Aventis pharma, s.a. de c.v.

Av. Universidad Núm. 1738   
Col. Coyoacán, 04000 México, D. F.
Tel.: 5484-4400 

Taxotere^®                                            

Solución inyectable

(Docetaxel)                                                      

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Docetaxel (anhidro)		20 y 80 mg
Vehículo, c.s.
Cada frasco ámpula con diluyente contiene:
Etanol/agua	1.5 y 6 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de mama: TAXOTERE® como monofármaco o en combinación con otros antineoplásicos está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.

TAXOTERE® como monofármaco o en combinación también está indicado para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en quienes ha fallado alguna terapia citotóxica previa, la cual debió haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: TAXOTERE® en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, localmente avanzado o metastásico. La combinación de TAXOTERE® con carboplatino representa una alternativa de tratamiento para la terapia basada en platino.

TAXOTERE® también está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, localmente avanzado o metastásico, después de haber fallado alguna quimioterapia previa.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello: TAXOTERE® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, localmente avanzado (estadios III y IV), con buen estado funcional.

Carcinoma de ovario: TAXOTERE® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, quienes no han recibido quimioterapia previa o en quienes ha fallado alguna terapia citotóxica previa.

Cáncer de próstata: TAXOTERE® como monofármaco o en combinación está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado, que presentan progresión o resistencia al tratamiento hormonal.

El uso de docetaxel debe ser restringido a unidades es­pecializadas en la administración de quimioterapia citotóxica, y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncológo calificado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: TAXOTERE® es un agente antineo­plásico que actúa promoviendo la unión de la tubulina en los microtúbulos estables del núcleo celular e inhibiendo su desensamblaje, lo que conduce a un marcado descenso de la tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtú­bulos no altera el número de protofilamentos.

Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red microtubular en las células, la cual es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

Docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares tumorales de humanos y de murinos, y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. Docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares, con un tiempo prolongado de permanencia en las células. Además, docetaxel se mostró activo en algunas de las líneas celulares que sobreexpresan a la glucoproteína p codificada por el gene de resistencia a fármacos. In vivo, docetaxel está catalogado independientemente y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales de humanos y de murinos.

Farmacocinética: La farmacocinética de docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer después de la administración de 20-115 mg/m², en estudios Fase I. El perfil cinético de docetaxel es independiente de la dosis y se basa en un modelo farmacocinético de tres compartimen­tos, con vidas medias para las fases a, b y g de 4 minutos, 36 minutos y 11.1 horas, respectivamente. La fase tardía se debe, en parte, al flujo relativamente lento de docetaxel desde el compartimento periférico. Después de la administración de una dosis de 100 mg/m², en perfusión de una hora, se obtiene un pico promedio de la concentración plasmática de 3.7 µg/ml con una AUC de 4.6 mg/ml/h. Los valores promedio para la depuración corporal total y el volumen de distribución en estado estable fueron
21 l/h/m² y 113 l, respectivamente. La variación individual en la depuración corporal total fue de aproximadamente 50%. Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Un estudio de ¹⁴C-docetaxel se realizó en 3 pacientes con cáncer. Docetaxel se eliminó después del metabolismo oxidativo del grupo éster terbutilo que es mediado por el citocromo P-450, tanto en orina como en heces durante siete días; las excreciones urinaria y fecal fueron de aproximadamente 6% y 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. Alrededor del 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de un metabolito principal inactivo, tres metabolitos secundarios inactivos y muy bajas cantidades del fármaco inalterado.

Se realizó un análisis farmacocinético demográfico con docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacociné­ticos estimados por el modelo fueron muy próximos a los estimados a partir de los estudios Fase I. La farmacoci­nética de docetaxel no fue alterada por la edad o el sexo del paciente.

