Rilutek®
Tabletas
(Riluzole)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada TABLETA contiene:
Riluzole 50
mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: RILUTEK® está indicado para prolongar la sobrevida y
retardar la necesidad de ventilación mecánica en pacientes con esclerosis
lateral amiotrófica.
Los estudios clínicos han
demostrado que riluzole prolonga la supervivencia en pacientes con esclerosis
lateral amiotrófica. La supervivencia se determinó como pacientes que
estuvieron vivos, no intubados ni con ventilación mecánica y sin traqueostomía.
No hay evidencia de que riluzole
ejerza efecto terapéutico sobre la función motora, la función pulmonar, fasciculaciones,
fuerza muscular y síntomas motores. Riluzole no ha mostrado ser eficaz en la
etapa tardía de la esclerosis lateral amiotrófica.
La seguridad y eficacia de
riluzole sólo se ha estudiado en esclerosis lateral amiotrófica; por lo tanto,
no debe ser usado en alguna otra forma de enfermedad de la neurona motora.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia: Aunque la
patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica no está completamente
dilucidada, se ha sugerido que el glutamato (neurotransmisor excitatorio
primario del sistema nervioso central) en esta enfermedad, juega un papel
importante en la muerte celular. Se ha propuesto que riluzole actúa inhibiendo
los procesos de glutamato; sin embargo, no es claro su mecanismo de acción.
Farmacocinética: La farmacocinética de riluzole se ha
evaluado en voluntarios sanos de sexo masculino después de la
administración oral única de 25 a 300 mg, y después de la administración oral
de dosis múltiples de 25 a 100 mg dos veces al día.
Las concentraciones plasmáticas
aumentan en forma lineal con respecto a la dosis, y el perfil farmacocinético
es independiente de la dosis.
Con la administración de dosis
múltiples (50 mg de riluzole dos veces al día durante 10 días de tratamiento),
el riluzole inalterado se acumula en plasma, y el estado estable se alcanza en
menos de 5 días.
Absorción: El riluzole es
rápidamente absorbido después de su administración oral. Las concentraciones
plasmáticas máximas se obtuvieron dentro de 60 a 90 minutos (Cmáx = 173 ± 72
[DE] ng/ml). Aproximadamente, 90% de la dosis es absorbida, y la
biodisponibilidad absoluta es 60 ± 18%. La proporción y el grado de absorción
se reducen cuando riluzole es administrado con alimentos ricos en grasas
(disminución del 44% en la Cmáx, y del 17% en el ABC).
Distribución: Riluzole se
distribuye ampliamente en todo el cuerpo, y se ha demostrado que cruza la
barrera hematoencefálica. El volumen de distribución de riluzole es
aproximadamente 245 ± 69 l (3.4 l/kg). Cerca de 97% de riluzole se une a
proteínas, principalmente a la albúmina sérica y a lipoproteínas.
Metabolismo: El riluzole
inalterado es el principal componente en plasma, y es ampliamente metabolizado
por el citocromo P-450 y por glucuronidación subsecuente. Estudios in vitro
efectuados en preparaciones de hígado humano demostraron que el citocromo P-450
1A2 es la principal isoenzima involucrada en el metabolismo de riluzole. Los
metabolitos identificados en orina son tres derivados fenólicos, un derivado
ureido y riluzole inalterado.
La vía metabólica primaria para
riluzole es la oxidación inicial por el citocromo P-450 1A2 que produce N-hidroxi-riluzole
(RPR 112512), el principal metabolito activo. Este metabolito es rápidamente
glucuronoconjugado a O- y N-glucurónidos.
Eliminación: La vida media
de eliminación varía de 9 a 15 horas. El riluzole es eliminado principalmente
en la orina. La excreción urinaria en conjunto se estima en alrededor de 90% de
la dosis, representando los glucurónidos más de 85% de los metabolitos en la
orina. Sólo 2% de una dosis de riluzole fue recuperado en la orina como fármaco
inalterado.
