancia, se debe considerar seriamente el suspender al mismo tiempo todos los medicamentos antirretrovirales, cuya administración se debe reanudar al mismo tiempo cuando hayan cesado los síntomas de intolerancia. No son recomendables la mono­terapia intermitente ni la reanudación sucesiva de los agentes anti­rretrovirales, debido a una mayor posibilidad de selección de virus mutantes resistentes a ellos.

Se han observado malformaciones en fetos de animales tratados con efavirenz (véase Embarazo en Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Desarrollo fetal en Precauciones en relación con efectos de carcinogé­nesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad); por lo tanto, se debe evitar el embarazo en las mujeres que reciban STOCRIN.

Siempre se deben usar métodos anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros anti­con­ceptivos hormonales) (véase Interacciones medicamen­tosas y de otro género).

Erupción cutánea: En los ensayos clínicos con STOCRIN se han reportado erupciones cutáneas leves a moderadas, que usualmente han cesado al continuar el tratamiento. La administración de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados puede mejorar la tolerabilidad y acelerar la desaparición de la erupción. En menos de 1% de los pacientes tratados con STOCRIN se ha reportado una erupción intensa asociada con ampollas, descamación húmeda o ulceración.

La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue de 0.14%. Se debe suspender la administración de STOCRIN en los pacientes que presenten erupción intensa asociada con ampollas, descamación, afección de las mucosas o fiebre. Si se suspende la administración de STOCRIN, también se debe considerar la suspensión de los otros agentes antirretrovirales, para evitar el desarrollo de virus resistentes a ellos (véase Reacciones secundarias y adversas). Se reportó erupción cutánea en 26 (46%) de 57 niños tratados con STOCRIN, y fue intensa en tres de ellos (5%). Se puede considerar la administración profiláctica de antihistamínicos apropiados a los niños antes de iniciar el tratamiento con STOCRIN.

Síntomas psiquiátricos: Se han reportado experiencias adversas psiquiátricas en los pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos parecen estar en mayor riesgo de estas experiencias adversas psiquiáricas graves. También han habido reportes ocasionales, después de salido el producto al mercado, de muerte por suicidio, ideas delirantes y conducta de tipo psicótico, aunque no se puede determinar una relación causal con el uso de efavirenz a partir de esos reportes. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan esos síntomas deben avisar de inmediato a sus médicos para evaluar la posibilidad de que esos síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y de ser así, determinar si los riesgos de continuar con el tratamiento son claramente mayores que los beneficios.

Síntomas del sistema nervioso: Síntomas que incluyen, pero no se limitan a, mareo, insomnio, somnolencia, disminución de la concentración y sueños anormales se reportan frecuentemente como efectos indeseables en pacientes que reciben efavirenz 600 mg al día en estudios clínicos. (Véase Reacciones secundarias y adversas). Los síntomas del sistema nervioso generalmente empiezan al primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven tras las primeras 2 a 4 semanas. Se debe ­avisar a los pacientes que, de presentarse, es probable que estos síntomas comunes se resuelvan al continuar el tratamiento y que no son pronósticos de la aparición posterior de ninguno de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Grupos especiales de pacientes: Debido al extenso me­tabolismo del efavirenz mediado por el citocromo P-450 y a la limitada experiencia clínica en pacientes con enfermedad hepática, se debe tener precaución al administrar STOCRIN a estos pacientes.

No se ha estudiado la farmacocinética del efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, como menos de 1% de una dosis de efavirenz es excretado sin cambio con la orina, el efecto del deterioro renal en la eliminación del efavirenz debe ser mínimo.

El número de pacientes de edad avanzada que se han evaluado en los estudios clínicos es insuficiente para determinar si esos pacientes responden al efavirenz de modo diferente que pacientes más jóvenes.

STOCRIN no ha sido evaluado en niños menores de tres años o que pesan menos de 13 kg. Existe evidencia que señala que el efavirenz puede presentar una farmaco­cinética alterada en niños muy pequeños. Debido a esto, la solución oral de efavirenz no deberá administrarse a niños menores de 3 años. Se han observado convulsiones infrecuentemente en pacientes que reciben efavirenz, inclusive en casos conocidos de antecedentes médicos de convulsiones. Pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivos metabolizados principalmente por el hígado, como la carbamacepina, fenitoína y fenobarbital, pueden necesitar la vigilancia periódica de los niveles plasmáticos. Deben tomarse precauciones en cualquier paciente con antecedentes de convulsiones.

Enzimas hepáticas: Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en los pacientes con antecedentes o sospecha de haber padecido infección por los virus de la hepatitis B o C y en los tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática. En los pacientes que presenten aumentos persistentes de las transaminasas séricas hasta más del quíntuplo del límite superior del rango normal, es necesario comparar el beneficio de continuar el tratamiento con STOCRIN con el riesgo aún desconocido de que éste tenga una toxicidad hepática significativa (véase Reacciones secundarias y adversas).

Colesterol: En los pacientes tratados con STOCRIN se deben vigilar las concentraciones de colesterol (véase Reac­ciones secundarias y adversas).

Empleo en niños: STOCRIN no ha sido estudiado en niños menores de tres años o que pesen menos de 13 kg. Los comprimidos recubiertos de STOCRIN no son recomendables para niños que pesen menos de 40 kg, para estos pacientes están disponibles las cápsulas y la solución oral de STOCRIN.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar má­quinas: STOCRIN puede causar mareo, dificultad para la concentración, y/o somnolencia. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan estos síntomas deben evitar realizar tareas potencialmente riesgosas como conducir u operar maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar STOCRIN durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. No se debe administrar efavirenz durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto, y no haya ninguna otra opción terapéutica apropiada. Las mujeres que estén tomando efavirenz deben evitar embarazarse. Siempre se debe emplear un método anticonceptivo de barrera combinado con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, orales u otros hormonales).