En un pequeño número de pacientes (n = 23) con datos químico-clínicos que sugirieron alteración de la función hepática ligera a moderada (ALAT-antes TGP y ASAT-antes TGO ³ 1.5 veces el límite superior del rango normal, junto con fosfatasa alcalina ³ 2.5 veces el límite superior del rango normal), la depuración total descendió hasta 27% en promedio (véase Dosis y vía de administración). La depuración de docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos ligera a moderada, y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.

Docetaxel en combinación con doxorrubicina no modifica la depuración de la doxorrubicina, ni las concentraciones plasmáticas del doxorrubicinol (un metabolito de la doxorrubicina). Por otro lado, la depuración de docetaxel se vio incrementada mientras que su eficacia se mantuvo constante.

Los estudios Fase 1, en los que se evaluó el efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel, y el efecto de docetaxel sobre la farmacocinética de la capeci­tabina, no mostraron efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmáx y AUC), ni efecto de docetaxel sobre la farmacocinética del 5’DFUR, el metabolito más importante de la capecitabina.

La depuración de docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar a la observada después de la monoterapia con docetaxel.

El perfil farma­cocinético del cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel fue similar al observado con cisplatino solo.

Experiencia clínica en cáncer de cabeza y cuello: Se han realizado diversos estudios multicéntricos fase II y III en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado y sin tratamiento previo, que han sido tratados con docetaxel en dosis de
75 mg/m² administrado en perfusión I.V. de una hora, en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo cada tres semanas, los cuales han mostrado respuestas objetivas en más del 90% de los casos, y respuestas patológicas completas entre el 60% y 90% de los casos.

CONTRAINDICACIONES:

Reacciones de hipersensibilidad a docetaxel o a alguno de los componentes de la fórmula.

Recuento basal de neutrófilos inferior a 1,500 células/mm³.

Embarazo y lactancia.

Insuficiencia hepática grave.

Las contraindicaciones para otros fármacos, también aplican cuando se combinan con docetaxel.

PRECAUCIONES GENERALES: La premedicación con un corticosteroide oral, como la dexametasona en dosis de 16 mg por día (8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Lo anterior también se ha observado con dosis equivalentes de otros corticosteroides como la prednisona a dosis de
50 mg vía oral cada 12 horas.

Neutropenia: La mediana de los días hasta el nadir de los neutrófilos fue de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados.

Debe realizarse monitoreo frecuente de recuentos sanguíneos completos en todos los pacientes que reciben docetaxel. Los pacientes deben ser tratados nuevamente con docetaxel cuando la recuperación de los neutrófilos se sitúe en un nivel ³ 1,500 células/mm³ (véase Dosis y vía de administración).

En los casos de neutropenia grave (< 500 células/mm³ durante 7 días o más) en el curso de una terapia con docetaxel, se recomienda reducir la dosis durante el curso de tratamientos subsecuentes o adoptar las medidas sintomáticas adecuadas que se han recomendado (véase Dosis y vía de administración).

Reacciones de hipersensibilidad: Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deben ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncospasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores como bochornos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves, como hipotensión grave, broncospasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado para desaparecer la sintomatología. Los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad graves no deberán volver a ser tratados con docetaxel, y se deberá tener precaución al administrar otro taxano.

Reacciones cutáneas: Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas y plantas), con edema seguido de descamación.

También se han reportado síntomas graves como erupciones seguidas de descamación, que pueden conducir a la interrupción o supresión del tratamiento (véase Dosis y vía de administración).

Retención de líquidos: Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitoreados.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes tratados con 100 mg/m² de docetaxel como único fármaco, y que presenten concentraciones de transaminasas séricas (ALAT/TGP y/o ASAT/TGO) por encima de 1.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica por encima de 2.5 veces el límite superior del rango normal, existe un riesgo más alto de que desarrollen reacciones adversas graves, como muertes tóxicas, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que pueden ser fatales, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por lo tanto, la dosis de docetaxel recomendada para pacientes con elevación de las pruebas de función hepática es de 75 mg/m² de docetaxel, y deberán realizarse las pruebas de función hepática en condiciones basales y antes de cada ciclo (véase Dosis y vía de administración).

