Asaginar
Solución inyectable
(L-asparaginasa)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada ml de SOLUCIÓN inyectable contiene:
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L-asparaginasa
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10,000 U.I.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Antineoplásico para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda y
enfermedad de Hogdkin.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA: La asparaginasa es una enzima de alto peso molecular
obtenida comercialmente de la Escherichia coli, hidroliza la asparagina,
la cual es indispensable para la célula y la desdobla en ácido aspártico y
amoníaco. Las células normales son capaces de sintetizar ellas mismas la asparagina,
pero ciertas células malignas no. La asparaginasa interfiere en la síntesis
proteica y también en la síntesis de DNA y RNA; parece ser ciclocelular
específica para la fase G1 de la división celular, además de poseer actividad
inmunosupresora en animales.
Unión
a proteínas: Baja (30%), presenta una vida media intramuscular de 39 a 49
horas e intravenosa de 8 a 30 horas. Después de la administración intramuscular
la concentración máxima se alcanza de 14 a 24 horas.
Distribución:
Atraviesa la barrera hematoencefálica sólo en cantidad limitada; las
concentraciones en líquido cefalorraquídeo son menores que 1% de las concentraciones
en plasma, determinadas al mismo tiempo.
Metabolismo:
La L-asparaginasa se inactiva en el sistema reticuloendotelial (con una amplia
variación individual).
Las
concentraciones en sangre de asparagina caen a niveles no detectables casi
inmediatamente después de la administración de L-asparaginasa, reapareciendo en
el plasma dentro de los 23 a 33 días después de haber cesado la terapia.
Excreción:
Desconocida, pero parece ser bifásica.
CONTRAINDICACIONES: Pancreatitis o
antecedentes (se han asociado pancreatitis hemorrágica agudas potencialmente
fatales con el tratamiento de L-asparaginasa), de reacciones alérgicas previas
a la L-asparaginasa.
Se debe
considerar la relación riesgo-beneficio cuando existen los siguientes problemas
médicos: diabetes mellitus, hepatotoxicidad. Se debe tener cuidado en pacientes
que han recibido terapia con drogas citotóxicas o radioterapia.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
La experimentación animal ha demostrado que ASAGINAR es teratogénico, por lo
cual no se usa en pacientes embarazadas, ni durante el periodo de lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La
incidencia de la toxicidad parece ser mayor en adultos que en niños, pudiéndose
presentar con mayor frecuencia las siguientes manifestaciones:
Reacciones
anafilácticas se presenta frecuentemente y puede ser severa o fatal, el riesgo
es mayor cuando se administran dosis repetidas, pero se pueden producir durante
la administración inicial, incluyendo la desensibilización.
Aún
después de una prueba cutánea negativa, puede producirse una reacción alérgica
con dosis terapéuticas. Raramente puede ocurrir una reacción anafiláctica a las
pruebas cutáneas intradérmicas.
La
anafilaxia puede ser menos común después de la administración I.M. que después
de la administración I.V. en niños con leucemia avanzada (aunque la incidencia
de reacciones alérgicas leves puede estar aumentada), o cuando se administra
L-asparaginasa en combinación con otros inmunosupresores.
Disminución
en los factores de la coagulación (generalmente asintomática). Las
disminuciones más comunes y marcadas se producen en el fibrinógeno y en los
factores V y VIII, con una disminución variable en los factores VII y XIX. Las
hemorragias son raras, pero se ha informado hemorragia intracraneal y
hemorragia fatal.
También
se ha producido un aumento compensatorio en la actividad fibrinolítica. Menos
frecuentemente se pueden presentar hipoalbuminemia, hiperuricemia, leucopenia,
inmunosupresión, hipertemia, efectos sobre el SNC, estomatitis y trombosis.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Las combinaciones conteniendo alguno de los siguientes medicamentos,
dependiendo de la cantidad presente, puede interacturar con este medicamento:
Adrenocorticoides,
glucocorticoides especialmente, prednisona, corticotropina (ACTH) o vincristina:
El uso frecuente puede aumentar el efecto hiperglucémico de la L-asparaginasa
e incrementar el riesgo de neuropatías. La toxicidad parece ser menos
pronunciada cuando la asparaginasa es administrada después de la vincristina y
prednisona, que antes o junto con estos medicamentos.
Alopurinol,
colchicina, probenecid, sulfinpirazona: La L-asparaginasa puede elevar la
concentración de ácido úrico en sangre; para controlar la hiperuricemia y la
gota es necesario ajustar la dosis de los agentes antigotosos, debido al riesgo
de nefropatía o revertir la hiperuricemia inducida por la L-asparaginasa.
Agentes
antidiabéticos orales o insulina: La L-asparaginasa puede alterar las
concentraciones de glucosa en sangre; para los pacientes adultos que comienzan
con diabetes es necesario ajustar la dosis de la medicación hipoglucémica
durante y después de la terapia con asparaginasa.
Medicamentos
inmunosupresores y otros como: Azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida,
ciclosporina, mercaptopurina o radioterapia; el uso simultáneo puede elevar los
efectos mielosupresores de estos medicamentos y de la radioterapia, puede ser
necesaria la reducción de la dosificación.
Metotrexato:
El uso concomitante con la asparagina-
sa puede bloquear los efectos del metotrexato mediante la inhibición de la
replicación celular, esta inhibición de
la acción del metotrexato parece correlacionarse con la supresión de la
concentración de la asparaginasa.