Madres lactantes: Los estudios en ratas han demostrado que el efavirenz es excretado con la leche. No se sabe si también es excretado con la leche humana. Como los datos en animales sugieren que puede pasar a la leche materna, se recomienda que las madres que estén tomando efavirenz no amamanten. También se recomienda que las mujeres infectadas con el VIH no amamanten en ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH a los lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El efavirenz fue generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos. Ha sido estudiado en más de 9,000 pacientes. En un subgrupo de 1,008 pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con inhibidores de la proteasa y/o inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa, los efectos indeseables de intensidad moderada o mayor relacionados con el tratamiento que se reportaron con más frecuencia en 5% o más de los pacientes fueron erupción cutánea (11.6%), mareo (8.5%), náusea (8.0%), cefalea (5.7%), y fatiga (5.5%).

La náusea fue reportada con mayor frecuencia en los grupos testigos. Los efectos indeseables más notables asociados con el efavirenz son erupción cutánea y síntomas del sistema nervioso (véase Precauciones generales).

Otros efectos indeseables de importancia clínica menos frecuentes relacionados con el tratamiento reportados en todos los ensayos clínicos fueron reacción alérgica, coordinación anormal, ataxia, confusión, estupor, vértigo, vómito, diarrea, hepa­titis, disminución de la concentración, insomnio, an­siedad, sueños anormales, somnolencia, depresión, trastornos del pensamiento, agitación, amnesia, delirio, labilidad emocional, euforia, alucinaciones y ­psicosis. Otros efectos indeseables reportados después de la salida del producto al mercado han sido neurosis, reacción para­noide, convulsiones, prurito, dolor abdominal, visión borrosa, ginecomastia e insuficiencia hepática.

En los niños, el tipo y la incidencia de los efectos indeseables fueron generalmente similares a los observados en los pacientes adultos, con la excepción de que en los niños la erupción cutánea fue reportada con mayor frecuencia y a menudo fue de mayor intensidad que en los adultos.

Erupción cutánea: En los ensayos clínicos, 26% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN presentaron erupción cutánea, en comparación con 17% de los pacientes de los grupos testigos.

Se consideró que la erupción estaba relacionada con el tratamiento en 18% de los pacientes que recibieron STOCRIN, y fue intensa en menos de 1% de ellos. Suspendieron el tratamiento a causa de la erupción 1.7% de los pacientes tratados con STOCRIN. La incidencia de eritema multiforme o del sín­drome de Stevens-Johnson fue de 0.14%.

Se reportó erupción cutánea en 26 (46%) de 57 niños tratados con efavirenz, y fue intensa en tres de ellos (5%). Se puede considerar la administración profiláctica de antihistamínicos apropiados a los niños antes de iniciar el tratamiento con efavirenz.

Las erupciones cutáneas suelen ser maculopapulares leves a moderadas, que ocurren en las dos primeras semanas de tratamiento con STOCRIN. En la mayoría de los casos, al continuar el tratamiento con STOCRIN la erupción cesa en un término de un mes.

Se puede reanudar la administración de STOCRIN en los pacientes en los que se interrumpió debido a la erupción cutánea, y al reanudarla se recomienda administrar anti­histamínicos y/o corticos­teroides apropiados (véase Precauciones gene­rales). La experiencia con STOCRIN en pacientes en los que se suspendió la administración de otros agentes antirretrovirales del grupo de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa es limitada.

Se trató con STOCRIN a 19 pacientes que habían dejado de tomar nevirapina debido a erupción cutánea; nueve de ellos presentaron nuevamente una erupción leve a moderada, y dos suspendieron el tratamiento con STOCRIN por esa causa.

Síntomas psiquiátricos: Se han reportado experiencias adversas psiquíatricas serias en pacientes tratados con efavirenz. En ensayos controlados de 1,008 pacientes
tratados con esquemas que contenían efavirenz durante un promedio de 1.6 años y 635 pacientes tratados con esquemas de control durante un promedio de 1.3 años, la frecuencia de eventos psiquiátricos graves específicos entre pacientes que recibieron efavirenz o esquema de control, respectivamente, fueron: depresión intensa (1.6%, 0.6%), ideación suicida (0.6%, 0.3%), intentos no fatales de suicidio (0.4%, 0%), conducta agresiva (0.4%, 0.3%), reacciones paranoides (0.4%, 0.3%) y reacciones maniacas (0.1%, 0%). Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos parecen estar en mayor riesgo de estas experiencias adversas psiquiátricas graves, con la frecuencia de cada una de los eventos antes mencionados fluctuando en un rango de 0.3% para reacciones maniacas a 2.0% tanto para depresión grave e ideación suicida. También han habido reportes ocasionales, después de haber salido el producto al mercado, de muerte por suicidio, ideas delirante y conducta tipo psicótica, aunque a partir de estos reportes no puede determinarse una relación causal con el uso de efavirenz.

