Tarka
Grageas de liberación prolongada
(Verapamilo-trandolapril)
Forma farmacéutica y formulación:
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Cada gragea de liberación prolongada
contiene:
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Clorhidrato de
verapamilo
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180 mg
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Trandolapril
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2 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 gragea.
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Indicaciones terapéuticas: Pacientes
diabéticos con hipertensión leve, moderada o severa con o sin nefropatía.
Pacientes con hipertensión leve, moderada o severa con más de 3 factores de
riesgo cardiovascular. Pacientes hipertensos que no responden adecuadamente a
la monoterapia antihipertensiva.
Farmacocinética y farmacodinamia:
Verapamilo: El verapamilo
es un antagonista de los canales lentos del calcio que inhibe el influjo de los
iones del calcio; tiene un perfil balanceado de efectos periféricos y
cardiacos. Modera la frecuencia cardiaca, aumenta la perfusión del miocardio y
disminuye el espasmo de las arterias coronarias.
En un estudio clínico en pacientes
postinfarto del miocardio, el verapamilo redujo la mortalidad total, la muerte
cardiaca súbita y la tasa de reinfarto.
El verapamilo, al producir
vasodilatación, reduce la resistencia periférica total y disminuye la presión
arterial elevada, sin producir taquicardia refleja. Debido a su acción sobre el
canal del calcio, accionado por voltaje, los efectos del verapamilo son más
pronunciados sobre la presión arterial elevada que sobre la presión normal.
En los pacientes diabéticos con
nefropatía e hipertensión, el verapamilo en combinación con trandolapril, un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) produjo una
reducción notable de la albuminuria y mejoró la depuración de creatinina.
Trandolapril: El
trandolapril es un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina
plasmática y tisular, activo por vía oral, sin radical sulfhidrilo (SH, en su
estructura química). Es un fármaco que al ser metabolizado origina el
metabolito activo, trandolaprilato; éste se fija con alta afinidad y durante
tiempo prolongado a la enzima convertidora de la angiotensina.
El trandolapril, en concentraciones muy bajas, inhibe a la
ECA y disminuye la producción de angiotensina II, produce una reducción de la
secreción de aldosterona y, al suprimir la retroalimentación negativa,
incrementa la actividad de la renina en el plasma. De este modo, trandolapril
modula el sistema renina-angiotensina-aldosterona, importante para la
regulación de la volemia y la presión arterial.
Otros mecanismos de acción que
podrían estar relacionados con la actividad vasodilatadora de los IECA, son:
inhibición de la degradación de la bradicina y de la liberación de
prostaglandinas; propiedades que podrían explicar los resultados obtenidos en
la regresión de la hipertrofia cardiaca.
La disminución de la resistencia
periférica inducida por el trandolaprilato no produce retención de agua, ni de
sodio; tampoco taquicardia.
En los pacientes hipertensos, la
administración de trandolaprilato reduce la presión arterial sistólica y
diastólica, actividad antihipertensiva que es independiente de las
concentraciones plasmáticas de renina. La actividad antihipertensiva del
trandolaprilato se manifiesta cerca de una hora después de su administración y
persiste durante por lo menos 24 horas, sin modificar el ritmo circadiano de la
presión arterial, permitiendo así la administración de una sola dosis diaria.
Combinación
verapamilo-trandolapril: En varios modelos experimentales, la combinación
de verapamilo y trandolapril en proporción posológica comparable con las
empleadas en los estudios clínicos, ha sido equiparable con una sola sustancia.
Se han encontrado efectos aditivos y parcialmente superaditivos de la
combinación, con respecto a cada uno de los componentes, en la acción
antihipertensiva y en la reducción de la albuminuria, en ratas espontáneamente
hipertensas que desarrollaron nefropatía, así como también en el mejoramiento
de la captación de glucosa inducida por la insulina en el tejido muscular de
ratas de Zucker obesas (modelo de resistencia a la insulina) y en la reducción
cíclica del flujo coronario en el modelo de Folts, un modelo experimental de
angina inestable.
