INFORMACIÓN REVISADA
ZactosMR
Tabletas
(Pioglitazona)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada TABLETA
contiene:
Pioglitazona 15,
30 ó 45 mg
Excipiente
c.b.p.
Descripción:
ZACTOSMR (pioglitazona) es
un agente antidiabético oral que actúa principalmente disminuyendo la
resistencia a la insulina. ZACTOSMR
se emplea en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (también conocida como
diabetes mellitus no insulino-dependiente DMNID o diabetes del adulto). Los
estudios farmacológicos indican que ZACTOSMR
mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y tejido adiposo e inhibe la
gluconeogénesis hepática. ZACTOSMR
mejora el control glucémico, al tiempo que reduce los niveles de insulina
circulante. Se presenta en forma de tabletas blancas o blanquecinas, redondas,
convexas, no ranuradas, con los números 15, 30 o 45 en uno de los lados, para
administración oral.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZACTOSMR está indicado como un adyuvante de la
dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con
diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulino-dependiente, DMNID).
ZACTOSMR está indicado como monoterapia.
ZACTOSMR también está indicado para emplearse en
combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina, cuando la dieta y el
ejercicio, más el agente único no da un buen resultado en el control adecuado
de la glucemia.
El
manejo de la diabetes tipo 2 deberá incluir también consejos nutricionales,
reducción de peso según se necesite y ejercicio. Estos esfuerzos son
importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino
también para mantener la eficacia del fármaco.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacología
clínica:
Mecanismo
de acción: ZACTOSMR es un
agente antidiabético del grupo de las tiazolidinadionas que disminuye la
resistencia a la insulina actuando sobre el “blanco” interno del sitio de unión
de la insulina en los receptores de insulina, suprimiendo la producción de
glucosa en el hígado, y mejorando la utilización de glucosa en los tejidos
periféricos los que da como resultado la disminución en la glucosa sanguínea.
Se presume que este efecto se produce por la normalización del mecanismo de
transmisión de la información intracelular de insulina que está principalmente
involucrado en la resistencia a la insulina.
En
modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, la
hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia, características de los estados con
resistencia a la insulina como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos
producidos por la pioglitazona dan como resultado un incremento en la
sensibilidad de tejidos dependientes de insulina y se observan en diversos
modelos animales de resistencia a la insulina.
Farmacocinética y metabolismo: Las concentraciones
séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen
elevadas durante 24 horas después de una dosis diaria única. Se alcanzan
concentraciones séricas estables tanto de pioglitazona como de pioglitazona
total en el curso de 7 días. En condición estable, dos de los metabolitos de
pioglitazona farmacológicamente activos, Metabolitos III (M-III) y IV (M-IV),
alcanzan concentraciones séricas equivalentes o mayores que la pioglitazona.
Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la
pioglitazona comprende alrededor del 30 a 50% de las concentraciones séricas
máximas de pioglitazona total y 20 a 25% del área total bajo la curva de tiempo/concentración
sérica (AUC).
Tanto para la pioglitazona como para la pioglitazona total,
la concentración sérica máxima (Cmáx), el AUC, y la concentración sérica mínima
(Cmín) se incrementan en forma proporcional a dosis de 15 y 30 mg por día.
Existe un incremento ligeramente menor al proporcional para la pioglitazona y
la pioglitazona total a una dosis de 60 mg por día.
Absorción: La biodisponibilidad absoluta es mayor al
80%. Después de la administración oral en ayuno, se puede medir pioglitazona en
suero dentro de los primeros 30 minutos, y se observan concentraciones máximas
en el curso de 2 horas. Los alimentos retrasan discretamente la concentración
sérica máxima a 3 ó 4 horas, pero no alteran el grado de absorción.
Distribución: Más del 99% se une a las proteínas en
el suero humano. El volumen de distribución en humanos es de 0.25 l/kg. El
volumen de distribución medio aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a la
administración de una dosis única, es de 0.63 ± 0.41 (media ± DS) l/kg de peso
corporal. La pioglitazona se une en forma importante a las proteínas séricas en
el humano (>99%), en particular a la albúmina sérica. La pioglitazona
también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los
metabolitos M-III y M-IV también se unen en gran proporción a la albúmina
sérica (>98%).
Biotransformación: La pioglitazona se metaboliza
ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten
parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-II y
M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (ceto derivados de
pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes
tipo 2. Además de la pioglitazona, los M-III y M-IV son las especies
principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de
dosis múltiples. En condiciones estables, tanto en voluntarios sanos como en
pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende alrededor del 30 a 50%
de las concentraciones séricas máximas totales y del 20 a 25% del área total
bajo la curva (AUC).