Algunos
estudios indican que la administración de
L-asparaginasa de 9 a 10 días antes o dentro de las 24 horas después de la
administración del metotrexato no produce inhibición de los efectos
antineoplásicos y puede reducir los efectos gastrointestinales y hematológicos
del metotrexato.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Alteraciones
de los valores de laboratorio: Con los resultados de las pruebas de diagnóstico,
las pruebas que miden la función tiroidea pueden estar alteradas debido a que
la asparaginasa disminuye las concentraciones séricas de tiroxina unida a
globulina durante 2 días después de la primera dosis, las concentraciones
vuelven a su valor normal dentro de las 4 semanas de la última dosis de
asparaginasa.
Las
concentraciones en sangre de amoníaco y nitrógeno ureico pueden incrementarse
debido a la disminución de la asparagina.
La
concentración de glucosa en sangre y la concentración de ácido úrico en sangre
y orina también pueden estar aumentadas.
El
tiempo de tromboplastina parcial, el recuento de plaquetas, el tiempo de
protombina y trombina, pueden aumentar durante las tres primeras semanas de
tratamiento.
La
concentración de fibrinógeno en plasma, antitrombina, plasminógeno y la
concentración de albúmina en suero pueden disminuir en la mayoría de los
paciente debido a la inhibición de la síntesis proteica de la asparaginasa.
La
concentración de calcio sérico puede disminuir. La concentración de colesterol
puede estar reversiblemente disminuida, se ha producido aumento y disminución
de los lípidos totales.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se ha comprobado
que la asparaginasa no es mutagénica a concentraciones de 152-909 U.I. por
plato en la prueba de mutágeno microbiano de Ames con o sin activación
metabólica.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Información
general de dosificación: Se recomienda que los pacientes que reciben
ASAGINAR estén hospitalizados y bajo la supervisión de un médico experimentado
en tratamiento con citostásicos.
Se
recomienda que durante el tratamiento estén disponibles los equipos y
medicamentos necesarios para una posible reacción anafiláctica.
Se
recomienda no usar asparaginasa como un régimen de mantenimiento debido a la
rápida aparición de resistencia al medicamento (las células desarrollan la
capacidad de sintetizar asparaginasa).
Como el test
cutáneo no se considera totalmente confiable para predecir reacciones
alérgicas a la asparaginasa y luego haber pasado una o más semanas entre dosis.
La
solución para el test se prepara agregando 5 ml de agua estéril para
inyección o cloruro de sodio inyectable a un frasco ámpula de 10,000 U.I. de
asparaginasa, se mezcla hasta disolver y se extrae 0.1 ml de la solución
resultante (2,000 U.I./ml), esta concentración se diluye con 9.9 ml de
diluyente para producir una solución a prueba que contenga 20 U.I./ml aproximadamente.
Se
administra intradérmicamente 0.1, 1 (aprox. 2 U.I.) y se observa el sitio una
hora por si aparece una línea o eritema que indique una reacción positiva.
Se
recomienda que la administración del método de desensibilización de la primera
dosis sea utilizado en pacientes que han dado una reacción positiva al test
intradérmico y en los que requieran nuevamente la administración de
L-asparaginasa.
El plan
que se recomienda comienza con la administración de una dosis de 1 U.I., y se
va duplicando cada 10 minutos, previniendo que no ocurra reacción alérgica,
hasta llegar a la dosis total correspondiente a ese día.
Se
aconseja que cuando la L-asparaginasa se administre por vía I.V., se coloque en
el otro brazo, sobre un periodo no menor de 30 minutos. No se pueden inyectar
más de 2 ml de solución de L-asparaginasa en un solo sitio intramuscular.
Quimioterapia
combinada: ASAGINAR puede ser usado en combinación con otros agentes
antineoplásicos en varios regímenes, por ejemplo, la asparaginasa es parte de
las siguientes combinaciones quimioterapéuticas: asparaginasa, vincristina y
prednisona (VP-L-L-asparaginasa). :
Adultos:
50 a 200 U.I./kg de peso por día.
Niños
y neonatos: 50 a 200 U.I./kg de peso por día.
Geriatría:
50 a 100 U.I./kg de peso por día.
Preparación
de la solución: El contenido del frasco ámpula se diluye con 4 ml de agua
estéril para inyección agitando en forma de círculo hasta que se disuelva el
medicamento (precaución, si se agita demasiado fuerte se puede formar espuma
que dificulta la excreción del contenido del frasco ámpula). Sólo se debe usar
una solución clara.
Para la
administración I.M. se usa como tal.
Para
administración I.V. la cantidad disuelta, debe ser diluida en 250-500 ml de
cloruro de sodio para inyección.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: El principal riesgo de una sobredosis es la
presencia de una reacción anafiláctica en cuyo caso se deberán tomar las
medidas terapéuticas de soporte correspondientes y mantener al paciente bajo
observación.
PRESENTACIÓN: Envase con 1 frasco ámpula.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese entre 2 y 8ºC. No congelar. Hecha la mezcla la solución es estable
durante 8 horas cuando se almacena entre 2 y 8ºC, deséchese el sobrante después
de este periodo o antes si la solución se enturbia. Este medicamento debe
administrarse por médicos especialistas en oncología y con experiencia en
quimioterapia antineoplásica.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se use si el envase tiene señales de haber sido dañado.
Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje
al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este
medicamento es de empleo delicado.
Hecho en Argentina
por:
Laboratorios filaxis,
S. A.
Distribuido en México
por:
BAXTER, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 224M95, S.
S. A. IV
BEAR-03390702195/RM2004