Puesto que no pudo encontrarse
interacción del verapamilo y el trandolapril sobre la farmacocinética ni sobre
el sistema renina-angiotensina en los animales o en voluntarios humanos, el
sinergismo observado tiene que ser explicado por la acción farmacodinámica
complementaria de los dos componentes.
En los estudios clínicos, TARKA fue más eficaz en reducir la
presión arterial elevada que cualquiera de los monocomponentes. Tarka fue
bien tolerado así como también sus componentes por separado.
En el tratamiento a largo plazo, no se detectó ninguna
influencia negativa sobre los valores de lípidos, glucosa sérica, ácido úrico o
la creatinina sérica.
Farmacocinética:
Verapamilo:
Absorción: Más del 90% de una dosis de verapamilo
administrada por vía oral es absorbido; sin embargo, debido a un intenso
metabolismo hepático de primer paso, la biodisponibilidad absoluta es de
alrededor del 22%, con una variabilidad de aproximadamente 10-35%. Tras la
administración repetida de una dosis, la biodisponibilidad aumenta
aproximadamente al 30%.
Distribución-biotransformación-eliminación: Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan 4 a
8 horas después de ingerido el fármaco. La unión del verapamilo a las
proteínas plasmáticas es > 90%; su vida media de eliminación aproximada es
de 6 a 8 horas; aumentando a 13 horas para la presentación de liberación
prolongada. Después de administrar una dosis diaria durante varios días, las
condiciones de estado estable se alcanzan en 3 a 4 días.
En los primeros 5 días, aproximadamente 70% de una dosis
administrada, por vía oral, es excretado por la orina y 16% con las heces. Sólo
3 a 4% es eliminado en forma inalterada por vía renal. El norverapamilo, uno
de los 12 metabolitos identificados en la orina, que representa alrededor del
6% de la dosis eliminada, es responsable del 10-50% de la actividad del
verapamilo, y puede alcanzar concentraciones plasmáticas, en el estado
estable, casi iguales a las del propio verapamilo. La insuficiencia renal no
afecta la cinética del verapamilo.
Pacientes en riesgo: En caso
de cirrosis hepática, la biodisponibilidad aumenta y la vida media de
eliminación se prolonga; sin embargo, en los pacientes con insuficiencia
hepática compensada no se observó ninguna influencia sobre la cinética del
verapamilo. La alteración de la función renal no tiene ninguna influencia sobre
la eliminación del verapamilo.
Trandolapril:
Absorción: Después de la
administración oral de trandolapril, 40-60% de la dosis administrada se
absorbe rápidamente y no es afectada por la presencia de alimentos.
Distribución-biotransformación-eliminación:
La concentración plasmática activa de trandolapril se alcanza a los 30 minutos,
después de su administración; luego desaparece rápidamente del plasma, su vida
media es cercana a una hora. El trandolapril es hidrolizado a trandolaprilato,
activo como inhibidor específico de la enzima convertidora de la angiotensina.
La concentración plasmática máxima de trandolaprilato se alcanza entre 4 a
6 horas y más del 80% se une a las proteínas plasmáticas; además, se une, en
forma saturable, con alta afinidad a la enzima convertidora.
Después de la administración
repetida de dosis únicas diarias, el estado estable se alcanza, en promedio, al
cuarto día, tanto en voluntarios sanos como en hipertensos, jóvenes o de edad
avanzada. La vida media de acumulación efectiva del trandolaprilato es entre 16
y 24 horas. Diez a 15% de una dosis de trandolaprilato es eliminado por la
orina en forma inalterada. Después de la administración oral del producto
marcado radiactivamente, en el hombre, el 33% de la radiactividad se encuentra
en la orina y el 66% en las heces.