Para los pacientes con concentraciones de bilirrubina sérica mayores al límite superior del rango normal y/o ALAT/TGP y ASAT/TGO superiores a 3.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica superiores a 6 veces el límite superior del rango normal, no puede ser recomendada ninguna reducción de la dosis de docetaxel, e inclusive, docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.

No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática tratados con doxetacel en combinación.

Sistema nervioso: Se ha observado la presencia de signos y/o síntomas neurosensoriales graves, lo cual requiere reducción de la dosis.

Menos del 4.1 % de los pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas) requieren una reducción de la dosis debido a neurotoxicidad periférica grave (véase Dosis y vía de administración).

Pacientes de edad avanzada: Un análisis de datos de seguridad en pacientes de 60 o más años de edad, que fueron tratados con docetaxel + capecitabina en combinación, mostró un aumento en la incidencia de: eventos adversos grado 3 y 4 relacionados con el tratamiento, eventos adversos serios relacionados con el tratamiento
y abstinencia temprana al tratamiento debido a eventos adversos, en comparación con pacientes menores de
60 años de edad.

Otras: Deberán tomarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento y por lo menos tres meses después de su finalización.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay información sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Docetaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratones, y reduce la fertilidad en ratas. Al igual que otros fármacos citotóxicos, docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo. Las mujeres en edad de procrear que son tratadas con docetaxel deben ser advertidas de evitar quedar embarazadas, e informar inmediatamente a su médico tratante si ello ocurriera.

Docetaxel es una sustancia lipofílica, pero se desconoce si se excreta en la leche materna. Por tanto, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel debido a las reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se observaron en pacientes con pruebas de función hepáti­ca normales en condiciones basales, los cuales fueron tratados con docetaxel como fármaco único o en ­combinación.

Hematología: Se ha presentado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas debidas a la administración de docetaxel como: neutropenia reversible y no acumulativa, que fue la reacción adversa más frecuente en los pacientes que no recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).
La mediana de los días hasta el nadir y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm³) fueron de 7 días. También se ha observado neutropenia ­febril e infecciones graves asociadas con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³, episodios infecciosos graves (sepsis y neumonía), o rara vez fatales. Adicionalmente se ha reportado trombocitopenia < 100,000 células/mm³, episodios de sangrado rara vez asociados con trombocitopenia grave < 50,000 células/mm³, así como anemia (< 11 g/dl).

Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad han ocurrido generalmente pocos minutos después del inicio de la perfusión de docetaxel, siendo normalmente de leves a moderadas. Los síntomas que se reportaron con frecuencia fueron bochornos, eritema con o sin prurito, opresión de pecho, dolor de espalda baja, disnea y fiebre medicamentosa o escalofrío. Las reacciones graves se resolvieron después de descontinuar la perfusión, y de administrar la terapia adecuada (véase Precauciones generales).

Reacciones cutáneas: Se han observado reacciones cutáneas reversibles que generalmente han sido consideradas como leves o moderadas. Estas reacciones se caracterizaron por un eritema con erupciones localizadas principalmente en pies, manos y también en brazos, cara o tórax, y se asociaron frecuentemente con prurito. Las erupciones se presentaron generalmente dentro de la primera semana posterior a la perfusión de docetaxel. En los pacientes tratados con TAXOTERE® en dosis de 100 mg/m² como fármaco único, 73 % de estos eventos fueron reversibles dentro de 21 días. Con menor frecuencia se han reportado síntomas graves como erupciones seguidas por descamación, las cuales rara vez ocasionaron la interrupción o descontinuación del tratamiento con docetaxel (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración). Los trastornos graves de las uñas se caracterizaron por hipo o hiperpigmentación, dolor y onicólisis. Se han reportado muy raros casos de erupciones bulosas como eritema multiforme o síndrome de Stevens-Jonhson. Factores múltiples como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes pueden haber contribuido al desarrollo de estos ­efectos.

