Xenical ®
Cápsulas
(Orlistat)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada CÁPSULA contiene:
Orlistat 120 mg
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: XENICAL®
está indicado para el tratamiento en conjunción con un plan de alimentación
hipocalórico de los pacientes obesos o pacientes con sobrepeso, incluidos los
que presentan factores de riesgo asociados a la obesidad. XENICAL® permite un control eficaz a largo plazo
del peso (reducción, mantenimiento y prevención del aumento del peso). El
tratamiento con XENICAL®
conduce a una mejoría de los factores de riesgo y los trastorno asociados a la
obesidad, como hipercolesterolemia, diabetes, mellitus tipo 2, intolerancia a
la glucosa, heperinsulinemia e hipertensión, así como a una reducción de la
grasa visceral.
En
pacientes con diabetes tipo 2 que tienen sobrepeso (IMC ³ 28 kg/m2) o
son obesos (IMC ³ 30 kg/m2) XENICAL®, junto con un plan de alimentación hipocalórico,
proporciona un control adicional de la glucemia cuando se utiliza en
combinación con agentes antidiabéticos como metformina, sulfonilureas y/o
insulina.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Absorción:
En los voluntarios de peso normal y obesos, la exposición sistémica a
orlistat fue mínima. Las concentraciones plasmáticas de orlistat intacto fueron
casi no detectables (< 5 ng/ml) después de la administración única de 360 mg
de orlistat.
En
general, después de un tratamiento prolongado a dosis terapéuticas, la
detección de orlistat intacto en plasma fue esporádico y las concentraciones
fueron extremadamente bajas (< 10 ng/ml o 0.02 µm), sin evidencia de
acumulación, mostrando consistencia con una absorción insignificante.
Distribución:
El volumen de distribución no puede determinarse debido a que el fármaco se
absorbe en forma mínima. In vitro, orlistat esta ligado en > 99% a
las proteínas plasmáticas (lipoproteínas y albúmina fueron las principales
proteínas de unión). Orlistar se fracciona en forma mínima dentro de los
eritrocitos.
Metabolismo:
En base a los datos en animales, es probable que el metabolismo de orlistat se
presente principalmente en forma presistémica. Los dos metabolitos principales
(M1 y M3) describen aproximadamente el 42% de la radiactividad total en plasma
resultante de la fracción de minuto de la dosis que fue absorbida sistémicamente
en los pacientes obesos.
Estos dos metabolitos principales
tienen una actividad inhibitoria de la lipasa muy débil (1,000 y 2,500 veces
menos que orlistar, respectivamente). En vista de esta baja actividad
inhibitoria y los bajos plasmáticos en dosis terapéuticas (promedio de 26 y 108
ng/ml respectivamente), se considera que estos metabolitos son
farmacológicamente inactivos.
Eliminación: Los estudios
realizados en personas con un peso normal u obesas, han demostrado que la
excreción fecal del fármaco no absorbido fue la principal vía de eliminación.
Aproximadamente el 97% de la dosis administrada fue excretada en las heces y el
83% de esa fue orlistat inalterado.
La excreción renal acumulada de
los materiales totales relacionados a orlistat fue < 2% de la dosis
administrada. El tiempo en alcanzar la excreción completa (fecal más urinaria)
fue de 3-5 días. La eliminación de orlistat parece ser similar entre los
voluntarios de peso normal y los voluntario obesos. Orlistat, M1 y M3 pueden
excretarse por vía biliar.
Farmacodinamia: XENICAL® es un potente inhibidor específico
reversible y de acción prolongada, de las lipasas gastrointestinales. Ejerce su
actividad terapéutica en el lumen del estómago y el intestino delgado, formando
una unión covalente con la serina, en el sitio activo de las lipasas gástricas
y pancreáticas. La enzima inactivada es por lo tanto incapaz de hidrolizar a
los triglicéridos de la dieta en ácido grasos libres y monoglicéridos
absorbibles. Debido a que los triglicéridos no hidrolizados no son absorbidos,
el déficit calórico resultante tienen un efecto positivo sobre el control de
peso. Así pues, no es necesario la absorción sistémica del fármaco para que
ejerza su actividad.