Pacientes en riesgo: La
depuración renal del trandolaprilato es proporcional al índice de depuración
de la creatinina. Las concentraciones plasmáticas de trandolaprilato son
significativamente más altas en los pacientes con una depuración de creatinina £ 30 ml/minuto.
Sin embargo, después de la
administración repertida de trandolaprilato en pacientes con insuficiencia
renal crónica, el estado estable (equilibrio) se alcanza en promedio a los
cuatro días, independientemente del grado de la insuficiencia renal.
En los pacientes con cirrosis
hepática, las concentraciones de trandolapril en el plasma son aproximadamente
10 veces más altas que en los sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas de
trandolaprilato y su excreción en la orina también aumentaron pero en menor
grado. En los pacientes con insuficiencia hepática compensada, se observó que
no hubo alteraciones clínicamente relevantes de los parámetros cinéticos del
trandolaprilato.
Verapamilo/trandolapril: No
se ha encontrado ninguna interacción entre el verapamilo/trandolapril. Por lo
tanto, las propiedades farmacocinéticas de ambos fármacos permanecen
inalteradas en TARKA.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los
componentes de la fórmula. Historia de edema angioneurótico (edema de Quincke)
asociado con la administración de un inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA).
Choque cardiógeno, infarto al
miocardio agudo complicado (bradicardia, hipotensión marcada, insuficiencia ventricular
izquierda); bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo y tercer grado, bloqueo
senoauricular, síndrome taquicárdico-bradicardizante.
Insuficiencia cardiaca congestiva. Tarka está contraindicado durante el
embarazo y la lactancia.
Precauciones generales:
Niños: No se han establecido
la seguridad y eficacia de Tarka
en niños.
Hipovolemia: Se ha observado
estimulación pronunciada del sistema renina-angiotensina-aldosterona en
pacientes con depleción severa de agua y sodio (bajo dieta sin sal o
tratamiento diurético prolongado), estenosis de la arteria renal, insuficiencia
cardiaca congestiva y ascitis; en estos casos, el uso de un inhibidor de la ECA
para antagonizar el sistema estimulado, en especial cuando se administra la
primera dosis y durante las dos primeras semanas de tratamiento, podría causar
hipotensión marcada. En raras ocasiones, después de un periodo variable, puede
presentarse insuficiencia renal funcional, por lo que se requiere monitoreo de
la creatinina.
Edema agioneurótico (edema de
Quincke): En raras ocasiones se han reportado casos de edema de la cara,
extremidades, labios, lengua, glotis y laringe en pacientes tratados con
inhibidores de la ECA, incluso trandolapril. La inflamación de la lengua,
glotis o laringe puede causar obstrucción de las vías aéreas y debe instaurarse
inmediatamente un tratamiento apropiado (epinefrina, mantenimiento de una vía
aérea permeable).
Neutropenia: En muy raras
ocasiones, han habido reportes de neutropenia en pacientes bajo tratamiento con
trandolapril. La experiencia con inhibidores de la ECA, indica que los
pacientes con deterioro renal, especialmente aquellos con enfermedad de la
colágena vascular, parecen tener mayor riesgo de neutropenia; en estos
pacientes se deben hacer determinaciones periódicas de las cuentas
leucocitarias diferenciales.
Cirrosis hepática: No se
recomienda el tratamiento con TARKA en pacientes con cirrosis hepática.
Cirugía: Cuando se produzca
anestesia para cirugía mayor con agentes que además tengan un efecto
hipotensor, los inhibidores de la enzima convertidora puede causar hipotensión,
la cual puede ser corregida por expansión de volumen (hídrico).
Hemodiálisis: Hay reportes de
reacciones anafilactoides en pacientes tratados con inhibidores de la ECA
durante la hemodiálisis con membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo. Por
lo tanto, no deberán de emplearse éstas.