Retención de líquidos: Se han reportado reacciones como edema periférico y, menos frecuentemente, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico inicia habitualmente en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (véase Precauciones generales).

En los pacientes tratados con TAXOTERE® en dosis de 100 mg/m² como fármaco único, la mediana de la dosis acumulativa fue mayor que 1,000 mg/m² al descontinuar el tratamiento, y la mediana del tiempo en que fue reversible la retención de líquidos fue de 16.4 semanas (rango de 0 a 42 semanas). En los pacientes con premedicación se retrasa el inicio de la retención moderada y grave (mediana de la dosis acumulativa: 818.9 mg/m²), en comparación con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulativa: 489.7 mg/m²); sin embargo, esto se ha reportado en algunos pacientes durante los ciclos iniciales de la terapia. La retención de líquidos no se acompaña de episodios agudos de oliguria o hipotensión. En raras ocasiones se ha informado de deshidratación y de edema pulmonar.

Reacciones gastrointestinales: Se han reportado los siguientes efectos gastrointestinales: náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, estomati­tis, esofagitis, alteración del gusto y sangrado gastrointestinal.

También se han presentado raros casos de deshidratación como consecuencia de alteraciones gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Adicionalmente se han reportado muy raros casos de íleo y obstrucción intestinal.

Reacciones neurológicas: Los signos y/o síntomas neurosensoriales ligeros a moderados se presentaron en 50% de los pacientes. Los síntomas neurosensoriales graves (parestesia, disestesia, dolor con sensación de ardor) fueron observados en 4.1% de los pacientes con cáncer de mama metastásico, lo que requirió la descontinuación del tratamiento en 2% de los pacientes. Las alteraciones neuromotoras se caracterizaron principalmente por debilidad. Cuando se presenten estos síntomas debe ajustarse la dosis, y si los síntomas persisten debe descontinuarse el tratamiento (véase Dosis y vía de administración). Existen datos de reversibilidad en 35.3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad después del tratamiento con TAXOTERE® en dosis de 100 mg/m² como fármaco único. Los eventos se revirtieron espontáneamente en un periodo de 3 meses.

Con la administración de docetaxel se han observado raros casos de convulsiones o pérdida transitoria de la conciencia. Estas reacciones algunas veces aparecen ­durante la perfusión del fármaco.

Reacciones cardiovasculares: Se ha observado hipotensión, arritmia cardiaca, hipertensión e insuficiencia cardiaca. En raras ocasiones se han reportado trastornos tromboembólicos venosos, así como casos de infarto del miocardio.

Reacciones hepáticas: En menos del 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m² de TAXOTERE® como fármaco único, se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del rango normal, en las concentraciones séricas de ASAT/TGO, ALAT/TGP, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m² de TAXOTERE® como fármaco único, no se observaron incrementos de toxicidad (grados 3-4 de acuerdo a los criterios del NCI), en las concentraciones séricas de ASAT/TGO, ALAT/TGP y fosfatasa alcalina, y menos del 2 % de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles de bilirrubina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m² de TAXOTERE® en combinación, menos del 1% de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de ASAT/TGO y ALAT/TGP; mientras que un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina fue observado en menos del 2.5 % de los ­pacientes.

Se han reportado muy raros casos de hepatitis.

Otras reacciones: Se ha observado alopecia, astenia, artralgias, mialgias, disnea, dolor localizado o generalizado, incluso dolor de pecho sin implicación respiratoria o cardiaca.

Se han reportado raros casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, así como muy raros casos de obstrucción del conducto lagrimal que ocasiona excesivo lagrimeo, principalmente en pacientes que han recibido concomi­tantemente otros fármacos antitumorales.