Poblaciones especiales:
Pacientes con insuficiencia
renal: No hay diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos
entre pacientes con insuficiencia renal crónica moderada o grave (depuración de
creatinina entre 10 y 50 ml/min-1), y voluntarios sanos, después de la
administración oral de una dosis única de 50 mg de riluzole.
Pacientes de edad avanzada:
Los parámetros farmacocinéticos de riluzole no se afectan en los pacientes de
edad avanzada (> 70 años), después de la administración de dosis múltiples
(50 mg de riluzole dos veces al día durante 4.5 días de tratamiento).
Pacientes con insuficiencia
hepática: El área bajo la curva de riluzole aumenta aproximadamente 1.7
veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica ligera, y aproximadamente
3 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica moderada, después de la
administración oral de una dosis única de 50 mg.
CONTRAINDICACIONES:
Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los
componentes de la fórmula. Pacientes con enfermedad hepática o con
concentraciones basales de transaminasas superiores a 3 veces el límite
superior del rango normal.
Embarazo y lactancia.
PRECAUCIONES
GENERALES:
Deterioro hepático: RILUTEK® debe prescribirse con precaución en
pacientes con antecedentes de función hepática anormal o en pacientes con
concentraciones de transaminasas séricas (ALAT/TGP; ASAT/TGO hasta
3 veces el límite superior del rango normal), bilirrubina y/o gamma glutamil
transferasa (GGT) ligeramente aumentadas. El aumento en condiciones basales de
algunas pruebas de función hepática (especialmente el aumento de bilirrubina),
debe excluir el uso de RILUTEK® (véase
Reacciones secundarias y adversas).
Es recomendable que se midan las
concentraciones de transaminasas séricas, incluso ALAT, antes y durante el
tratamiento con RILUTEK®. La ALAT debe medirse cada mes durante los primeros
tres meses de tratamiento, cada 3 meses durante el resto del primer año, y
después periódicamente. Las concentraciones de ALAT deben ser medidas con más
frecuencia en pacientes que presentaron concentraciones elevadas de ALAT.
RILUTEK® deberá descontinuarse si las
concentraciones de ALAT aumentan hasta 5 veces el límite superior del rango
normal. No se cuenta con experiencia sobre reducción de la dosis o reinicio del
tratamiento en pacientes que han desarrollado aumento de ALAT hasta 5 veces el
límite superior del rango normal. No puede ser recomendada la readministración
de RILUTEK® a pacientes en
estas situaciones.
Neutropenia: Los pacientes
deben ser advertidos para informar a su médico acerca de cualquier enfermedad
febril. El informe de una enfermedad febril debe incitar al médico a valorar la
cuenta de células blancas, y a descontinuar el tratamiento con RILUTEK® en caso de neutropenia (véase Reacciones
secundarias y adversas).
Niños: No se ha estudiado la
seguridad y eficacia de RILUTEK® en
algún proceso neurodegenerativo presente en niños y adolescentes (véase Dosis y
vía de administración).
Pacientes con deterioro de la
función renal: No se han llevado a cabo estudios con las dosis reportadas
en esta población de pacientes (véase Dosis y vía de administración).
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En la rata embarazada, se
ha observado la transferencia de riluzole-C14
a través de la placenta hacia el feto. Riluzole disminuyó la
proporción de embarazos y el número de implantaciones en ratas, en
concentraciones de exposición por lo menos 2 veces mayores que la exposición
sistémica de humanos en terapia clínica. En estudios reproductivos realizados
en animales, no se observó ninguna malformación.
Se carece de experiencia clínica
con riluzole en mujeres embarazadas; por lo tanto, no debe ser usado durante
esta etapa (véase Contraindicaciones).
En ratas lactando, riluzole-C14 fue detectado en la leche.
Se desconoce si riluzole es
excretado en la leche materna humana; por lo tanto, no debe usarse en mujeres
que amamantan.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En muy raras ocasiones se ha reportado:
reacción anafilactoide, angioedema y pancreatitis.
En estudios fase III llevados a
cabo en Europa y Norteamérica, los efectos adversos más frecuentes que se
relacionaron con riluzole fueron astenia, náusea y elevaciones en las pruebas
de función hepática.