Eficacia en pacientes
con diabetes tipo 2: Los datos conjuntos de cuatro estudios de un año y
tres estudios de seis meses en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron que el
porcentaje de respuesta (³ 10% de
pérdida de peso corporal) fue del 11.3% con orlistar y del 4.5% con placebo. La
diferencia media de pérdida de peso con el fármaco comparado con placebo fue de
2.47 kg en estos pacientes.
En la siguiente tabla se
resumen los datos conjuntos de los cuatro estudios de un año y tres estudios de
seis meses de XENICAL®
administrado de forma conjunta con medicamentos antidiabéticos:
|
Parámetro
|
|
Sulfonilurea
|
Metformina
|
Insulina
|
|
|
|
XENICAL®
|
Placebo
|
XENICAL®
|
Placebo
|
XENICAL®
|
Placebo
|
|
|
|
(n = 741)
|
(n
= 749)
|
(n
= 550)
|
(n=
538)
|
(n
= 262)
|
(n
= 268)
|
|
Peso corporal
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Media basal
|
94.99
|
94.45
|
96.10
|
96.39
|
101.93
|
101.65
|
|
|
Cambio
en la LSM desde la basal
|
-3.41*
|
-1.30
|
-3.80*
|
1.24
|
-3.85*
|
-1.25
|
|
Hba1c (%)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Media
basal
|
8.41
|
8.39
|
8.65
|
8.72
|
8.97
|
9.01
|
|
|
Cambio
en la LSM desde la basal
|
-0.62*
|
-0.20
|
-0.82
|
-0.48
|
-0.62
|
-0.27
|
|
%
de pacientes con reducción en HbA1c
|
|
|
|
|
|
|
|
|
³ 0.5% disminución
|
55**
|
38
|
61**
|
49
|
51**
|
40
|
|
|
³ 1.0% disminución
|
39**
|
25
|
46**
|
33
|
32**
|
22
|
|
Glucosa
plasmática en ayunas (mmol/l)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Media
basal
|
10.18
|
9.88
|
10.78
|
10.49
|
10.91
|
11.15
|
|
|
Cambio
en la LSM desde la basal
|
-1.06*
|
0.12
|
-1.73*
|
-0.64
|
-1.73*
|
-1.00
|
|
Glucosa
plasmática postprandial (mmol/l)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Media
basal
|
14.56
|
14.01
|
14.54
|
13.92
|
ND
|
ND
|
|
Cambio
en la LSM desde la basal
|
|
-1.64*
|
-0-20
|
-1.28*
|
0.15
|
ND
|
ND
|
|
Cambios en la
medicación antidiabética
|
|
|
|
|
|
|
|
|
% pacientes con
disminuciones
|
23+
|
15
|
16+
|
13
|
42+
|
31
|
|
|
Cambio en la LSM desde la
basal
|
9+
|
17
|
11+
|
19
|
14+
|
32
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
LSM = media de los mínimos
cuadrados; ND = no realizado.
* p < 0.05 basado en las
diferencias LSM de cambio en la LSM desde la basal vs placebo.
** p < 0.05 basado en el test
de Cochran-Mantel-Haentzel.
+ Valor de p < 0.05 para el
cambio global de la medicación antidiabética.
CONTRAINDICACIONES:
XENICAL® está contraindicado
en los pacientes con síndrome de malabsorción crónica, colestasis y en
pacientes con hipersensibilidad conocida al orlistat o a algún otro componente
de la
fórmula.
PRECAUCIONES
GENERALES: La mayoría de los pacientes, hasta con dos años completos
de tratamiento, mantuvieron sus niveles A, D, E, K y de beta-caroteno dentro
del rango normal. Con el objeto de asegurar una adecuada nutrición, podría
considerarse el uso de un suplemento multivitamínico el cual se debe tomar como
mínimo dos horas después de la administración de XENICAL® o al acostarse.
A los
pacientes se les debe aconsejar que se adhieran a los lineamientos de la dieta
(véase Dosis y vía de administración). Puede incrementarse la posibilidad de
experimentar eventos gastrointestinales (véase Reacciones secundarias y
adversas) cuando XENICAL® se
administra con una dieta alta en grasas (por ejemplo, en una dieta de 2,000
calorías/día, > 30% de calorías de grasa equivale a > 67 g de grasa). La
ingesta diaria de grasa debe distribuirse en las tres comidas principales. Si
XENICAL® se administra con
cualquier alimento muy alto en grasa, la posibilidad de efectos
gastrointestinales puede incrementarse. La pérdida de peso inducida por XENICAL® se acompaña de un control metabólica
mejorado en la diabetes tipo 2, lo cual puede permitir o requerir de la
reducción en la dosis del medicamento hipoglicémico oral (por ejemplo,
sulfonilureas). Se ha observado una reducción en los niveles plasmáticos de
ciclosporina con la coadministración de XENICAL®. Por lo tanto se recomienda monitorear con mayor
frecuencia de los usual, los niveles plasmáticos de ciclosporina con la
coadministración de XENICAL®
(véase Interacciones medicamentosas y de otros género).