Arritmias cardiacas: Los
pacientes con bloqueo AV de primer grado, bradicardia (menos de 50 latidos por
minuto), fibrilación auricular, aleteo auricular o síndrome de preexcitación
coexistente, como el síndrome WPW, tienen riesgo de desarrollar bloqueo AV de
mayor grado, bradicardia o taquicardia severa; por tal motivo se recomienda el
monitoreo de estos pacientes después de iniciar el tratamiento con TARKA.
Restricciones de uso durante el embarazo y la
lactancia: No está
indicado el empleo de TARKA en mujeres embarazadas así como tampoco en las que
se encuentran amamantando.
Reacciones secundarias y adversas: Los
efectos adversos observados en los pacientes que recibieron TARKA, fueron leves
y transitorios al descontinuar el tratamiento.
Los efectos secundarios observados
atribuibles al trandolapril fueron: tos, cefalea, astenia y sensaciones de
mareo. En raros casos, se reportaron palpitaciones, malestar general,
hipotensión, prurito, erupción cutánea y náuseas. En muy raras ocasiones se
presentó edema angioneurótico facial.
El verapamilo, especialmente si se
administra en dosis altas o en pacientes hipersensibles, puede provocar bradicardia,
bloqueo AV; hipotensión, edema, fatiga, disnea, rubor facial y salpullido; con
frecuencia se ha reportado estreñimiento además de mareos, náusea y cefalea. En
muy raros casos se observó dolor muscular y articular.
Raras veces se ha reportado
ginecomastia en pacientes varones de edad avanzada bajo tratamiento oral a
largo plazo. En casos extremadamente raros, el tratamiento oral durante un
periodo prolongado puede producir hiperplasia gingival, la cual experimenta
regresión al descontinuar el tratamiento.
Se han observado algunos casos de
elevación de las concentraciones de prolactina y galactorrea, así como
síndrome de Stevens-Johnson.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Administrado concomitantemente con
otros agentes antihipertensivos, verapamilo-trandolapril puede tener un efecto
aditivo en la reducción de la presión arterial. Al principio del tratamiento
puede presentarse una reducción excesiva de la presión arterial en algunos
pacientes tratados previamente con diuréticos. El riesgo de hipotensión puede
ser reducido descontinuando los diuréticos antes de iniciar el tratamiento con Tarka.
El tratamiento concomitante con
verapamilo-trandolapril y fármacos que tienen un efecto cardiodepresor o que
inhiben la formación o la conducción de los impulsos, como los bloqueadores
beta, antiarrítmicos o anestésicos inhalados, puede agravar estos efectos.
En un número muy reducido de
pacientes con cardiomiopatía hipertrófica, el uso concomitante de Tarka oral y quinidina produjo
hipotensión y edema pulmonar.
En los pacientes digitalizados,
verapamilo-trandolapril aumenta las concentraciones plasmáticas de digoxina en
50 a 75% durante la primera semana de tratamiento; por tanto, la dosis de
digital deber ser reducida. Verapamilo-trandolapril puede potenciar los efectos
de los agentes bloqueadores neuromusculares; puede elevar las concentraciones
séricas de carbamazepina, ciclosporina y teofilina. Asimismo, se ha reportado que
el verapamilo intensifica y atenúa los efectos del litio.
A su vez, la rifampicina, la
fenitoína y el fenobarbital reducen los efectos del verapamilo. La combinación
de verapamilo y prazosin produce hipotensión arterial acentuada; y combinado
con digoxina, aumenta los niveles plasmáticos de ésta.
La combinación de trandolapril con
sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y fármacos antiinflamatorios
no esteroideos puede dar lugar a hipercaliemia, especialmente en los pacientes
con insuficiencia renal. Si hay una clara necesidad de utilizar el producto en
combinación con estos agentes, las concentraciones séricas de potasio deben ser
monitoreadas regularmente.
Igual que todos los agentes
antihipertensivos, la administración de TARKA en combinación con neurolépticos
o antidepresivos tricíclicos aumentan el riesgo de hipotensión ortostática.
