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RevISADa
Zomig®
Zomig® rapimelt
Tabletas y tabletas dispersables
(Zolmitriptano)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada TABLETA contiene:
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Zolmitriptano
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2.5
mg
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Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
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Cada TABLETA de
dispersión lingual contiene:
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Zolmitriptano
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2.5
mg
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Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: ZOMIG®
está indicado para el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: Zolmitriptano en humanos es absorbido rápidamente
(por lo menos 64%) después de la administración oral. La biodisponibilidad
absoluta promedio del compuesto original es de aproximadamente 40%. Existe un
metabolito activo (183C91, metabolito N-desmetilado) que también es un
agonista de los receptores 5-hidroxitriptamina 1B/1D (5HT1B/1D) y que es de dos a seis veces tan
potente en modelos animales como zolmitriptano. En sujetos sanos, cuando se
administra una sola dosis, zolmitriptano y su metabolito activo 183C91
presentan un área bajo la curva (ABC) y una concentración máxima (Cmáx)
proporcional a la dosis sobre el rango de 2.5 y 50 mg. La absorción es rápida,
alcanzándose 75% de Cmáx en una hora y las concentraciones plasmáticas se
mantienen de cuatro a seis horas después. La absorción de zolmitriptano no se
afecta con la ingestión de alimentos. No existe evidencia de acumulación de
zolmitriptano con dosis repetidas.
La formulación de dispersión lingual de ZOMIG® RAPIMELT es bioequivalente con la
tableta convencional en términos de ABC y concentración máxima (Cmáx) para
zolmitriptano y su metabolito activo (183C91). El tiempo de máxima
concentración plasmática para ZOMIG®
RAPIMELT después de su administración es similar para el metabolito activo
(183C91), pero puede prolongarse para zolmitriptano con la formulación de
dispersión lingual con relación al de la tableta convencional.
En un estudio clínico farmacológico para comparar las dos
formulaciones, para el metabolito activo 183C91 el rango de tiempo máximo
(Tmáx) fue de 0.75 a cinco horas (media de tres horas) para la tableta
convencional, y una a seis horas (media de tres horas) para la tableta de
dispersión lingual mientras que para zolmitriptano los rangos fueron de 0.5 a
tres horas (media de 1.5 horas) y 0.6 a cinco horas (media de tres horas),
respectivamente. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de
zolmitriptano para ambas formulaciones son similares hasta 45 minutos después
de la administración, que es la etapa de mayor importancia en la absorción
inicial seguida de la administración.
Zolmitriptano se elimina en gran
medida por biotransformación hepática, seguida por la excreción urinaria de
los metabolitos. Existen tres metabolitos principales, ácido indolacético
(principal metabolito en el plasma y la orina), y análogos N-óxido y
N-desmetilado. El metabolito N-desmetilado (183C91) es activo mientras que los
otros metabolitos no lo son. Las concentraciones plasmáticas del 183C91 son
aproximadamente la mitad del medicamento original, por lo que se cree que
contribuye a la actividad terapéutica de ZOMIG®.
Más de 60% de una dosis oral única se excreta en la orina (principalmente en
forma del metabolito de ácido indolacético) y alrededor del 30% en las heces,
principalmente en forma intacta. En un estudio para evaluar el efecto de
enfermedad hepática en la farmacocinética de zolmitriptano se vio que el ABC y
Cmáx se incrementaron en 94 y 50%, respectivamente, en pacientes con
enfermedad hepática moderada y en 226 a 47% en pacientes con enfermedad
hepática severa comparado con voluntarios sanos. La exposición a metabolitos,
incluyendo al metabolito activo, disminuyó. Para el metabolito activo 183C91,
el ABC y la Cmáx se redujeron en 33 y 44% en pacientes con enfermedad hepática
moderada, y en 82 y 90% con enfermedad hepática severa. La vida media
plasmática (t½) de zolmitriptano fue de 4.7 horas en voluntarios sanos, 7.3
horas en pacientes con enfermedad hepática moderada y 12 horas en aquellos con
enfermedad
severa. Los valores correspondientes de t½ para el metabolito activo 183C91
fueron de 5.7, 7.5 y 7.8 horas, respectivamente.
