Zenapax
®
Solución inyectable
(Daclizumab)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:
Daclizumab 5.00 mg
Vehículo, c.s. 1.00 ml.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: ZENAPAX®
está indicado para la prevención del rechazo agudo en los pacientes sometidos a
alotrasplante renal. Se administra de manera simultánea con el tratamiento
inmunodepresor habitual (ciclosporina y corticosteroides).
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia: ZENAPAX® contiene daclizumab, un anticuerpo lgG1
anti-Tac humanizado de origen biotecnológico, que actúa como antagonista de los
receptores de la interleucina 2 (lL-2).
ZENAPAX® se
une con gran especificidad a la subunidad a
o Tac del complejo receptor lL-2 de alta afinidad (expresado en los linfocitos
T activados) e inhibe la unión y la actividad biológica de la lL-2. La
administración de ZENAPAX®
inhibe la activación de los linfocitos mediada por la lL-2, una vía esencial
para la respuesta inmunitaria celular en el rechazo de los alotrasplantes.
ZENAPAX®
satura el receptor Tac durante unos 120 días, con la pauta posológica recomendada.
No se han detectado anticuerpos que modifiquen la eficacia, la innocuidad, las
concentraciones séricas de daclizumab ni ninguna otra variable examinada de
interés clínico. No se aprecian cambios importantes en el recuento de los
linfocitos circulantes ni en los fenotipos celulares mediante análisis de
separación celular por fluorescencia (FACS), con excepción del descenso
transitorio previsto en el número de células Tac-positivas. Se ha demostrado
estadísticamente, con datos confirmados por biopsia, que ZENAPAX® es superior al placebo en cuanto a
disminución de la tasa de rechazo agudo a los 6 meses del alotrasplante renal.
No se observó rechazo de rebote.
En un estudio clínico de fase III,
la tasa de supervivencia de los pacientes al cabo de 6 y 12 meses del
trasplante fue significativamente superior en el grupo que recibió ZENAPAX® que en el tratado con placebo.
La
función renal a los 6 meses del trasplante, determinada en función de la
filtración glomerular (FG) fue significativamente mejor en los grupos tratados
con ZENAPAX® que en los que
recibieron placebo. El número de pacientes que recibieron tratamiento
antilinfocítico para el rechazo agudo fue menor en el grupo con ZENAPAX® que en el grupo de referencia con
placebo.
Farmacocinética:
Durante los ensayos clínicos efectuados en enfermos sometidos a alotrasplante
renal y tratados con 1 mg/kg de ZENAPAX®
cada 14 días hasta completar 5 dosis, las concentraciones séricas máximas
(media ± DE) aumentaron entre la primera (21 +14 µg/ml) y la quinta dosis (32 ±
22 µg/ml). La concentración sérica mínima fue de 7.6 ± 4.0 µg/ml antes de la
quinta dosis. Se necesitan concentraciones séricas de 5 a 10 µg/ml para saturar
por completo los receptores Tac y bloquear la respuesta de los linfocitos T
activados. La pauta recomendada (1 mg/kg cada 14 días) se asocia a
concentraciones séricas que saturan el receptor Tac y mantienen la saturación
durante todo el intervalo de administración.
Esta
pauta posológica permite conseguir concentraciones séricas saturantes durante
el primer trimestre, que es el periodo más crítico después del trasplante.
La
semivida calculada de eliminación del daclizumab osciló entre 270 y 919 horas
(media 480 horas) en los enfermos sometidos a alotrasplante renal y es
equivalente a la descrita para la lgG humana, que oscila entre 432 y 552 horas
(media 480 horas). Este hecho obedece a la humanización de la proteína.
El
análisis farmacocinético poblacional demostró que el aclaramiento sistémico del
daclizumab depende del peso corporal total, la edad, el sexo, la proteinuria y
la raza. El efecto identificado del peso corporal sobre el aclaramiento
sistémico justifica que ZENAPAX®
se dosifique en mg/kg; además, con la pauta posológica recomendada se mantiene
la exposición al fármaco dentro del 30% de la exposición de referencia para los
grupos de pacientes con muy diversas características demográficas. No se
considera necesario ajustar la dosis con respecto a las demás covariantes
identificadas (sexo, edad, proteinuria y raza) en los pacientes sometidos a
alotrasplante renal.
CONTRAINDICACIONES: ZENAPAX® está contraindicado en pacientes con
antecedentes de alergia al daclizumab o cualquiera de los excipientes.