Síntomas del sistema nervioso: En los ensayos clínicos se han reportado con frecuencia efectos colaterales como mareo, insomnio, somnolencia, disminución de la capacidad de concentración, sueños anormales y otros en los pacientes que han recibido 600 mg diarios de STOCRIN. En los ensayos clínicos controlados en los que se administraron 600 mg diarios de STOCRIN con otros agentes antirretrovira­les, 19.4% de los pacientes presentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a intensa, en comparación con 9% de los que recibieron otros tratamientos.

Esos síntomas fueron intensos en 2.0% de los pacientes tratados con STOCRIN y en 1.3% de los que recibieron los tratamientos de comparación, y obligaron a suspender el tratamiento en 2.1% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de STOCRIN.

Los síntomas del sistema nervioso suelen aparecer durante el primero o el segundo día de tratamiento, y generalmente cesan después de las primeras dos a cuatro semanas. En un estudio clínico, la incidencia mensual de síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada o mayor entre las semanas 4 y 48 fue de 5%-9% en los pacientes tratados con esquemas que incluían efavirenz y de 3%-5% en los que recibieron el tratamiento testigo. En un estudio en volun­tarios no infectados, un síntoma neurológico representativo tuvo un tiempo medio de aparición de una hora después de la administración de la dosis y una duración media de tres horas.

La administración de la dosis a la hora de acostarse mejora la tolerabilidad de esos síntomas, y se recomienda durante las primeras semanas del tratamiento y en los casos en que se sigan presentando los síntomas (véase Dosis y vía de administración).

No se ha comprobado que la disminución o el fraccionamiento de la dosis diaria proporcione algún beneficio, por lo que no se recomiendan.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El efavirenz es un inductor de la enzima CYP3A4. Las concentraciones de otros compuestos que son sustratos de la CYP3A4 pueden disminuir cuando se coadministran con STOCRIN.

Amprenavir: Cuando se administró amprenavir (1,200 mg cada 12 horas) al mismo tiempo que efavirenz (600 mg una vez al día) en pacientes infectados con el VIH, se observaron disminuciones en la Cmáx (33%), ABC (24%) y Cmín (43%).

Si bien, no se ha establecido la significancia clínica de la disminución en las concentraciones de amprenavir, debe tomarse en cuenta la magnitud de la interacción farmaco­cinética observada cuando se elija un esquema que contenga tanto efavirenz como amprenavir.

Indinavir: Cuando se administró indinavir (800 mg cada ocho horas) al mismo tiempo que STOCRIN, el área bajo la curva (ABC) y la concentración máxima (Cmáx) de indinavir disminuyeron aproximadamente 31% y 16%, respectivamente, como resultado de la inducción enzimática. Por consiguiente, la dosificación del indinavir se debe aumentar de 800 mg a 1,000 mg cada ocho horas cuando se coadministra con STOCRIN.

No es necesario ajustar la dosificación de STOCRIN cuando se administra con indinavir.

Ritonavir: Cuando se estudió la administración concomitante de 600 mg de STOCRIN (una vez al día, al acostarse) y 500 mg de ritonavir (cada 12 horas) en voluntarios sanos, la combinación no fue bien tolerada y fueron más frecuentes las reacciones clínicas adversas (como mareo, náusea, parestesias) y las anormalidades de laboratorio (aumento de las enzimas hepáticas). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas cuando se use STOCRIN en combinación con ritonavir.

Saquinavir: Cuando se administró saquinavir (1,200 mg tres veces al día, en una formulación en cápsulas de gelatina blanda) al mismo tiempo que STOCRIN, el ABC y la Cmáx de saquinavir disminuyeron 62% y 45-50%, respectivamente. No se recomienda usar STOCRIN en combinación con saquinavir como único inhibidor de la pro­teasa.

Rifamicinas: La rifampina redujó el ABC del efavirenz en 26% y su Cmáx en 20% en 12 voluntarios no infectados. La dosis de STOCRIN debe elevarse a 800 mg/día cuando se administra con rifampina. No se recomienda ajustar la dosis de rifampina cuando se administra con STOCRIN. En un estudio en voluntarios no infectados, efavirenz indujo una reducción en la Cmáx y ABC de rifabutina en 32% y 38% respectivamente y aumentó la depuración de rifabutina. La rifabutina no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de efavirenz. Estos datos sugieren que la dosis diaria de rifabutina debe aumentarse en 50% cuando se administra con efavirenz y que la dosis de rifabutina puede duplicarse en esquemas en los que rifabutina se administra dos o tres veces a la semana en combinación con efavirenz.

Claritromicina: Al coadministrar 400 mg de STOCRIN una vez al día y 500 mg de claritromicina cada 12 horas durante siete días, el efavirenz tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la claritromicina: el ABC y la Cmáx de la claritromicina disminuyeron 39% y 26%, respectivamente, mientras que el ABC y la Cmáx de su hidroximetabolito aumentaron 34% y 49%, respectivamente. No se sabe la importancia clínica de esos cambios en las concentraciones plasmáticas de la claritromicina. Durante la administración de STOCRIN y claritromicina, 46% de los voluntarios no infectados presentaron erupción cutánea. No se recomienda ningún ajuste de la dosificación de STOCRIN cuando se coadministra con claritromicina, pero se debe considerar el uso de otros medicamentos en lugar de la claritromicina.

Anticonceptivos orales: Sólo se ha estudiado el componente etinilestradiol de los anticonceptivos orales. Tras la administración de una dosis única de etinilestradiol, el efavirenz aumentó 37% el ABC de éste. No se observaron cambios significativos en la Cmáx del etiniles­tradiol. No se sabe la importancia clínica de ese efecto. No se observó ningún efecto de una dosis única de etinil­estra­diol sobre la Cmáx o el ABC del efavirenz. Debido a que no se ha determinado totalmente la interacción potencial entre el efavirenz y los anticonceptivos orales, se debe emplear un método anticonceptivo de barrera confiable además de los anticonceptivos orales.