Después de la administración
intravenosa, la depuración plasmática total promedio es de aproximadamente 10
ml/min/kg, un tercio de la cual se efectúa por vía renal. La depuración renal
es mayor que la tasa de filtración glomerular, lo que sugiere la existencia de
una secreción tubular renal. Después de la administración por vía I.V., el volumen
de distribución es de 2.4 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas es baja
(alrededor del 25%). La vida media de eliminación de zolmitriptano es de 2.5 a
tres horas. La vida media de sus metabolitos son similares, lo que sugiere que
su eliminación está limitada por la velocidad de su formación.
La
depuración renal de zolmitriptano y de sus metabolitos se reduce (de siete a
ocho veces) en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa con respecto
a sujetos sanos, aunque el ABC del compuesto original y del metabolito activo
sólo aumentaron ligeramente (16 y 35%, respectivamente), prolongando una hora
la vida media, hasta 3-3.5 horas. Estos parámetros se encuentran dentro de los
rangos vistos en voluntarios sanos.
En un
pequeño grupo de sujetos sanos no se descubrió una interacción farmacocinética
con ergotamina. La administración concomitante de ZOMIG® con ergotamina/cafeína fue bien
tolerada y no provocó aumento alguno de las reacciones adversas ni alteraciones
de la presión arterial con respecto a la administración de ZOMIG® solo.
Selegilina, un inhibidor de la monoaminooxidasa B (MAO-B) y
fluoxetina, inhibidor selectivo de la recaptación
de serotonina (SSRI) no ejercieron efecto alguno sobre los parámetros
farmacocinéticos de zolmitriptano.
La farmacocinética de zolmitriptano en sujetos sanos de edad
avanzada fue similar a la observada en voluntarios jóvenes sanos.
En los estudios preclínicos se demostró que zolmitriptano
es un agonista selectivo de los subtipos de receptores humanos 5HT1B y 5HT1D
recombinantes vasculares. Zolmitriptano es un agonista con una gran afinidad
por los receptores 5HT1B/1D y
una afinidad modesta por los receptores 5HT1A.
En cambio, no tiene afinidad significativa (medido mediante radioinmunoensayo)
ni actividad farmacológica en 5HT2,
5HT3, 5HT4, a nivel de los receptores adrenérgicos
alfa1, alfa2 o beta1;
ni a nivel de los receptores histamínicos H1
o H2, los receptores muscarínicos,
dopaminérgicos1 o
dopaminérgicos2.
Se ha demostrado que las estructuras sensibles al dolor de
la cavidad craneana del humano son los vasos sanguíneos y la vasculatura de la
duramadre. Estos tejidos están inervados por fibras aferentes trigeminales. En
modelos animales, la administración de zolmitriptano, con su actividad
agonista sobre los receptores 5HT1
vasculares, provoca vasoconstricción acompañada de una inhibición de la
liberación de péptido relacionado con el gen de calcitonina (PRGC), de péptido
intestinal vasoactivo (PIV) y de la sustancia P. Se cree que estos dos sucesos
(vasoconstricción e inhibición de la liberación de neuropéptidos) conducen al
alivio del ataque de migraña, náusea, vómito, fotofobia y fonofobia que la
acompañan dentro de la hora después de la administración.
Además de estos efectos
periféricos, zolmitriptano ejerce su actividad sobre el sistema nervioso
central (SNC), permitiendo el acceso a los centros tanto periféricos como
migrañosos del tallo cerebral, lo que podría explicar el efecto consistente
durante una serie de ataques en un mismo paciente. La vasodilatación se debe a
la activación de una vía refleja mediada por las fibras ortodrómicas
trigeminales y la inervación parasimpática de la circulación cerebral por medio
de la liberación de PIV como principal neurotransmisor efector. Zolmitriptano
bloquea esta vía refleja y la liberación de PIV.
CONTRAINDICACIONES:
ZOMIG® está
contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los
componentes del producto.
ZOMIG® no debe administrarse en pacientes con hipertensión sin
control, enfermedad isquémica cardiaca y vasospasmo coronario/angina de
Prinzmetal.