Eliminación:
Después de su administración oral, alrededor del 15 a 30% de la dosis de
pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona
es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y
sus conjugados. Se considera que la mayor parte de la dosis oral se excreta en
la bilis, ya sea sin modificarse o como metabolitos, y se elimina en las heces.
La vida media sérica promedio de la pioglitazona y de la pioglitazona total varía
entre 3 y 7 horas y 16 y 24 horas, respectivamente; la pioglitazona tiene una
depuración aparente, CL/F, calculada en 5-7 l/h.
Poblaciones
especiales:
Insuficiencia
renal: No se recomienda ningún ajuste en pacientes con disfunción renal
(depuración de creatinina > 4 ml/min). No existe información disponible de
pacientes dializados, por lo que ZACTOSMR
no debe utilizarse en dicho tipo de pacientes.
Insuficiencia
hepática: El tratamiento con ZACTOSMR
no deberá iniciarse en caso de que el paciente presente evidencia clínica de
trastornos hepáticos activos o niveles séricos de transaminasas (ALAT) que
sobrepasen
2.5 veces el límite superior normal.
Ancianos:
En individuos ancianos sanos, las concentraciones séricas máximas de
pioglitazona y pioglitazona total no son significativamente diferentes.
Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos en
la población infantil.
Género: Los valores de la Cmáx media y del AUC se
incrementaron entre un 20 y 60% en mujeres. Puesto que el tratamiento debe
individualizarse en cada paciente para lograr el control glucémico, no se
recomienda ajustar la dosis sólo con base en el sexo.
Grupos étnicos: No se dispone de datos
farmacocinéticos entre diferentes grupos étnicos.
CONTRAINDICACIONES: ZACTOSMR está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de sus componentes.
PRECAUCIONES GENERALES: ZACTOSMR no debe ser utilizado en pacientes con
alteraciones hepáticas.
No se debe iniciar el tratamiento con ZACTOSMR si al inicio del tratamiento el
paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o elevación en
los niveles de las transaminasas séricas (ALAT mayor a 2.5 veces el límite
superior normal). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los
pacientes antes de iniciar el tratamiento con ZACTOSMR y en forma periódica de ahí en
adelante.
Los pacientes con pacientes con estadio cardiaco clase III y
IV según la New York Heart Association (NYHA) no han sido tratados con
ZACTOSMR.
Advertencia: ZACTOS deberá ser administrado con
precaución en pacientes con disfunción cardiaca cuya actividad física esté
sumamente limitada.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZACTOSMR en niños.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:
Uso
durante el embarazo: ZACTOSMR
no deberá emplearse durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales
justifican el riesgo potencial.
Uso
durante la lactancia: ZACTOSMR
no deberá administrarse a mujeres que dan alimentación al seno materno o ésta
deberá de suspenderse si el medicamento se considera indispensable.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Generales:
Edema, incremento de peso corporal.
Cardiovasculares:
Insuficiencia cardiaca. En estudios clínicos la incidencia de eventos
adversos cardiacos graves no se incrementó en pacientes tratados con ZACTOSMR como monoterapia o en combinación con
sulfonilureas o metformina. En estudios de combinación con insulina, un pequeño
número de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca preexistente
desarrolló insuficiencia cardiaca congestiva al ser tratado con ZACTOSMR. En la experiencia posterior a la
comercialización con ZACTOSMR,
se han reportado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con o
sin antecedentes previos de enfermedad cardiaca.
Gastrointestinales:
Disfunción hepatocelular. En estudios clínicos el 0.26% de los pacientes
tratados con ZACTOSMR y el
0.25% de los pacientes tratados con placebo tuvieron valores de ALAT 3 veces
por arriba del límite superior normal. Dichas elevaciones de ALAT en pacientes
tratados con ZACTOSMR fueron
reversibles y no se consideraron relacionadas al tratamiento con ZACTOSMR. En la experiencia posterior a la
comercialización con ZACTOSMR,
se han recibido reportes de hepatitis o de elevaciones de las enzimas hepáticas
de tres o más veces el límite superior normal. Muy rara vez han involucrado
falla hepática con o sin una evolución fatal, aunque no se ha establecido una
relación de causalidad.
Hematológicas:
Disminución en hemoglobina y hematócrito.
Musculosqueléticas:
Incrementos de la creatinfosfocinasa (CK/CPK).
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Puede presentarse hipoglucemia cuando ZACTOSMR se administra con una sulfonilurea o
insulina.