El aumento de las concentraciones
de la alanina-aminotransferasa (ALAT), de más de 3 veces el límite superior
del rango normal (LSN), fue observado en aproximadamente 11% de los pacientes
tratados con riluzole, en comparación con 4.2% en el grupo placebo. Por otro
lado, las concentraciones aumentadas a más de 5 veces el LSN fueron observadas
en 3.8% de los pacientes tratados con riluzole, en comparación con 1.7% de los
pacientes tratados con placebo. Los aumentos en ALAT aparecieron frecuentemente
dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia con riluzole, fueron
usualmente transitorios y volvieron a ser inferiores a 2 veces el LSN después
de 2 a 6 meses, mientras se continuó con el tratamiento. Estos aumentos rara
vez se asociaron con ictericia. En pacientes con aumentos en ALAT de más de 5
veces el LSN, el tratamiento fue descontinuado y las concentraciones regresaron
a ser menores de 2 veces el LSN dentro de 2 a 4 meses (véase Precauciones
generales).
El listado siguiente describe
todos los eventos adversos que ocurrieron con una frecuencia de 1% o más, entre
los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica que recibieron 100 mg/día de
riluzole, y que fueron superiores que el placebo por 1%, o que fueron eventos
adversos graves con frecuencia mayor que placebo.
Eventos
adversos que se presentaron en los ensayos clínicos controlados con placebo
Porcentaje de
pacientes que reportaron eventos*
|
|
Riluzole
|
|
|
|
100
mg/día
|
Placebo
|
|
Eventos adversos*
|
(n
= 395)
|
(n
= 406)
|
|
Astenia
|
17.5
|
11.3
|
|
Náusea
|
14.2
|
9.1
|
|
Cefalea
|
6.8
|
5.7
|
|
Dolor abdominal
|
5.1
|
3.7
|
|
Dolor
|
4.8
|
2.0
|
|
Vómito
|
3.8
|
1.5
|
|
Mareo
|
3.3
|
2.2
|
|
Taquicardia
|
3.0
|
1.5
|
|
Somnolencia
|
2.0
|
1.0
|
|
Parestesia perioral
|
1.3
|
0.0
|
* Donde la
incidencia es 1% mayor que el placebo.
Entre aproximadamente 5,000
pacientes a los que se administró riluzole para esclerosis lateral amiotrófica,
se presentaron tres casos de neutropenia marcada (cuenta absoluta de
neutrófilos menor que 500/mm3);
todos dentro de los primeros 2 meses de tratamiento. En un caso, la cuenta de
neutrófilos se elevó al continuar el tratamiento. En un segundo caso, la cuenta
de neutrófilos se elevó después de suspender el tratamiento. Un tercer caso fue
asociado con anemia marcada (véase Precauciones generales).
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No hay estudios clínicos para
evaluar las interacciones farmacológicas de riluzole con otros fármacos. Sin
embargo, los estudios in vitro en los que se usó preparaciones
microsomales de hígado humano sugieren que la CYP 1A2 es la isoenzima principal
que está involucrada en el metabolismo oxidativo inicial de riluzole. Los
inhibidores de CYP 1A2 (por ejemplo, cafeína, diclofenaco, diazepam,
nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofilina,
amitriptilina y quinolonas) pueden potencialmente disminuir la proporción de
eliminación de riluzole; mientras los inductores de CYP 1A2 (por ejemplo, humo
de cigarro, comida asada al carbón, rifampicina y omeprazol) pueden incrementar
la proporción de eliminación de riluzole.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Elevaciones en las
pruebas de función hepática.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Carcinogénesis: RILUTEK® no mostró potencial carcinogénico tanto
en ratas como en ratones.
Mutagénesis: Los ensayos in
vitro de genotoxicidad, que se llevaron a cabo en la fracción S9 del hígado
de rata como modelo de metabolismo, y los ensayos in vivo realizados en
ratas y ratones, no dieron evidencia de potencial genotóxico de riluzole.