PRECAUCIONES
GENERALES: ZOMIG®
debe usarse únicamente si se ha establecido un diagnóstico claro de migraña.
Debe descartarse cuidadosamente cualquier otra enfermedad neurológica potencialmente
grave. Se carece de información sobre la utilización de ZOMIG® en la migraña hemipléjica o basilar. Las
personas con migraña pueden ser propensas a algunos tipos de eventos
cerebrovasculares. La hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, infartos
cerebrales y otro tipo de eventos cerebrovasculares han sido reportados en
pacientes tratados con antagonistas de 5HT1B/1D.
ZOMIG® no debe administrarse en pacientes con sintomatología
del síndrome de Wolff-Parkinson-White o con arritmias asociadas con otras vías
de conducción cardiaca accesoria.
En pocos
casos, los compuestos de esta clase (agonistas de los receptores 5HT1B/1D) han sido asociados con vasospasmo
coronario, angina de pecho e infarto del miocardio. En pacientes con factores
de riesgo de enfermedad cardiaca se recomienda efectuar una evaluación
cardiovascular antes de comenzar el tratamiento con agonistas de los
receptores 5HT1B/1D, incluyendo
ZOMIG®. Sin embargo, estas
evaluaciones pueden no identificar a cada paciente que padezca enfermedad
cardiaca y, en muy raros casos, eventos cardiacos serios han ocurrido en
pacientes sin enfermedad cardiovascular subyacente. Al igual que con otros
agonistas de los receptores 5HT1B/1D,
se han comunicado sensaciones precordiales atípicas (véase Reacciones
secundarias y adversas) después de la administración de zolmitriptano. Donde se
considere que dichos síntomas indiquen enfermedad cardiaca
isquémica, no deberán administrarse dosis adicionales de zolmitriptano y deberá
realizarse una evaluación apropiada.
Al igual que con otros triptanos,
elevaciones importantes en la presión arterial sistémica se han reportado en
pacientes con y sin una historia de hipertensión; en algunos pacientes, estas
elevaciones en la presión arterial se han asociado con eventos clínicos
importantes.
Como con otros agonistas 5HT1B/1D, ha habido reportes raros de
anafilaxis/reacciones anafilácticas en pacientes que han recibido ZOMIG®.
Pacientes con fenilcetonuria deben
ser informados que ZOMIG®
RAPIMELT contiene fenilalanina (componente de aspartamo). Cada tableta
dispersable contiene
2.81 mg de fenilalanina.
Efectos en la habilidad para
conducir u operar maquinaria: Con dosis hasta de 20 mg de ZOMIG® no se ha observado una alteración
significativa de los resultados de las pruebas psicomotoras. Es poco probable
que el medicamento afecte la capacidad de los pacientes para conducir u operar
máquinas, aunque debe tomarse en cuenta el riesgo de somnolencia.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: Durante el
embarazo, ZOMIG® debe
utilizarse únicamente si el beneficio para la madre justifica el riesgo
potencial para el feto.
Lactancia: Los estudios
demostraron que zolmitriptano es secretado en la leche materna de los animales.
No existe información sobre la secreción de zolmitriptano en la leche materna
humana; por lo tanto, debe tenerse cuidado al administrar ZOMIG® en mujeres durante la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS:
ZOMIG® es bien tolerado. Las reacciones adversas típicas son
leves o moderadas, transitorias, no graves y se resuelven espontáneamente sin
tratamiento adicional. Las posibles reacciones adversas tienden a ocurrir en
las primeras cuatro horas después de la administración y no son más frecuentes
después de la administración repetida. Las siguientes reacciones adversas han
sido reportadas con más frecuencia: náusea, mareo, somnolencia, sensación de
calor, astenia y boca seca.
Ha habido
reportes raros de taquicardia y palpitaciones. En muy pocos casos, como con
otros agonistas 5HT 1B/1D, se
ha reportado angina pectoris e infarto del miocardio. Al igual que con otros
agonistas 5HT1B/1D, se han
reprtado elevaciones importantes en la presión arterial sistémica, raramente
asociadas con eventos clínicos importantes.
Se han
comunicado anormalidades o trastornos de la sensación, pueden presentarse
pesadez, rigidez u opresión en la garganta, cuello, extremidades y pecho, al
igual que mialgia, debilidad muscular, parestesia y disestesia.