Alteraciones EN LOS RESULTADOS de pruebas de
laboratorio: En raros
casos se observaron elevaciones de las concentraciones de urea y creatinina
sérica. Por lo general, esas elevaciones estuvieron asociadas con la
administración concomitante de diuréticos. Muy raramente se observó
hipercaliemia.
Se han reportado elevaciones
reversibles de las transaminasas y la fosfatasa alcalina, atribuibles
probablemente a hepatitis alérgica; y han sido transitorias, en todo caso debe
vigilarse periódicamente la función hepática.
Precauciones en relación con efectos de
carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En los estudios toxicológicos con
la combinación administrada a conejos y ratas no proporcionaron evidencias de
efectos teratogénicos; sólo con dosis diarias de 60 mg/kg de peso corporal se
observó un efecto embriotóxico en la rata.
En los estudios con trandolapril
en animales, se encuentra toxicidad materna junto con fetotoxicidad en dosis
elevadas tanto en la rata como, particularmente, en el conejo.
Un estudio en ratas con la
combinación de verapamilo en dosis de 40 mg/kg más trandolapril 0.334 mg/kg,
por vía oral, no produjo efectos teratogénicos.
Los efectos relacionados con el
tratamiento fueron la reducción marginal del peso corporal de los fetos; sin
embargo, el desarrollo y comportamiento de los fetos no fueron afectados.
No obstante, en vista de casos
reportados de pacientes tratados con otros inhibidores de la ECA (retardo del
desarrollo in utero, prematurez y persistencia del conducto arterioso,
en donde es imposible determinar exactamente la responsabilidad del medicamento
y lo atribuible a la patología subyacente como la anuria neonatal
irreversible), el uso de TARKA no está indicado en mujeres embarazadas. El
verapamilo es excretado en la leche humana pero, en dosis terapeúticas, en
concentraciones demasiado bajas para ejercer algún efecto farmacológico digno
de atención. Sin embargo, en ausencia de datos correspondientes para el
trandolapril, se debe evitar el uso de Tarka
en madres que estén amamantando.
Dosis y vía de administración: La dosis diaria inicial
recomendada en los pacientes sin tratamiento previo, es de 180 mg de verapamilo/2
mg de trandolapril en TARKA. En los pacientes tratados previamente con
diuréticos, se recomienda descontinuar el tratamiento con TARKA.
En los pacientes con deterioro
renal, las concentraciones séricas de potasio y de la creatinina sérica deben
ser monitoreadas apropiadamente.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación O
ingesta accidental: No
hay datos disponibles sobre la sobredosificación o intoxicación con TARKA.
La manifestación más probable de la
intoxicación con inhibidores de la ECA es hipotensión; el tratamiento más
eficaz para compensar este efecto es la infusión intravenosa de solución de
cloruro de sodio al 0.9%.
La intoxicación con verapamilo se
caracteriza por bloqueo AV, bradicardia sinusal, parasinusal, asistolia e
insuficiencia de la bomba cardiaca.
Los antídotos recomendados son
atropina, isoprenalina, norepinefrina, dopamina, dobutamina y solución de
gluconato de calcio al 10%.
Las medidas compensatorias en la
intoxicación con TARKA deben tener como propósito la eliminación de las grageas
ingeridas: lavado gástrico y, eventualmente, lavado intestinal bajo control
endoscópico, purga o enemas. Se recomiendan las medidas usuales de cuidado intensivo.
Puede requerirse tratamiento con marcapasos externo y resucitación cardiaca.
Presentaciones: Cajas con 15 ó 30 grageas
de liberación prolongada de 180 mg de clorhidrato de verapamilo y 2 mg de
trandolapril.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
Leyendas de protección:
Literatura exclusiva
para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
Reg. Núm. 245M98, S. S. A. IV
IEAR-110501/RM2002