Estudios
de interacción han demostrado que ZACTOSMR
no tiene ningún efecto relevante sobre la farmacocinética o farmacodinamia de
digoxina, warfarina, fenprocomon y metformina. La coadministración de ZACTOSMR con sulfonilureas no parece afectar la
farmacocinética de la sulfonilurea.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: ZACTOSMR puede causar disminución de la
hemoglobina y el hematócrito; incremento de la creatinfosfocinasa (CK/CPK) y
elevación de ALAT.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Se
llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra
a dosis oral hasta de 63 mg/kg de ZACTOSMR
(aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima de 45 mg/m2 recomendada en humanos). No se
observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano, excepto la vejiga
urinaria. Se observaron neoplasias benignas y/o neoplasias malignas de células
transicionales en ratas macho a una dosis de 4 mg/kg/día y mayores (casi igual
a la dosis oral máxima en mg/m2
recomendada en humanos). La relación de estos hallazgos en ratas macho con el
humano no está clara. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad en ratones
hembra y macho a una dosis oral de ZACTOSMR
de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis oral máxima de 45 mg
mg/m2 recomendada en humanos).
No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano.
ZACTOSMR no
resultó mutagénico en una batería de estudios de toxicología genética ni se
observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas hembra y macho.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: ZACTOSMR
se debe tomar una vez al día con o sin alimentos.
Monoterapia: En pacientes no controlados en forma
adecuada con dieta y ejercicio, se puede iniciar monoterapia con ZACTOSMR a 15 ó 30 mg una vez al día. Para
pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis inicial de ZACTOSMR, la dosis se puede incrementar hasta 45
mg por día. Para pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia,
deberá considerarse el tratamiento combinado.
Tratamiento combinado:
Sulfonilureas: Se puede iniciar ZACTOSMR en combinación con sulfonilureas a 15 ó
30 mg una vez al día. La dosis actual de sulfonilurea puede continuarse cuando
se inicia el tratamiento con ZACTOSMR.
Si los pacientes reportan hipoglucemia, deberá disminuirse la dosis de
sulfonilurea.
Metformina: Se puede iniciar ZACTOSMR en combinación con metformina a 15 ó 30
mg una vez al día. La dosis actual de metformina puede continuarse cuando se
inicia el tratamiento con ZACTOSMR.
Es poco probable que la dosis de metformina requiera ajustes debido a
hipoglucemia durante la combinación con ZACTOSMR.
Insulina: Se puede iniciar
ZACTOSMR en combinación con
insulina a 15 ó 30 mg una vez al día. La dosis actual de insulina puede
continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOSMR. En pacientes que reciben ZACTOSMR e insulina, la dosis de insulina puede
disminuirse en 10 a 25% si el paciente reporta hipoglucemia o si las
concentraciones de glucosa plasmática disminuyen por debajo de 100 mg/dl. Los
ajustes posteriores deberán de individualizarse en función de la disminución de
la glucosa.
Dosis máxima recomendada: La
dosis de ZACTOSMR no deberá
rebasar los 45 mg al día en una sola toma, pues dosis superiores no se han
estudiado en estudios clínicos controlados con placebo. No se han realizado
estudios clínicos controlados con placebo con dosis mayores a 30 mg una vez al
día en tratamiento combinado.
No se recomiendan ajustes de dosis
en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina > 4 ml/min).
No hay información disponible en pacientes con diálisis, por lo que ZACTOSMR no debe utilizarse en dicho tipo de
pacientes.
No se debe iniciar el tratamiento con ZACTOSMR si al inicio del tratamiento el
paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o elevación en
los niveles de las transaminasas séricas (ALAT mayor a 2.5 veces el límite
superior normal). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los
pacientes antes de iniciar el tratamiento con ZACTOSMR y en forma periódica de ahí en
adelante.
No se dispone de datos con respecto al empleo de ZACTOSMR en pacientes menores de 18 años de
edad; por lo tanto, no se recomienda el empleo de ZACTOSMR en pacientes pediátricos. No es
necesario el ajuste de dosis en pacientes ancianos.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Durante los estudios
clínicos controlados, se reportó un caso de sobredosis con ZACTOSMR. Un paciente masculino tomó 120 mg por
día durante 4 días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó
la presencia de algún signo clínico durante ese periodo.
En el caso de sobredosis, deberá iniciarse el tratamiento de
apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Almacenar a menos de 25oC y en lugar seco.
PRESENTACIONES:
ZACTOSMR tabletas
de 15 mg, frasco con 7 tabletas.
ZACTOSMR tabletas
de 30 mg, frasco con 7 tabletas.
ZACTOSMR tabletas
de 45 mg, frasco con 7 tabletas.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura
exclusiva para médicos. No se deje
al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica. Consérvese a no más de 25oC.
Fabricado por:
Takeda Chemical Industries, Ltd., Japón
Acondicionado por:
Eli Lilly and Company. Lilly Corporate Center,
E.
U. A.
Distribuido por:
ELI LILLY Y CÍA. DE MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 081M2000, S. S. A.
GEAR-308855/RM2002
