Leulin
Solución inyectable
(Metotrexato)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Solución inyectable:
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Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
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Metotrexato sódico
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equivalente a
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20, 50, 100, 500 y 1,000 mg
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de metotrexato
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Excipiente, c.b.p.
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Cada ampolleta contiene:
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Metotrexato sódico
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equivalente a
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25, 50, 100 y 500 mg
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de metotrexato
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Vehículo
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1 ml
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2 ml
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4 ml
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20 ml
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Acción terapéutica.
Antineoplásico.
LEULIN está indicado en:
tratamiento de carcinoma de mama, cáncer de cabeza y cuello (epidermoide),
carcinoma de pulmón (especialmente del tipo de células escamosas y de células
pequeñas), carcinoma ovárico, tumores troboblásticos (coriocarcinoma
gestacional, de mama invasor, mola hidatiforme), carcinoma cervical, de vejiga,
renal, prostático y testicular.
Profilaxis y tratamiento de leucemia meníngea, tratamiento
de leucemia mielítica aguda.
Tratamiento de linfomas no Hodgkin (incluyendo casos
avanzados de linfosarcomas, particularmente en niños).
Tratamiento de casos avanzados de micosis fungoide.
Tratamiento de osteosarcomas no metastásicos. Está indicado
en altas dosis con rescate de leucovorina, en combinación con otros agentes, en
pacientes que ya han recibido tratamiento quirúrgico previo.
Tratamiento de mieloma múltiple.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Mecanismo de acción: El
metotrexato es un antimetabolito del tipo análogo del ácido fólico. Es ciclo
celular específico para la fase S de la división celular. Su actividad se debe
a la inhibición del DNA, RNA, timidilato y síntesis proteica, como resulta de
la unión relativamente irreversible con la dihidrofolato-reductasa, la cual
previene la reducción de la dihifrofolato a la tetrahidrofolato activa.
El crecimiento de las células que
proliferan rápidamente está más afectado que el crecimiento de la mayoría de
los tejidos normales. También tiene actividad inmunosupresora media.
Después de la administración
parenteral se absorbe completamente, alcanzando niveles máximos en el suero
dentro de los 30 a 60 minutos siguientes.
Distribución: Atraviesa la
barrera hematoencefálica solamente en cantidades limitadas, no obstante, luego
de la administración intratecal pasa significativamente a la circulación
sistémica. Aproximadamente 50% se encuentra unido a proteínas, principalmente a
la albúmina. Se metaboliza por vía hepática, tiene una vida media de 3 a 10
horas a dosis bajas y de 8 a 12 horas a dosis altas. Entre cada individuo,
existe una gran variación en el porcentaje del aclaramiento. Pequeñas
cantidades de metotrexato y metabolitos se unen a los tejidos (renal y
hepático) y pueden permanecer en ellos durante semanas o meses, la presencia de
fluidos como ascíticos o derrame pleural podrían también retardar el
aclaramiento.
Excreción: Renal (sin
metabolizar) 80 a 90% en las primeras 24 horas; después de dosis repetidas se
puede producir acumulación de poliglutamatos en los tejidos.
Biliar 10% o menos.
CONTRAINDICACIONES:
LEULIN está contraindicado cuando exista un deterioro profundo de la función
renal y hepática, casos graves de anemia, leucopenia o trombocitopenia y en el
embarazo.
PRECAUCIONES
GENERALES: Este medicamento deberá ser administrado únicamente por
médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia
antineoplásica. Mediamento de alto riesgo.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Por su efecto
teratogénico de LEULIN no se debe usar durante el embarazo ni en la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La
incidencia y severidad de los efectos colaterales, particularmente la hepatotoxicidad
parece estar relacionado con la dosis y la duración de la terapia con
metotrexato. La toxicidad tiende a ser menos frecuente y menos severa con una
dosis total administrada como dosis semanales intermitentes, que como dosis
diarias prolongadas.
Frecuentemente
se presentan: Ulceración gastrointestinal y hemorragias, enteritis,
perforación intestinal, la cual puede ser fatal, leucopenia, infección
bacteriana, septicemia, hipertermia, disuria, trombocitopenia.
A
altas dosis se puede presentar: Falla renal, azoemia, hiperuricemia,
nefropatía.