PRECAUCIONES GENERALES: Como toda proteína
inmunodepresora, ZENAPAX® debe
administrarse bajo la supervisión de un médico especialista.
Es
preciso informar al paciente de los posibles beneficios del tratamiento y de
los riesgos asociados a la administración del tratamiento inmunodepresor.
Pueden ocurrir reacciones anafilácticas tras la
administración de proteínas. Raramente se han reportado reacciones de
hipersensibilidad severas después de la administración de ZENAPAX®. Por esta razón, debe disponerse de la
medicación necesaria para tratar las reacciones de hipersensibilidad graves
para su uso inmediato. El riesgo de trastornos linfoproliferativos (TLP) e
infecciones oportunistas es mayor en los pacientes sometidos a tratamiento
inmunodepresor tras un trasplante.
Aunque ZENAPAX® es un medicamento inmunodepresor, no se
ha descrito hasta la fecha aumento alguno de los TLP o las infecciones
oportunistas en los pacientes tratados con ZENAPAX®.
Deben extremarse las
precauciones cuando se administren inmunodepresores en pacientes ancianos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No
se han efectuado estudios de reproducción animal con ZENAPAX®. Se desconoce si ZENAPAX® puede provocar daños fetales tras su
administración en mujeres embarazadas o afectar la fecundidad. Dado que está
demostrado que la lgG atraviesa la barrera placentaria, deben sopesarse en cada
caso los posibles efectos benéficos y el riesgo que entraña la administración
de ZENAPAX® a mujeres en edad
de procrear. Para evitar el riesgo de embarazo, las mujeres en edad de procrear
deben utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta 4 meses después de la
última dosis de ZENAPAX®.
Se ignora si ZENAPAX® pasa a la leche materna. Dado el hecho
de que muchos fármacos pasan a la leche materna y el riesgo de efectos secundarios
graves, se aconseja suspender la lactancia o la administración del fármaco,
teniendo en cuenta la importancia que revista el tratamiento para la madre.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos secundarios
de ZENAPAX® se han comparado
con los del placebo en pacientes que recibieron de forma simultánea pautas
inmunodepresoras con ciclosporina y corticosteroides solos; ciclosporina,
corticosteroides y azatioprina o ciclosporina, corticosteroides y micofenolato
de mofetilo. ZENAPAX® carece de
toxicidad aparente. En comparación con el placebo, no aumento la toxicidad de
las pautas inmunodepresoras básicas. Las reacciones adversas notificadas se
relacionaban con el método de trasplante y los inmunodepresores utilizados.
Para más información acerca de las reacciones adversas asociadas al
tratamiento, consúltense las fichas técnicas de la ciclosporina, los
corticosteroides, la azatioprina y el micofenolato de mofetilo. Se notificaron
reacciones adversas en el 95% de los pacientes que recibieron placebo y en el
96% de los tratados con ZENAPAX®.
Se notificaron reacciones adversas graves en el 44.4% de los pacientes que
recibieron placebo y en el 39.9% de los tratados con ZENAPAX®.
El 3.4% de los pacientes
que recibieron placebo y el 0.6% de los tratados con ZENAPAX® fallecieron durante los primeros 6 meses
después del trasplante. La mortalidad al cabo de 12 meses fue del 4.4% en el
grupo que recibió placebo y del 1.5% en el grupo tratado con ZENAPAX®.
Las reacciones adversas
más frecuentes consistieron en trastornos digestivos, que se notificaron por
igual en los pacientes tratados con ZENAPAX®
(67%) y placebo (68%).
ZENAPAX® no aumentó la incidencia de infecciones
(72% con placebo frente a 68% con ZENAPAX®).
El tipo de infecciones fue
similar en los grupos tratados con ZENAPAX®
y con placebo.
La
frecuencia de citomegalovirosis fue del 16% en el grupo que recibió placebo y
del 13% en el grupo tratado con ZENAPAX®.
La adición de ZENAPAX® no
incrementó el número de trastornos linfoproliferativos ocurridos después del
trasplante, cuya frecuencia fue inferior al 1% en ambos grupos.
Tras la
administración de ZENAPAX® no
se observó síndrome de liberación de citocinas.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En los ensayos clínicos se han
utilizado
los siguientes medicamentos para el trasplante, en
combinación con ZENAPAX®, sin
que el número de reacciones adversas haya aumentado: ciclosporina, micofenolato
de mofetilo, ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azatioprina, inmunoglobulina
antitimocítica, muromonab-CD3 (OKT3) y corticosteroides. No existe ninguna
interacción farmacocinética entre ZENAPAX®
y el ácido micofenólico, metabolito activo del micofenolato de mofetilo.