Anticonvulsivos: No se han realizado estudios de inte­racciones farmacológicas entre efavirenz y anticonvulsivos. Cuando se administra efavirenz concomitantemente con carbamacepina, fenitoína o fenobarbital existe la posibilidad de reducción de las concentraciones de cada ­agente, y por lo tanto, puede requerirse la vigilancia periódica de los niveles plasmáticos.

Metadona: En un estudio de usuarios de drogas intravenosas infectados con VIH, la administración de efa­vi­renz al mismo tiempo con metadona produjo la reducción de niveles de metadona en plasma y signos de de­privación por opiáceos. La dosis de metadona fue elevada en un promedio de 22% para aliviar los síntomas de depri­vación. Se debe vigilar a los pacientes y, en caso de presentar signos de deprivación, la dosis de metadona deberá aumentarse conforme sea necesario para aliviar los síntomas de deprivación.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Los pacientes que estén recibiendo efavirenz no deben consumir concomitantemente productos que contengan la ­hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido a que puede esperarse que produzca la reducción de las concentraciones de efavirenz.

Este efecto se debe a una inducción del CYP3A4 y puede producir la pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia.

Antidepresivos: No hubo efectos clínicamente significativos en los parámetros farmacocinéticos cuando se administró paroxetina al mismo tiempo que efavirenz. No se requiere ajustar las dosis de efavirenz ni de paroxetina cuando se administran simultáneamente estos medicamentos. La sertralina no modifica significativamente la farmacocinética de efavirenz. Efavirenz disminuyó
la Cmáx, C24 y ABC de sertralina de 28.6% a 46.3%. La dosis de sertralina debe aumentarse cuando se administra con efavirenz para compensar la inducción del metabolismo de sertralina causada por efavirenz. Los incrementos en la dosis de la sertralina deben ser guiados por la respuesta clínica.

Cetirizina: La cetirizina no tuvo efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos del efavirenz. El efavirenz disminuyó la Cmáx de cetirizina en 24% pero no modificó el ABC de cetirizina.

No se espera que este cambio sea clínicamente significativo. No se requiere ajustar la dosis de efavirenz ni de ceritizina cuando los medicamentos se administran simultáneamente.

Lorazepam: Efavirenz aumentó la Cmáx y ABC del lorazepam en 16.3% y 7.3%, respectivamente. Es improbable que la interacción de efavirenz sobre el lorazepam sea clínicamente significativa. No se requiere ajustar la dosis de efavirenz ni de lorazepam cuando los medicamentos se administran simultáneamente.

Interacción con la prueba de cannabinoides: El efavirenz no se une a los receptores de cannabinoides. Se han reportado resultados falsos-positivos de la prueba de cannabinoides en la orina en voluntarios no infectados. Esos resultados falsos-positivos se han observado únicamente con el ensayo de nivel múltiple del tetrahidro­canna­binol en la orina (Cedia Dau Multi-Level THC Assay), que se emplea como prueba de detección, y no con otros ensayos de cannabinoides, incluyendo los utilizados para confirmar los resultados positivos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Enzimas hepáticas: Se observaron aumentos de la ASAT y de la ALAT a más de cinco veces el límite superior del rango normal en 3% de 1,008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz. En los pacientes tratados con los esquemas testigos se observaron aumentos similares. De 156 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz que eran seropositivos respecto a las hepatitis B y/o C, 7% presentaron aumentos de la ASAT y 8% aumentos de la ALAT a más de cinco veces el límite superior del rango normal, mientras que de 91 pacientes seropositivos respecto a las hepatitis B y/o C tratados con los esquemas testigos, en 5% aumentó la ASAT y en 4% aumentó la ALAT hasta esos niveles. La gamma-glutamiltransferasa (GGT) aumentó a más del quíntuplo del límite superior del rango normal en 4% de todos los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 10% de los pacientes seroposi­tivos respecto a las hepatitis B o C. En los pacientes que recibieron los esquemas testigos la incidencia de los aumentos de la GGT hasta esos niveles fue de 1.5-2%, independientemente de su estado serológico respecto a las hepatitis B o C.

Los aumentos aislados de la GGT entre los pacien­tes que recibieron efavirenz pueden reflejar una in­ducción enzimática no asociada con toxicidad hepática (véase Enzimas hepáticas en Precauciones generales).

Lípidos: Se han observado aumentos de 10-20% del colesterol total en algunos voluntarios no infectados a los que se les administró efavirenz. También se observaron aumentos de aproximadamente 20% en el colesterol total y 25% en el colesterol de HDL en pacientes que no ­estaban en ayunas tratados con efavirenz + ZDV + 3TC, y de aproximadamente 40% y 35%, respectivamente, en pacientes tratados con efavirenz + IDV. No se definieron bien los efectos del efavirenz sobre los triglicéridos y las LDL. Se desconoce la importancia clínica de esos resultados (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología animal:

Carcinogénesis: Los estudios de carcinogenicidad muestran un aumento en la incidencia de tumores hepáticos y pulmonares en ratones hembras, pero no en ratones machos. Cuando se les administró efavirenz, no hubo aumento en la incidencia de cualquier tumor en ratones machos y hembras. Se cree que los tumores hepáticos obedecen probablemente al efecto de inducir enzimas del efavirenz; sin embargo, la causa de ese aumento en la incidencia de tumores hepáticos y pulmonares se desconoce, así como su relevancia para el ser humano.