La hiperuricemia y la nefropatía
por ácido úrico se produce generalmente durante el tratamiento inicial de
pacientes con leucemias o linfomas, debido a la rápida destrucción celular, la
cual induce a concentraciones de ácido úrico elevadas. Con terapia de
metotrexato a altas dosis, los síntomas que se parecen a nefropatía por ácido
úrico, pueden también deberse al daño tubular renal resultante de la
precipitación de metotrexato o metabolitos en la orina. Toxicidad con
metotrexato aguda, severa, vasculitis cutánea, reactivación de quemaduras por
el sol o respuestas eritematosas incrementadas por la luz UV.
Menos
frecuentemente se pueden presentar: Hepatotoxicidad, neumonitis
potencialmente fatal o fibrosis pulmonar, anorexia, náuseas, vómito, rash
cutáneo, prurito, alopecia. Efecto sobre el SNC después de la administración
intratecal o intraventricular, visión borrosa, confusión, convulsiones,
vértigo, somnolencia, fiebre, cefalea, afaxia y paresia pasajera.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Los alcaloides de la vinca, daunorrubicina y citarabina incrementan la
captación celular del metotrexato, mientras que la penicilina, hidroxiurea,
mercaptopurina, neomicina, kanamicina, corticosteroides, bleomicina y
asparaginasa la disminuyen.
El
metotrexato es desplazado de la albúmina plasmática por las sulfonamidas, los
salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol y fenitoína.
Además
los salicilatos y el probenecid compiten con el metotrexato por la excreción renal,
se debe tener especial cuidado con el uso concomitante de estas drogas.
Aunque la
vincristina interfiere con el flujo de metotrexato a las células, su acción
terapéutica no está aumentada. La asparaginasa puede atenuar la toxicidad de
metotrexato mediante la inhibición de la síntesis proteica. Se ha demostrado su
efecto terapéutico cuando se administra metotrexato antes de fluorouracilo.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Leucopenia, trombocitopenia y eritropenia son algunos parámetros de laboratorio
frecuentemente afectados.
Ensayo
para folato: El metotrexato puede inhibir el organismo usado en el ensayo e
interfiere con la detección de deficiencia de ácido fólico. La concentración de
ácido isocítrico de hidrogenasa (ICD) puede estar incrementada, indicando
hepatotoxicidad. La concentración de ASAT (GOT) puede aumentar transitoriamente
durante la terapia con metotrexato a altas dosis. Puede aumentar en la
concentración de ácido úrico en sangre y orina.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El metotrexato
afecta la espermatogénesis y la ovogénesis durante el periodo de su
administración lo que puede resultar en disminución de la fertilidad, parece
ser que este efecto es reversible después de descontinuar la terapia. Se
aconseja no intentar la concepción antes de 6 meses de terminado el
tratamiento.
El
metotrexato causa aborto, embriotoxicidad y defecto en los fetos humanos.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa, intratecal e
intramuscular.
Los pacientes que
reciben metotrexato deben estar bajo la supervisión de un médico experimentado
en quimioterapia con antineoplásicos.
En general, el uso de
dosis intermitentes de metotrexato comparados con dosis diarias continuas, está
asociado con menos riesgo de toxicidad.
Debido a la necesidad de
evitar los efectos del metotrexato, se administra leucovorina cálcica como
terapia de “rescate” de los efectos hematológicos y gastrointestinales del
metotrexato a altas dosis.
La administración de altas
dosis de metotrexato, no debe iniciarse a menos que la leucovorina ya se haya
administrado debido a que el rescate es crítico.
Si se produce insuficiencia
renal durante la terapia, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la
función renal se vuelva aceptable. También es importante la alcalinización de
la orina (con bicarbonato y/o acetazolamida) y la hidratación I.V. (1 l/m2 de superficie corporal durante 6 horas
antes de comenzar la infusión con metotrexato y 3 l/m2/día durante la infusión de metotrexato y
por 2 días después que se ha completado la infusión para prevenir la toxicidad
renal causada por el metotrexato y/o sus metabolitos.
La administración de
leucovorina debe ser consecutiva en vez de simultánea con la administración de
metotrexato, a fin de no interferir con los efectos antineoplásicos del
metotrexato.