Como con
otros agonistas 5HT1B/1D, ha
habido reportes raros de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo
anafilaxis/reacciones anafilácticas, urticaria y angioedema. Casos raros de
cefalea se han reportado con otros tratamientos para la migraña aguda,
incluyendo agonistas 5HT1B/1D.
Se han
recibido, al igual que con otros triptanos, muy raros eventos isquémicos
gastrointestinales incluyendo colitis isquémica, infarto o necrosis
gastrointestinal, la cual puede estar presente como hematoquezia o dolor
abdominal.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No
existen pruebas de que la utilización concomitante de medicamentos
profilácticos contra la migraña (por ejemplo, betabloqueadores, dihidroergotamina
oral, pizotifeno) tenga efecto alguno sobre la eficacia o los efectos
indeseables de ZOMIG®.
Los
tratamientos sintomáticos agudos con paracetamol, metoclopramida y ergotamina
por ejemplo, no afectaron la farmacocinética ni la tolerabilidad de ZOMIG®. Debe evitarse la administración
concomitante de otros agonistas de los receptores 5HT1B/1D dentro de las 12 horas siguientes al
tratamiento con ZOMIG®.
Se ha reportado que los medicamentos que contienen
ergotamina causan reacciones vasoespásticas prolongadas. Dado que hay una base
teórica en cuanto a que estos efectos pueden ser aditivos, deberán transcurrir
24 horas entre el uso de medicamentos que contengan ergotamina o medicamentos
similares a la ergotamina (como la dihidroergotamina o metisergida) y zolmitriptano.
Por lo tanto, se recomienda esperar al menos
6 horas después del uso de ZOMIG®
antes de administrar una preparación que contenga ergotamina.
Después
de la administración de moclobemida, inhibidor específico de la MAO-A, se
observó un ligero aumento (26%) del ABC de zolmitriptano, y un aumento de tres
veces el ABC del metabolito activo. Por lo tanto, en pacientes tratados con
un inhibidor de la MAO-A, se
recomienda una dosis máxima de 5 mg de ZOMIG®
en 24 horas.
Después
de la administración de cimetidina, un inhibidor general P-450, la vida media
de zolmitriptano se incrementó en 44% y el ABC aumentó 48%. En adición, la
vida media y el ABC del metabolito activo 183C91 se duplicó. Se recomienda una
dosis máxima de 5 mg de ZOMIG®
en 24 horas en pacientes que toman cimetidina. Basado en el perfil general de
interacciones, una interacción con inhibidores del citocromo P-450 isoenzima
CYP1A2 no puede excluirse. De ahí que la misma reducción de la dosis se
recomienda con componentes de este tipo, como fluvoxamina y los antibióticos
de quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacino). Después de la administración de
rifampicina, no hay diferencias clínicas relevantes en la farmacocinética de
zolmitriptano o de sus metabolitos activos.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
No se conoce que zolmitriptano altere alguna de las pruebas clínicas
de laboratorio comúnmente utilizadas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado
estudios en mujeres embarazadas, aunque no se detectaron signos de
teratogénesis en los estudios en animales. Se llevó a cabo un estudio de
teratología con ZOMIG®. Las
dosis máximas toleradas de ZOMIG®
1,200 mg/kg/día y 30 mg/kg/día en ratas y conejos, respectivamente, no
mostraron ningún signo aparente de teratogenicidad.
Se han
realizado cinco estudios de genotoxicidad concluyendo que ZOMIG® no posee ningún riesgo genético en
humanos.
Los
estudios de carcinogénesis en ratas y ratones fueron efectuados a las dosis más
altas y no dieron datos de tumorogenicidad.
Los
estudios reproductivos en ratas macho y hembra, a niveles de dosis limitadas
por la toxicidad, no revelaron efectos en la fertilidad.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para el
tratamiento de los ataques de migraña, la dosis de ZOMIG® y ZOMIG®
RAPIMELT recomendada es de 2.5 mg.
Las tabletas
de ZOMIG® deberán ingerirse con
agua.