Mutagénesis: El efavirenz no fue mutagénico ni genotó­xico en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo que incluyeron ensayos de mutación bacteriana en S. typhi­mu­rium y E. coli, de mutación en mamíferos en células de ovario de hámster chino, de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana o en células de ovario de hámster chino, y un ensayo de micronúcleos in vivo en médula ósea de ratón.

Reproducción: El efavirenz no afectó el apareamiento ni la fertilidad de las ratas machos y hembras, ni el es­per­ma o las crías de las ratas machos, ni la conducta reproduc­tora de las crías de las ratas hembras que lo recibieron.

Como consecuencia de la rápida depuración del efavirenz en las ratas, las exposiciones sistémicas al medicamento a las dosis empleadas en estos estudios fueron equivalentes o menores que las producidas en los seres humanos por las dosis terapéuticas de efavirenz.

Desarrollo fetal: En un estudio actual de la toxicidad sobre el desarrollo fetal, se han observado malformaciones en tres de 20 fetos o recién nacidos de monas Cyno­molgus tratadas con efavirenz. Las monas embarazadas recibieron 60 mg/kg/día de efavirenz, una dosificación que produjo concentraciones del medicamento en el plasma similares a las producidas en seres humanos con 600 mg diarios. Un feto presentó anencefalia y anoftalmía unilateral con agrandamiento secundario de la lengua, otro microftalmía, y el tercero paladar hendido (véase Precauciones ­generales).

No se observaron malformaciones en los fetos producidos por las ratas tratadas con efavirenz, aunque en las que recibieron 200 mg/kg/día aumentaron las reabsorcio­nes fetales. Con esa dosificación de efavirenz, las concentraciones plasmáticas máximas y las ABCs en las ratas embarazadas fueron equivalentes a las obtenidas en seres humanos con 600 mg de efavirenz una vez al día. El efavi­renz no fue teratogénico ni embriotóxico cuando se administró a conejas embarazadas a razón de 75 mg/kg/día, una dosis que produjo concentraciones plasmáticas máximas similares y ABCs de aproximadamente la mitad de las obtenidas en seres humanos con 600 mg una vez al día. Se ha comprobado que el efavirenz atraviesa la barre­ra placentaria en las ratas, las conejas y las monas Cyno­mol­gus. En estos animales, las concentraciones de efavi­renz en la sangre fueron similares en los fetos y en las madres.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La dosificación recomendada de STOCRIN en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o inhibido­res nucleósidos de transcriptasa reversa de es de 600 mg por vía oral, una vez al día. STOCRIN se puede tomar con o sin alimentos, como prefiera el paciente.

Para mejorar la tolerabilidad de los efectos colaterales sobre el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse durante las primeras dos a cuatro semanas del tratamiento, y en los casos en que se sigan ­presen­tan­do dichos efectos (véase Reacciones secundarias y ad­versas).

Tratamiento antirretroviral concomitante: STOCRIN se debe administrar combinado con otros medicamentos antirretrovirales (véase Interacciones medicamen­tosas y de otro género).

Adolescentes (hasta 17 años) y niños: La dosi­ficación recomendada de STOCRIN en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o inhibidores nucleósidos de trans­criptasa reversa de para los pacientes de hasta 17 años se describe en la tabla 1.

STOCRIN sólo se debe administrar a niños que sean capaces de deglutir bien las cápsulas o los comprimidos recubiertos. Las cápsulas, los comprimidos recubiertos y la solución oral de STOCRIN se pueden tomar con o sin alimentos, como prefiera el paciente. STOCRIN no ha sido estudiado adecuadamente en niños menores de tres años o que pesen menos de 13 kg.

Los comprimidos recubiertos de STOCRIN no son recomendables para niños que pesen menos de 40 kg, para estos pacientes están disponibles las cápsulas y la solución oral de STOCRIN.

Tabla 1.
Dosis pediátrica, una vez al día

			STOCRIN Solución oral (30 mg/ml)
			Dosis (ml)*
		STOCRIN		Adultos y niños de
Peso corporal	STOCRIN Cápsulas	Comprimidos recubiertos	Niños de 3 a < 5 años	5 años de edad y
(kg)	Dosis diaria (mg)	Dosis diaria (mg)	de edad	mayores
13 a < 15	200	–	12	9
15 a < 20	250	–	13	10
20 a < 25	300	–	15	12
25 a < 32.5	350	–	17	15
32.5 a < 40	400	–	–	17
³ 40	600	600	–	24

*           STOCRIN Solución oral es menos biodisponible que la cápsula de gelatina dura en una comparación mg por mg de efavirenz. Las recomendaciones de dosis en la tabla han sido ajustadas para tomar en cuenta la diferencia en la biodisponibilidad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Algunos pacientes que tomaron accidentalmente 600 mg dos veces al día reportaron aumento de los síntomas del sistema nervioso. Un paciente presentó contracciones musculares involunta­rias.

El tratamiento de la sobredosificación de STOCRIN debe consistir en medidas generales de sostén, incluyendo la vigilancia de los signos vitales y del estado clínico del paciente. Se puede administrar carbón activado para ayudar a eliminar el medicamento que aún no se ha absor­bido. No hay ningún antídoto específico contra la sobredosificación de STOCRIN.

Como el efavirenz se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas, es improbable que la diálisis lo extraiga en cantidad significativa de la sangre.