Incompatibilidades:
No se ha observado ninguna incompatibilidad entre ZENAPAX® y las bolsas de polietileno o cloruro de
polivinilo o los equipos de infusión.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Hasta la fecha no se ha reportado ningún tipo de alteración.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han
efectuado estudios de reproducción animal con ZENAPAX®.
Se
desconoce si ZENAPAX® puede
provocar daños fetales tras su administración a mujeres embarazadas o afectar
la fecundidad. Dado que está demostrado que la lgG atraviesa la barrera
placentaria, deben sopesarse en cada caso los posibles efectos benéficos y el
riesgo que entraña la administración de ZENAPAX® a mujeres en edad de procrear. Para evitar el riesgo de
embarazo, las mujeres en edad de procrear deben utilizar un método
anticonceptivo eficaz hasta 4 meses después de la última dosis de ZENAPAX®.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis
habitual: La dosis recomendada con ZENAPAX®
es de 1 mg/kg. Después de agregar el volumen adecuado de ZENAPAX® a 50 ml de solución fisiológica estéril,
se administra por vía intravenosa durante 15 minutos, a través de una vena
periférica o central.
ZENAPAX®
debe administrarse, inicialmente, dentro de las 24 horas previas al trasplante.
Las dosis siguientes se administran con intervalos de 14
días, hasta completar un total de 5 dosis. Estas cuatro últimas dosis pueden
administrarse desde un día antes hasta un día después de la fecha
correspondiente.
Pautas posológicas especiales:
Ancianos: La experiencia con ZENAPAX® en pacientes ancianos (mayores de 65
años) es limitada, dado el escaso número de éstos sometidos a trasplante renal.
Insuficiencia renal grave: No es necesario modificar
la dosis habitual en los pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática grave: No existen datos
relativos a los pacientes con insuficiencia hepática grave.
Niños: No se ha determinado la eficacia e innocuidad
de ZENAPAX® en los niños.
Instrucciones de uso, manipulación y desecho: ZENAPAX® no debe inyectarse directamente,
sino diluirse en 50 ml de solución fisiológica estéril (cloruro sódico al 0.9%)
antes de su administración intravenosa a los pacientes. Para mezclar la
solución, no hay que agitarla, sino invertir suavemente la bolsa para evitar
que se forme espuma. Deben extremarse las precauciones para mantener la
esterilidad de la solución preparada, pues este medicamento no contiene
conservadores antimicrobianos ni sustancias bacteriostáticas. ZENAPAX® es una solución incolora que se
suministra en viales de un solo uso, por lo que debe desecharse cualquier
porción remanente del medicamento. Los productos de uso parenteral deben
inspeccionarse visualmente antes de su administración para descartar la
presencia de partículas o cambios de coloración. Una vez preparada la infusión,
debe administrarse por vía intravenosa en plazo máximo de 4 horas. Si se
considera necesario mantener la solución durante más tiempo (hasta 24 horas),
se conservará en el refrigerador a una temperatura de 2-8°C. No deben añadirse
ni infundirse simultáneamente otros medicamentos o sustancias a través de la
misma vía intravenosa.
SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO
(ANTÍDOTOS): No se ha determinado todavía la dosis máxima de ZENAPAX® tolerada por los pacientes; en cuanto a los
animales, no se llegó a alcanzar dicha dosis. De todas maneras, se ha
administrado una dosis de 1.5 mg/kg en pacientes sometidos a trasplante de
médula osea sin observar ninguna reacción adversa asociada.
En un estudio de toxicidad
con dosis únicas en ratones, se administró una dosis de 125 mg/kg por vía
intravenosa sin que se observara ningún signo de toxicidad.
PRESENTACIONES:
Caja con un frasco ámpula
con 5 ml (5 mg/ml).
Caja con tres frascos
ámpula con 5 ml (5 mg/ml).
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese los viales
en el empaque original, cerrado, en refrigeración a 2-8°C. No congelar.
Protéjase de la luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su
venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Hecho en Estados Unidos por:
F. Hoffmann-La Roche Inc.
Para:
PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 457M98, S. S. A.
KEAR-207799/RM2000