Las
tabletas de ZOMIG® RAPIMELT se
disuelven rápidamente en la lengua y se tragan con la saliva del paciente. Las
tabletas de ZOMIG® RAPIMELT
pueden tomarse sin agua y así permiten su administración rápida ante un ataque
de migraña. Esta formulación puede beneficiar a pacientes que sufren de náusea
y no pueden tomar líquidos durante un ataque de migraña o a pacientes que no
les gusta tragar tabletas convencionales. ZOMIG® y ZOMIG®
RAPIMELT son eficaces en la primera hora después su administración.
Se ha
demostrado que si persisten los síntomas o si reaparecen dentro de 24 horas,
una segunda dosis es eficaz. En este caso, ésta no debe tomarse dentro de las
dos horas después de la dosis inicial. Si el paciente no logra un alivio
satisfactorio con dosis de 2.5 mg, los siguientes ataques pueden tratarse con
dosis de 5 mg. ZOMIG® conserva
la misma eficacia cuando se toma durante los ataques de migraña, aunque se
recomienda tomarlo lo más pronto posible después de la aparición del dolor
migrañoso.
En caso de ataques recurrentes, se recomienda no rebasar una
dosis total de 10 mg de ZOMIG®
en un periodo de 24 horas. ZOMIG®
no está indicado para la profilaxis de la migraña.
Subgrupos de pacientes: ZOMIG® es consistentemente eficaz en la migraña
con o sin aura, y en la migraña que acompaña la menstruación. La eficacia de
ZOMIG® tampoco es afectada por
el sexo, la edad, la duración del ataque, la náusea previa al tratamiento y la
utilización concomitante de medicamentos profilácticos comunes contra la
migraña.
Niños: No se han
establecido la seguridad y la eficacia de ZOMIG® en pacientes pediátricos.
Pacientes de edad avanzada: No
se ha evaluado de manera sistemática la seguridad y la eficacia de ZOMIG® en personas mayores de 65 años.
Insuficiencia hepática: Aunque
el metabolismo está reducido en pacientes con insuficiencia hepática leve o
moderada (véase Farmacocinética y farmacodinamia), no se requiere ajuste en la
dosis; sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática severa se
recomienda un máximo de 5 mg en 24 horas.
Insuficiencia renal: No es
necesario ajustar la dosis (véase Farmacocinética y farmacodinamia).
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los
voluntarios que recibieron dosis orales únicas de 50 mg experimentaron
frecuentemente efectos sedantes.
La vida media de eliminación de
zolmitriptano administrado oralmente es de 3 horas (véase Farmacocinética y
farmacodinamia), por lo que después de una sobredosis de ZOMIG®, los pacientes deben ser monitoreados
por lo menos durante 15 horas o mientras persistan los síntomas o signos.
No existe un antídoto específico
para zolmitriptano. En caso de intoxicación severa, se recomiendan
procedimientos de terapia intensiva, incluyendo el establecimiento y
mantenimiento de las vías aéreas, asegurando la oxigenación y ventilación
adecuadas, y monitoreando y apoyando el sistema cardiovascular.
Se desconoce el efecto de la
hemodiálisis o de la diálisis peritoneal sobre las concentraciones séricas de
zolmitriptano.
PRESENTACIONES:
Caja con dos tabletas de
2.5 mg en envase de burbuja de ZOMIG®.
Caja con dos tabletas de
2.5 mg en envase de burbuja de ZOMIG®
RAPIMELT.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de
30°C y en lugar seco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance
de los niños. Literatura exclusiva para médicos.
No se use en el embarazo ni en la lactancia. ZOMIG® RAPIMELT contiene aspartamo.
ZOMIG®
Hecho en Puerto Rico por:
IPR
Pharmaceuticals, Inc.
Acondicionado en Inglaterra por:
AstraZeneca UK Limited
Distribuido en México por:
ASTRAZENECA, S. A. de C. V.
ZOMIG® RAPIMELT
Hecho en Estados Unidos por:
Cima Labs., Inc.
Acondicionado y distribuido en México por:
ASTRAZENECA, S. A. de C. V.
Regs. Núms. 612M97, 356M2000, S. S. A. IV
IEAR-110583/RM2002 e IEAR-110582/RM2002