PRESENTACIONES:

Frasco con 30 cápsulas de 50 mg.

Frasco con 30 cápsulas de 100 mg.

Frasco con 90 cápsulas de 200 mg.

Frasco con 42 cápsulas de 200 mg.

Frasco con 180 ml de solución oral.

Frasco con 30 comprimidos recubiertos de 600 mg.

Frasco con 60 comprimidos recubiertos de 300 mg.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Estudios clínicos: En los estudios clínicos que se describen a continuación, la medida primaria de la eficacia fue el porcentaje de pacientes con menos de 400 copias del ARN del VIH por ml de plasma, usando el ensayo con el Monitor RT-PCR del VIH-1 de Roche (Amplicor^MR). Em­pleando ese ensayo, que tiene un límite inferior de cuantificación de 400 copias/ml, los valores que se obtuvieron que fueron menores que ese límite se fijaron en 400 copias/ml para los análisis de los promedios de cambio de los valores iniciales.

Las concentraciones de ARN del VIH se describen también usando un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa en la trascripción reversa (RT-PCR) con un ­límite inferior de cuantificación más bajo, de 50 copias/ml (ultrasen­sible). En los análisis que se presentan en cada figura, en los que los pacientes que no completaron el tratamiento fueron considerados como fracasos terapéuticos (NC = F), se consideró así a los pacientes en los que se suspendió el estudio por cualquier razón o a los que les faltó una medición del ARN del VIH que fuera precedida o seguida por una medición mayor que el límite de cuantificación del ensayo (> 400 copias/ml).

En los análisis de los resul­tados observados, que se presentan en las tablas, se considera como fracasos terapéuticos a los pacientes que durante el tratamiento tuvieron más de 400 copias/ml del ARN del VIH en los periodos del estudio que se especifican.

Estudios 006: STOCRIN (efavirenz) + indinavir, o STOCRIN + zidovudina + lamivudina, comparado con indina­vir + zidovudina + lamivudina en pacientes que no habían recibido antes antirretrovirales o que ya habían recibido inhibidores nu­cleósidos de transcriptasa reversa de (pero no lami­vudina):

El estudio 006 fue un ensayo abierto con distribución al azar para evaluar la disminución del ARN del VIH en el plasma obtenida con STOCRIN combinado con indinavir (IDV) o con zidovudina (ZDV) más lamivudina (3TC), en comparación con indinavir más zidovudina + lamivudina en pacientes infectados con el VIH que no habían ­recibido antes lamivudina, inhibidores de proteasa ni inhibidores no nucleósidos de trans­criptasa reversa.

Los pacientes fueron distribuidos al azar en tres grupos de ­tratamiento: STOCRIN (600 mg una vez al día) + indi­navir (1,000 mg cada ocho horas), o STO­CRIN (600 mg una vez al día) + zidovudina (300 mg cada 12 horas) + lamivudina (150 mg cada 12 horas), en comparación con indinavir (800 mg cada ocho horas) + zidovudina (300 mg cada 12 horas) + lamivudina (150 mg cada 12 horas).

Se presentan los análisis de los datos a las 48 semanas en 614 pacientes (promedio de edad, 36.3 años [rango, 18 a 64 años]; 58% de raza blanca, 86% del sexo masculino). El promedio del número inicial de células CD4 fue de 342 células/mm³, y el promedio inicial de ARN del VIH en el plasma fue de 4.76 log₁₀ copias/ml.

En la figura 1 se presenta el análisis NC = F de los porcentajes de pacientes que tuvieron menos de 400 copias del ARN del VIH por ml de plasma, y en la tabla 2 se resumen otros resultados relativos a la eficacia.

Figura 1

Estudio 006

ARN viral: proporciones de paciente con
menos de 400 copias/ml en el plasma

Tabla 2.
Estudio 006 resumen de los principales resultados sobre la eficacia-semana 48

			IDV + ZDV + 3TC	STOCRIN + IDV		STOCRIN + ZDV+ 3TC
	Total de pacientes distribuidos al azar		206	206		202
	Pacientes con < 400 copias/ml de ARN del VIH
	Observados (n/N)		84.4% (92/109)	85.8% (109/127)		96.9% (126/130)*
	(IC 95%)		(77.6, 91.2)	(79.8, 91.9)		(94.0, 99.9)
	Pacientes con < 50 copias/ml de ARN del VIH
	Ensayo ultrasensible
	Observados (n/N)		76.9% (83/108)	76.4% (97/127)		90.7% (117/129)*
	(IC 95%)		(68.9, 84.8)	(69.0, 83.8)		(85.7, 95.7)
	NC = F (n/N)		40.4% (82/203)	47.8% (96/201)		61.6% (117/190)*
	(IC 95%)		(33.6, 47.1)	(40.9, 54.7)		(54.7, 68.5)
	Promedio de cambio del valor inicial-log10 del
	ARN-VIH transformado (error estándar del promedio)
	Amplicor		-1.67 (0.07)**,***	-1.73 (0.06)**,***		-1.98 (0.05)*,**,***
	Ultrasensible		-1.76 (0.10)**,***	-2.08 (0.09)**,***,†		-2.32 (0.09)*,**,***
	Promedio de cambio del valor inicial-número de
	células CD4/mm3 (error estándar del promedio)		152.60 (12.3)***	176.78 (11.3)***		187.04 (11.8)*,***
*		Diferencia estadísticamente significativa (p £ 0.05) entre STOCRIN + ZDV + 3TC e IDV + ZDV + 3TC.			IC = Intervalo de confianza.
**		Diferencia estadísticamente significativa (p £ 0.05) entre los grupos de tratamiento.			NC = F = Análisis en el que “no completó el tratamiento” = Fracaso terapéutico.
***		Diferencia estadísticamente significativa (p £ 0.05) respecto al valor inicial.