Se han informado raros casos de trastornos visuales transitorios (fosfenos, luces centellantes, escotomas) que típicamente se presentaron durante la perfusión del fármaco, y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Esto fue reversible al descontinuar la perfusión.

Las reacciones en el sitio de la perfusión fueron por lo general leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de las venas. En raras ocasiones se ha reportado síndrome de agotamiento respiratorio agudo, neumonía intersticial y fibrosis pulmonar.

Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para cáncer de pulmón de células no pequeñas: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE® (75 mg/m²) en combinación con cisplatino (75 mg/m²) o carboplatino (AUC 6 mg/ml/min), en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, fueron:

Hamatológicos: Neutropenia†***, anemia, tromboci­topenia***, infección, fiebre en ausencia de infección, neutropenia febril*** y reacción de hipersensibilidad*.

Cutáneos: Trastorno de uñas**, piel y retención de líquidos**.

Gastrointestinales: Náusea/vómito, diarrea, anorexia**, estomatitis y estreñimiento.

Neurológicos: Neurosensoriales y neuromotores.

Otros: Alopecia, astenia**, mialgia** y reacciones en el sitio de la perfusión.

*NCI remplaza al término “Alergia”.

**            Término COSTART system (Coding symbols for thesaurus of adverse reaction terms) y sistema de graduación.

*** Las incidencias se presentaron sin hacer caso de la relación.

†  Los ciclos donde los pacientes recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), fueron considerados no evaluables para neutropenia, a menos que la neutropenia fuera igual a grado 4.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En estudios in vitro se ha demostrado que el metabolismo de docetaxel puede ser modificado por la administración concomitante de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P-450-3A (y por tanto pueden inhibir competitivamente a la enzima), como la ciclosporina, la terfenedina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se debe tener precaución cuando los pacientes son tratados concomitantemente con estos fármacos, ya que puede haber interacción significativa.

La unión de docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aun cuando no se ha investigado formalmente la posible interacción in vivo de docetaxel con medicamentos administrados concomitantemente, las interacciones in vitro con fármacos que se unen fuertemente a proteínas como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol y valproato de sodio, no afectan la unión de docetaxel a proteínas.

Además, la dexametasona no afecta la unión de docetaxel a proteínas. Docetaxel no influencia la unión de la digitoxina.

La depuración de docetaxel se vio incrementada al combinarlo con doxorrubicina, mientras que su eficacia se mantuvo constante.

No se encontraron interacciones farmacocinéticas entre docetaxel combinado con cisplatino y 5-fluorouracilo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En menos del 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m² de TAXOTERE® como fármaco único, se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del rango normal, en las concentraciones séricas de ASAT/TGO, ALAT/TGP, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m² de TAXOTERE® como fármaco único, no se observaron incrementos de toxicidad (grados 3-4 de acuerdo a los criterios del NCI), en las concentraciones séricas de ASAT/TGO, ALAT/TGP y fosfatasa alcalina, y menos del 2 % de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles de bilirrubina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m² de TAXOTERE® en combinación, menos del 1% de los pacientes experimen­taron un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de ASAT/TGO y ALAT/TGP; mientras que un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina fue observado en menos del 2.5 % de los ­pacientes.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.

Docetaxel ha mostrado ser mutagénico in vitro en el Ensayo de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K₁, e in vivo en el Ensayo de micronú­cleo en el ratón.

Sin embargo, no induce mutagenicidad en el Ensayo de ames o en el Ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.

Los efectos adversos sobre testículo, observados en estudios de toxicidad en roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: En los pacientes tratados por cáncer de mama, de ovario o de próstata, docetaxel se debe administrar en perfusión de una hora cada tres semanas.

La dosis recomendada es de 100 mg/m² administrada como monoterapia, y de 75 mg/m² cada tres semanas, cuando se combina con otros fármacos.