Los ensayos in vitro
realizados con riluzole consistieron en pruebas de mutación génica (prueba de
Ames, prueba de HGPRT en células de linfoma de ratón y prueba de linfoma de
ratón), y en pruebas de aberración cromosómica en linfocitos humanos. Los
ensayos in vivo consistieron de prueba de micronúcleos en médula ósea de
ratón y prueba de aberración cromosómica en médula ósea de rata. Se encontró
una respuesta clastogénica ambigua en los ensayos de aberración cromosómica en
linfocitos in vitro, la cual no se reprodujo en un segundo ensayo
realizado con concentraciones iguales o superiores; por lo tanto, riluzole se
consideró no clastogénico en linfocitos humanos. El principal metabolito
activo de riluzole, el RPR112512, se encontró positivo para la inducción de
daño cromosómico en células de linfoma de ratón in vitro (ensayo de
linfoma de ratón y prueba de micronúcleo en la línea celular L5178Y).
Por otra parte, debido a que el RPR112512 fue negativo en
otras pruebas in vitro (dos pruebas de Ames con y sin la fracción S9 de
rata o hámster, una prueba UDS in vitro realizada en hepatocitos de
rata, dos pruebas de aberración cromosómica en linfocitos humanos) y en una prueba
in vivo (prueba de micronúcleo en médula ósea de ratón), este efecto
clastogénico fue considerado irrelevante para humanos.
Deterioro de la fertilidad: En un solo estudio de
toxicidad, la ausencia de cuerpos lúteos fue señalada con alta incidencia en el
ovario de ratas hembra tratadas, y comparadas con el control. Este hecho
aislado no fue observado en algún otro estudio o especie. Los estudios de
fertilidad realizados en ratas revelaron deterioro ligero de la función
reproductiva y de la fertilidad, con dosis de 15 mg/kg/día (la cual es
mayor que la dosis terapéutica), probablemente debido a sedación y letargo.
Otras: Las reducciones en los parámetros de
eritrocitos y/o alteraciones en los parámetros hepáticos fueron
inconsistentemente observadas en estudios de toxicidad subaguda y crónica
realizados en ratas y monos. En perros se observó anemia hemolítica.
Todos estos hechos fueron observados en dosis 2 a 10 veces
superiores a la dosis recomendada para humanos de 100 mg/día.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
General: La dosis diaria
recomendada para adultos y pacientes de edad avanzada es 100 mg (50 mg dos
veces al día). Ningún beneficio significativo puede esperarse de dosis diarias
mayores.
El tratamiento con RILUTEK® debe ser iniciado únicamente por médicos
especialistas con experiencia en el manejo de enfermedades de la neurona
motora.
Pacientes pediátricos:
RILUTEK® no se recomienda para
niños, ya que su seguridad y eficacia no se han establecido en algún proceso
neurodegenerativo que se haya presentado en niños o adolescentes (véase
Precauciones generales).
Pacientes de edad avanzada:
Con base en datos farmacocinéticos, no hay indicaciones especiales sobre el uso
de riluzole en esta población.
Poblaciones especiales:
Pacientes con función renal
deteriorada: RILUTEK® no se
recomienda para pacientes con función renal deteriorada, debido a que no se han
llevado a cabo estudios en esta población con dosis repetidas (véase
Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).
Pacientes con función hepática
deteriorada: RILUTEK® no
debe administrarse en pacientes con enfermedades hepáticas o con
concentraciones basales de transaminasas superiores a 3 veces el límite
superior del rango normal (véase Contraindicaciones, Precauciones generales y
Farmacocinética y farmacodinamia).
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se ha
reportado un caso significativo de sobredosis con riluzole. En un aparente caso
suicida, un paciente ingirió hasta 30 veces la dosis diaria recomendada de 100
mg. El paciente desarrolló metahemoglobinemia que se abatió rápidamente después
de una perfusión de azul de metileno. En caso de sobredosis, el tratamiento es
sintomático y de apoyo.
PRESENTACIÓN:
Caja con 56 tabletas en envase de burbuja.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de
30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo y lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.
AVENTIS PHARMA, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 133M97, S. S. A. IV
DEAR-03363100276/RM2003