Estudio 020: Inhibidor de proteasa + dos inhi­bi­dores nu­cleósidos de transcriptasa reversa con o sin STOCRIN en pacientes que ya habían recibido inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa:

El estudio 020 fue un estudio doble ciego, con distribución al azar y controlado con pla­cebo en pacientes que ya habían sido tratados con inhi­bidores nucleósidos de transcriptasa reversa, pero no con un inhibidor de pro­teasa ni con inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa, diseñado para comparar el tratamiento cuádruple con STOCRIN + indinavir + dos inhibidores nucleósi­dos de transcriptasa reversa con el tratamiento triple con indinavir + dos inhibidores nucleósidos de transcrip­tasa reversa, después de 24 semanas de tratamiento.

Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir STOCRIN (600 mg una vez al día) + indinavir (1,000 mg cada ocho horas) + dos inhibidores nucleósidos de trans­criptasa reversa, o indinavir (800 mg cada ocho horas) + dos inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa.

De los 327 pacientes (promedio de edad, 38.5 años [rango, 20 a 69 años]; 52% de raza blanca, 83% del sexo mascu­lino), a 69% se les cambió su régimen de inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa al iniciar el estudio. El promedio del número inicial de células CD4 fue de 328 células/mm³, y el promedio inicial de ARN del VIH en el plasma fue de 4.41 log₁₀ copias/ml.

En la figura 2 se presenta el análisis NC = F de los porcentajes de pacientes que tuvieron menos de 400 copias del ARN del VIH por ml en el plasma, y en la tabla 3 se resumen otros resultados relativos a la eficacia.

Figura 2

Estudio 020

ARN viral: proporciones de pacientes con menos
de 400 copias/ml en el plasma

Tabla 3.
Estudio 020 resumen de los principales resultados sobre la eficacia-semana 24

	Indinavir + ZDV + 3TC	STOCRIN + IDV + ZDV + 3TC
Total de pacientes distribuidos al azar	170	157
Pacientes con < 400 copias/ml de ARN del VIH
Observados (n/N)	65.2% (86/132)	83.0% (93/112)*
(IC 95%)	(56.6, 73.7)	(75.6, 90.4)
Pacientes con < 50 copias/ml de ARN del VIH
Ensayo ultrasensible
Observados (n/N)	47.7% (63/132)	68.8% (77/112)*
(IC 95%)	(38.8, 56.6)	(59.7, 77.8)
NC = F (n/N)	37.5% (63/168)	49.4% (77/156)*
(IC 95%)	(29.9, 45.1)	(41.2, 57.5)
Promedio de cambio del valor inicial-log10 del
ARN-VIH transformado (error estándar del promedio)
Amplicor	-1.12 (0.08)**	-1.45 (0.08)*,**
Ultrasensible	-1.72 (0.11)**	-2.25 (0.10)*,**
Promedio de cambio del valor inicial-número de
células CD4/mm3 (error estándar del promedio)	77 (9.9)**	104 (9.1)*,**

* Diferencia estadísticamente significativa (p £ 0.05) entre los trata­mientos.          

**Promedio de cambio estadísticamente significativo (p £ 0.05) respecto al valor inicial.    

IC = Intervalo de confianza.

NC = F = Análisis en el que “no completó el tratamiento” = Fracaso terapéutico.

Estudio ACTG 364: STOCRIN combinado con nelfinavir en pacientes que ya habían recibido inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa: El ACTG 364 (del Aids Clinical Trials Group) fue un estudio doble ciego de 48 semanas controlado con placebo en pacientes que ya habían recibido inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa.

Por el método doble ciego y con distribución al azar, 196 pacientes infectados con el VIH (promedio de edad, 41 años [rango, 18 a 76 años]; 74% de raza blanca, 88% del sexo masculino) recibieron inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa en com­binación con STOCRIN (600 mg una vez al día), o nelfi­na­vir (NFV, 750 mg tres veces al día), o STOCRIN (600 mg una vez al día) + nelfinavir. Al ingresar al estudio, a todos los pacientes se les asignó un nuevo tratamiento abierto con un inhibidor nucleósido de transcriptasa reversa, dependiendo del inhibidor que habían recibido antes.

Los resultados generales relativos a la eficacia se resumen en la tabla 4.

Tabla 4

Estudio ACTG 364 resumen de los principales resultados sobre la eficacia-semana 48

	NFV + INTRs	STOCRIN + INTRs	STOCRIN + NFV ± INTRs
Total de pacientes distribuidos al azar	66	65	65
Pacientes con < 500 copias/ml de ARN del VIH
Observados (n/N)	48.3% (28/58)*	76.9% (40/52)*,***	82.1% (46/56)*,††
(IC 95%)	(35.4, 61.1)	(65.5, 88.4)	(72.1, 92.2)
NC = F (n/N)	30.2% (19/63)*	58.1% (36/62)*,***	70.3% (45/64)*,††
(IC 95%)	(18.8, 41.5)	(45.8, 70.3)	(59.1, 81.5)
Promedio de cambio del valor inicial-log10 del
ARN-VIH transformado (error estándar del promedio)†
Amplicor (observado)	-0.57 (0.13)**	-0.88 (0.11)**	-0.96 (0.11)**
Promedio de cambio del valor inicial-número de
células CD4/mm3 (error estándar del promedio)†	94 (13.6)**	114 (21.0)**	107 (17.9)**

* Diferencia estadísticamente significativa (p £ 0.05) entre los grupos de tratamiento.