En los pacientes tratados por cáncer de pulmón de células no pequeñas, la dosis recomendada es de 75 mg/m² administrada en perfusión intravenosa de una hora cada tres semanas.

Para pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta condición, el régimen de dosis recomendado es 75 mg/m² de docetaxel seguido inmediatamente por 75 mg/m² de cisplatino por 30-60 minutos, o carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) por 30-60 minutos. Para tratamientos posteriores al fracaso de quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es 75 mg/m² como fármaco único (véase Modo de empleo).

En los pacientes tratados por cáncer de cabeza y cuello, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² administrada en perfusión intravenosa de una hora cada tres semanas, en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo. Los antibióticos como fluoroquinolonas orales, o antibió­ticos equivalentes administrados en forma intravenosa, se recomiendan durante 10 días comenzando el día 5 de cada ciclo, para reducir infecciones/neutropenia febril.

La premedicación con un corticosteroide oral como la dexametasona en dosis de 16 mg/día (8 mg dos veces al día) durante tres días, empezando un día antes de la administración de docetaxel, puede ser usada a menos que esté contraindicada (véase Precauciones generales). También pueden ser utilizadas dosis equivalentes de otros corticosteroides como la prednisona en dosis de 50 mg vía oral cada 12 horas.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento:

Monoterapia para cáncer de mama, de cabeza y cuello, de ovario o de próstata: Docetaxel debe ser administrado cuando el recuento de neutrófilos es ³ 1,500 células/mm³. En los pacientes que hayan experimentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 célu-
las/mm³ durante más de una semana, reacciones ­cutáneas acumulativas o graves, o signos y/o síntomas neurosen­soriales graves durante la terapia con docetaxel, deberá reducirse la dosis de docetaxel de 100 mg/m² a 75 mg/m², y/o de 75 a 60 mg/m².

Si los pacientes continúan experimentando estas reacciones con 60 mg/m², el tratamiento deberá ser descontinuado definitivamente.

Terapia en combinación con docetaxel para cáncer de pulmón de células no pequeñas: En pacientes a los que se ha administrado inicialmente 75 mg/m² de docetaxel en combinación con cisplatino o carboplatino, y cuya cuenta plaquetaria nadir durante el curso previo de la terapia es < 25,000/mm³ (con cisplatino) y < 75,000/mm³ (con carboplatino), o en pacientes con antecedentes de neutropenia febril, o en pacientes con toxicidades no hema­to­lógicas graves, la dosis de docetaxel debe ser reducida a 65 mg/m² en los ciclos subsecuentes. Para ajustes de la dosis de cisplatino, consulte la información para prescribir de este fármaco. Alternativamente, el G-CSF puede ser usado profilácticamente durante el último ciclo en pacientes con antecedentes de neutropenia febril o infección grave, con objeto de mantener la intensidad de la dosis tal como fue indicada.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: Con base en los datos farmacocinéticos obtenidos con el uso de 100 mg/m² de docetaxel como fármaco único, la dosis recomendada es 75 mg/m² para los pacientes con elevaciones de las transaminasas (ALAT/TGP y/o ASAT/TGO) por encima de 1.5 veces el límite superior del rango normal (uln), y de la fosfatasa alcalina por encima de 2.5 veces el ULN (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

En aquellos pacientes con bilirrubina sérica > ULN y/o ALAT/TGP y ASAT/TGO > 3.5 veces el ULN asociado con fosfatasa alcalina > 6 veces el ULN, no se puede recomen­dar ninguna reducción de la dosis y el docetaxel no deberá ser usado a menos que esté estrictamente indicado.

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación.

Niños: La seguridad y la eficacia de docetaxel no se ha establecido.

Pacientes de edad avanzada: Con base en un análisis farmacocinético poblacional, no hay recomendaciones especiales para el uso de docetaxel en pacientes de edad avanzada.