En
general, se recomienda que la primera dosis de leucovorina se administre dentro
de las primeras 24 a 42 horas de comenzada la infusión de altas dosis
de metotrexato, en una dosis para producir una concentración sanguínea igual o
mayor a la concentración sanguínea de metotrexato (la leucovorina en una dosis
de
15 a 25 mg/m2 de superficie
corporal produce una concentración plasmática de aproximadamente 1 micromolar
(o 1 x 10-6 M). La duración de la administración de leucovorina varía con la
dosis de metotrexato y con la concentración plasmática alcanzada (incluyendo el
porcentaje de eliminación), en general, la administración de leucovorina se
continua hasta que la concentración de metotrexato disminuya a menos de 5 x 10-8 M.
En los
pacientes con aciduria, ascitis, deshidratación, obstrucción gastrointestinal,
derrame pleural o perito-
neal o deterior de la función renal, es necesario una mayor dosis o mayor
duración de la terapia con leucovorina, debido a que la excreción de
metotrexato es lenta y el tiempo para que la concentración plasmática de
metotrexato disminuya a los niveles no tóxicos ( 5 x 10-8 M) está aumentado.
En estos
pacientes se recomienda que la duración de la administración de leucovorina
está basada en la concentración de metotrexato plasmático.
Para
uso parenteral: El metotrexato puede administrarse en forma I.V. o I.M.
(por infusión rápida o continua), intratecal, intraarterial o intraventricular.
Se recomienda especial precaución en usar el diluyente adecuado para la ruta de
aplicación elegida.
Quimioterapia
combinada: El metotrexato es parte de la siguiente combinación
quimioterapéutica:
– Ciclofosfamida, doxorrubicina, metotrexato y
procarbazina (CAMP).
– Ciclofosfamida, metotrexato y lomustina
(CMC-altas dosis).
– Ciclosfosfamida, metotrexato y fluorouracilo
(CMF).
– Ciclosfosfamida, metotrexato, fluorouracilo y
prednisona (CMFP).
– Ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo,
vincristina y prednisona (CMFVP, régimen de Cooper).
– Metotrexato,
doxorrubicina, ciclofosfamida y lomustina (MACC).
– Metotrexato y
mercaptopurina (MTX + MP).
– Metotrexato, mercaptopurina y ciclofosfamida
(MX + MP + CTX).
– Metotrexato y fluorouracilo.
Dosis
para adulto:
Para
carciocarcinoma, corioadenoma o mola hidatiforme: Intramuscular, 15 a 30
mg/día/5 días, repetidas de 3 a 5 veces, con 1 a 2 semanas de intervalo entre
cada ciclo.
Generalmente
se dan 1 a 2 ciclos después de la normalización de la concentración de la
gonadotropina coriónica humana en la orina.
Para
leucemia linfocítica aguda:
Inducción:
Intramuscular, 3.3 mg/m2 de
superficie corporal por día en combinación con prednisona u otros agentes.
Mantenimiento:
Intramuscular, 30 mg/m2/semana,
o intravenosa 2.5 mg/kg de peso corporal cada 14 días.
Osteosarcoma: Infusión I.V.
(durante 4 horas), 12 g/m2 de
superficie corporal seguido por un rescate con leucovorina (generalmente 15 mg
en forma oral cada 6 horas por 10 dosis comenzando a las 24 horas después que
se ha iniciado la infusión con metotrexato), a las 4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16,
29, 30, 44 y 45 semanas después de la cirugía sobre un plan de quimioterapia
combinada que también incluye doxorrubicina, ciplastino, bleomicina,
ciclofosfamida y dactinomicina.
La dosis puede incrementarse si es
necesario a 15 mg/m2 de
superficie corporal para alcanzar una concentración de metotrexato sérico
máxima de 1 x 10-3 M por l.
Micosis fungoide:
Intramuscular, 50 mg una vez a la semana o 25 mg dos veces a la semana.
Psoriasis o artritis reumatoide: Intramuscular o
intravenosa, inicialmente 10 mg una vez a la semana, la dosis puede
incrementarse como sea necesario hasta
25 mg una vez a la semana.
Leucemia meníngea:
Inducción intratecal, 12 mg/m2
de superficie corporal hasta un máximo de 15 mg cada 2 a 5 días hasta que el
recuento celular del LCR retorne al valor normal.
Profilaxis, intratecal 12
mg/m2 de superficie corporal,
hasta un máximo de 15 mg a un intervalo que se aconseja que se determine por
consulta con la literatura médica.
Dosis pediátrica:
Antineoplásico:
Intramuscular, 20 a 40 mg/m2 de
superficie corporal, una vez a la semana.