**         Diferencia estadísticamente significativa (p £ 0.05) respecto al valor inicial.

*** Diferencia estadísticamente significativa (p £ 0.05) entre los grupos de NFV y de STOCRIN.

† Los análisis excluyen los datos de seguimiento después de terminar el tratamiento asignado al azar.

††        Diferencia estadísticamente significativa (p £ 0.05) entre los grupos de NFV y de STOCRIN + NFV.

IC = Intervalo de confianza.

NC = F = Análisis en el que “no completó el tratamiento” = Fracaso terapéutico.

Otros estudios:

Estudio 003: En una fase piloto de este estudio se distribuyó al azar a 32 pacientes (75% de los cuales ya habían recibido inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa) para recibir un placebo (n = 10) o monoterapia con 200 mg de STOCRIN una vez al día (n = 22).

En dos subgrupos que recibieron la monoterapia con STOCRIN durante dos semanas, el promedio de ARN del VIH en el plasma, medido por el ensayo Amplicor, disminuyó, respectivamente, 1.67 log₁₀ copias/ml desde un valor inicial de 5.02 log₁₀ copias/ml (disminución de 98%) y 1.52 log₁₀ copias/ml desde un valor inicial de 5.21 log₁₀ copias/ml (disminución de 97%).

Se observó un aumento de las células CD4 de 98 ± 57.5 células/mm³, mientras que en el grupo del placebo no hubo ningún cambio. En una se­gunda fase de este estudio, se distribuyó al azar a 59 pacientes (63% ya habían recibido inhibidores nucleó­sidos de trans­criptasa reversa y 19% ya habían recibido lami­vudina) para recibir STOCRIN (200 mg una vez al día, aumentados después a 600 mg una vez al día) e indinavir (800 mg o 1,000 mg cada ocho horas, y después 1,000 mg cada ocho horas a todos los pacientes).

La proporción de pacientes tratados con STOCRIN más indinavir que tuvieron menos de 400 copias/ml de ARN del VIH en el análisis estadístico NC = F fue de 67.2% a las 72 semanas. El porcenta­je de respuestas fue similar en los pacien­tes que antes ya habían recibido inhibidores nucleó­sidos de transcriptasa reversa y en los que no los habían recibido.

Estudio 005: En el estudio 005 sobre el rango de dosificación, controlado con placebo, se evaluaron la seguridad y la eficacia de STOCRIN combinado con zidovudina y lamivudina en 137 pacientes infectados con el VIH que no habían recibido antes ningún tratamiento antirretroviral. El promedio del número inicial de células CD4 fue de 367 células/mm³, y el de ARN del VIH en el plasma fue
de 4.72 log₁₀ copias/ml.

Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir dosis de STOCRIN de 200 mg, 400 mg o 600 mg, o un ­placebo de igual aspecto, en combinación con zidovudina (300 mg dos veces al día) y lamivudina (150 mg dos veces al día). A las 16 semanas, la proporción de respuestas (­porcentaje de pacientes con menos de 400 copias del ARN del VIH por ml de plasma) fue significativamente mayor en los grupos tratados con STOCRIN (88.9 a 93.5%) que en el grupo que recibió el placebo más zidovudina y lamivudina (44.4%).

En el análisis NC = F el porcentaje de respuestas también fue significativamente mayor en los grupos tratados con STOCRIN (72.7 a 80.6%) que en el grupo testigo (36.4%).

Las cuentas de células CD4 aumentaron significativamente en todos los grupos de tratamiento, sin ninguna diferen­cia estadísti­camente significativa entre los cuatro ­grupos.

En una extensión a largo plazo del estudio 005 que se está efectuando actualmente, los 11 pacientes originalmente asignados al azar a recibir 600 mg de STOCRIN que a las 16 semanas tenían niveles de ARN del VIH menores que el nivel mínimo detectable y de los cuales ya se tenían datos a las 36 semanas seguían teniendo menos de 400 copias/ml.

El ACTG 382 es un estudio abierto de 48 semanas que se está realizando actualmente en 57 niños de 3 a 16 años de edad (promedio, 8 años) que ya habían sido tratados con inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa, para determinar la farmacocinética, la actividad antiviral y la seguridad de STOCRIN en combinación con nelfi­navir (20-30 mg/kg tres veces al día) y con inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa. El promedio inicial de ARN del VIH en el plasma era de log₁₀ 4.09 (± 0.69) copias/ml. La dosificación inicial de STOCRIN fue de 600 mg una vez al día ajustada al tamaño cor­poral, y se estableció como meta un ABC de 190 a 380 mM•h (véase Precauciones generales, Empleo en niños).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Las cápsulas de STOCRIN se deben conservar a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar seco.

Los comprimidos recubiertos de STOCRIN se deben conservar a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar seco.

La solución oral de STOCRIN se debe conservar a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar seco. La solución se debe utilizar dentro del mes después de abierto el envase.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al
alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

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S. A. de C. V.

STOCRIN es marca registrada de Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, N.J., E. U. A.

Regs. Núms. 501M98, 518M2000 y 427M2001, S. S. A.

FEAR-306143/RM2002

WPC-STO-MF-022002