Modo de empleo:

Recomendaciones para el manejo seguro del producto: TAXOTERE® es un agente antineoplásico y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse precaución cuando se manipula o se prepara la solución. Se recomienda el uso de guantes. Si el concentrado de TAXOTERE®, la solución premezclada o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, lávela inmediatamente con agua y jabón.

Si el concentrado de TAXOTERE®, la solución premez­clada o la solución para perfusión entran en contacto con membranas mucosas, lávelas inmediatamente con abundante agua.

Preparación de la solución premezclada: Si el frasco ámpula está almacenado en refrigeración, manténgalo a temperatura ambiente durante 5 minutos.

Use jeringas graduadas equipadas con agujas, de manera aséptica, para extraer el contenido completo del frasco ámpula con diluyente, invirtiéndolo parcialmente. Inyecte el contenido completo de la jeringa en el frasco ámpula de TAXOTERE®. Saque la jeringa y aguja, y mezcle manualmente mediante inversiones repetidas durante al menos 45 segundos. No agite el frasco ámpula. Mantenga el frasco ámpula de la premezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos, y verifique que la solución sea homogénea y clara (la presencia de espuma es normal aun después de 5 minutos debido a la presencia de polisorbato 80 en la fórmula). La solución premezclada contiene
10 mg/ml de docetaxel y debe ser usada inmediatamente para preparar la solución para perfusión. Sin embargo, la solución premezclada es estable durante 8 horas cuando se almacena entre +2 °C y +8 °C o a temperatura ­ambiente.

Preparación de la solución para perfusión: Puede ser necesario más de un frasco ámpula con premezcla para obtener la dosis requerida por el paciente. Tomando en cuen­ta la dosis requerida por el paciente expresada en mg, use jeringas graduadas equipadas con agujas para extraer de manera aséptica, el volumen de premezcla correspondiente que contiene 10 mg/ml de docetaxel, del número apropiado de frascos ámpula con premezcla. Por ejemplo, una dosis de 140 mg de docetaxel puede requerir 14 ml de solución premezclada de docetaxel. Inyecte el volumen
de premezcla requerido dentro de una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml, que contenga solución de glucosa al 5% o solución de cloruro de sodio al 0.9%. Si se requiere una dosis mayor a 200 mg de docetaxel, use un volumen considerable del vehículo de perfusión, de manera que no se exceda una concentración de 0.74 mg/ml de docetaxel.

Mezcle manualmente balanceando la bolsa o frasco de perfusión.

La solución para perfusión de TAXOTERE® debe administrarse de manera aséptica por vía intravenosa, en perfusión de 1 hora y dentro de las 4 horas posteriores a su preparación, a temperatura ambiente y en condiciones normales de iluminación.

Como todos los productos parenterales, la solución premezclada de TAXOTERE® y la solución para perfusión deben ser inspeccionadas visualmente antes de su uso; las soluciones que contengan precipitados deben desecharse.

Todos los materiales que se utilicen para la dilución y administración deben ser desechados de acuerdo a procedimientos estándar.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado algunos casos de sobredosis; sin embargo, no se conoce ningún antídoto para la sobredosis de docetaxel.

En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar a una unidad especializada y las funciones vitales deberán ser monitoreadas muy estrictamente.

Las complicaciones iniciales pueden consistir en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y muco­sitis. Después de identificar la sobredosis, los pacientes deben recibir el G-CSF terapéutico tan pronto como sea posible. Otras medidas sintomáticas apropiadas deben practicarse si es ­necesario.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula con 20 mg y 1 frasco ámpula con diluyente, e instructivo anexo.

Caja con 1 frasco ámpula con 80 mg y 1 frasco ámpula con diluyente, e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2°C y 8°C, sin congelar, o a no más de 25ºC. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo y la lactancia. Se recomienda usar la solución de TAXOTERE® tan pronto como sea posible después de su preparación. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Literatura exclusiva para médicos.

AVENTIS PHARMA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 533M94, S. S. A. IV

GEAR-03361200743/RM2003