Psoriasis o artritis
reumatoide: La dosis pediátrica no ha sido establecida.
Leucemia meníngea:
Para niños de hasta 1 año se administra intratecalmente 6 mg/m2 de superficie corporal cada 2 a 5 días
hasta que la cantidad de células del LCR retorne al valor normal.
Para niños de 2 años se
administra intratecalmente 10 mg/m2 de
superficie corporal cada 2 a 5 días hasta que la cantidad de células del LCR
retorne al valor normal.
Para niños de 3 años de
edad y más se administra intratecalmente 12 mg/m2 de superficie corporal cada 2 a 5 días hasta que la
cantidad de células del LCR retorne al valor normal.
Para uso intratecal:
Se recomienda metotrexato sódico liofilizado (sin conservador). Debe
reconstituirse inmediatamente antes de usar con un volumen apropiado de un
medio estéril libre de conservador, como cloruro de sodio para inyección al
0.9% o solución de Eliott, para producir una solución que contenga 1 mg de
metotrexato por ml.
Para uso intravenoso o
intramuscular: El metotrexato sódico para inyección se diluye con 2 a 30
ml (dependiendo de la ruta de administración) de agua estéril para inyección,
cloruro de sodio al 0.9% o agua bacteriostática para inyección que contenga
parabeno u alcohol bencílico.
Estabilidad: Las
soluciones sin conservador deben reconstituirse inmediatamente antes de cada
dosis, y toda porción no usada debe ser descartada. Las soluciones preparadas
con agua bacteriostática para inyección con parabeno o alcohol bencílico son
estables por 4 semanas a 25ºC o por 3 meses a 4ºC.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
El folinato cálcico es el antídoto para neutralizar los efectos tóxicos
inmediatos del metotrexato sobre el sistema hematopoyético. Puede ser
administrado por vía oral, intramuscular, bolo o infusión intravenosa.
En caso de
sobredosificación accidental se debe administrar una dosis de folinato de
calcio igual o mayor que la dosis usada de metotrexato dentro de la primera
hora, así como dosis adicionales si hacen falta. Puede requerirse otra terapia
de apoyo como transfusión sanguínea y diálisis renal.
PRESENTACIONES:
Solución
inyectable:
Caja con
una ampolleta con 1 ml de solución (25 mg).
Caja con
una ampolleta con 2 ml de solución (50 mg).
Caja con
una ampolleta con 4 ml de solución (100 mg).
Caja con
una ampolleta con 20 ml de solución (500 mg).
Liofilizado
para solución inyectable:
Caja con
una frasco ámpula con liofilizado con 20 mg.
Caja con
una frasco ámpula con liofilizado con 50 mg.
Caja con
una frasco ámpula con liofilizado con 100 mg.
Caja con
una frasco ámpula con liofilizado con 500 mg.
Caja con
una frasco ámpula con liofilizado con 1,000 mg.
Caja con
una frasco ámpula con liofilizado con 50 mg (Sector Salud).
Caja con
una frasco ámpula con liofilizado con 500 mg (Sector Salud).
Caja con
una frasco ámpula con liofilizado con 1 g (Sector Salud).
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a
temperatura ambiente a no más de 30ºC. Protejase de la luz.
Para uso intratecal: Se
recomienda metotrexato sódico liofilizado (sin conservador). Debe
reconstituirse inmediatamente antes de usar con un volumen apropiado de cloruro
de sodio para inyección al 0.9% para producir una solución que contenga 1 mg de
metotrexato por ml.
Para uso intravenoso o
intramuscular: LEULIN liofilizado se diluye con 2 a 20 ml dependiendo de la
ruta de administración) de agua inyectable estéril o agua bacteriostática
inyectable que contenga parabeno u
alcohol bencílico.
Estabilidad: Las
soluciones sin conservador deben reconstituirse inmediatamente antes de cada
dosis, y toda porción no usada debe ser descartada. Las soluciones preparadas
con agua bacteriostática para inyección con parabeno o alcohol bencílico son
estables por 4 semanas a 25ºC o por 3 meses a 4ºC.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para
médicos.
No se use en el embarazo y la lactancia. Hecha la mezcla adminístrese de
inmediato. Medicamento de
alto riesgo. Léase instructivo anexo.
Hecho en Argentina por:
Laboratorios filaxis, S. A.
Distribuido en México por:
BAXTER, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 233M95, S. S. A. IV
BEAR-03390702139/RM2004