Los
parámetros de coagulación deben monitorearse en los pacientes bajo tratamiento
concomitante de anticoagulantes orales.
En un
estudio farmacocinético, la administración oral de amiodarona durante el
tratamiento con orlistat demostró una reducción del 25-30% en la exposición
sistémica a la amiodarona y desetilamiodarona. Debido a la compleja
farmacocinética de la amiodarona, no es claro su efecto clínico. No se ha
estudiado el efcto de comenzar el tratamiento del orlistat en pacientes en
terapia estable del amiodarona.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
embarazo
categoría B: En los estudios de reproducción en animales, no se observaron
efectos embriotóxicos o teratogénicos con orlistat. En ausencia de un efectos
teratogénicos en los animales, no se
espera ningún efecto de malformación en los seres humanos. Sin embargo,
XENICAL® no se recomienda para
usarse durante el embarazo en ausencia de datos clínicos.
No se ha
investigado la secreción de orlistat en la leche materna. XENICAL®
no debe tomarse durante el periodo de lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Experiencia en estudios
clínicos: Las reacciones adversas con XENICAL® son en gran parte de naturaleza gastrointestinal y están
relacionadas al efecto farmacológico del fármaco en la disminución del 30% de
la absorción de la gragea ingerida. Los eventos comúnmente observados son
manchas de grasa, flatulencia y secreción, urgencia fecal, heces con
grasa/aceite, evacuación aceitosa, incremento en la defecación e incontinen-
cia fecal. Entre mayor es la incidencia de estos incrementos mayor es el
contenido de grasa de la dieta. A los pacientes se les debe aconsejar sobre la
posibilidad de los efectos gastrointestinales que se presentan y la mejor forma
de manejarlos, como reforzar la dieta, particularmente el porcentaje de grasa
que contiene. El consumo de una dieta baja en grasa disminuirá la probabilidad
de experimentar eventos adversos gastrointestinales y esto puede ayudar a los
pacientes a monitorear y regular su ingesta de grasa.
Estas
reacciones adversas gastrointestinales generalmente son leves y transitorias.
Se presentan tempra-namente en el tratamiento (dentro de los 3 meses) y la
mayoría de los pacientes experimentan únicamente un episodio.
Los eventos adversos
gastrointestinales debido al tratamiento que generalmente se presentaron entre
los pacientes tratados con XENICAL®, fueron: dolor/malestar abdominal,
flatulencia, heces líquidas, heces blandas, dolor/malestar rectal, alteraciones
dentales, alteraciones gingivales.
Rara vez se han observado otros
eventos como: Infección del tracto respiratorio superior; infección del
tracto respiratorio inferior; infuenza; cefalea por irregularidades
menstruales, ansiedad, fatiga; infección de vías urinarias.
En pacientes diabéticos tipo 2 la
notificación de reacciones adversas fue comparable a la descrita en pacientes
con sobrepeso y obesos. Las únicas reacciones adversas relacionadas con el
tratamiento que ocurrieron con una frecuencia > 2% y con una incidencia ³ 1% sobre el
placebo fueron hipoglucemia (que podría ser resuelto de una mejora en el
control de la glucemia) y distención abdominal.
Experiencia de postmarketing:
Se han reportado casos raros de hipersensibilidad. Los principales síntomas
clínicos son prurito, exantema cutáneo, urticaria, angioedema y anafilaxis. Durante
el periodo de postcomercialización se han reportado casos muy raros de erupción
bulosa, incremento en los niveles de transaminasas y de fosfatasa alcalina, y
casos excepcionales de hepatitis que pueden ser graves. No se ha establecido
ninguna relación causal o mecanismo fisiopatológico entre la hepatitis y la
terapia con orlistat.
Se han reportado disminución de
niveles de protrombina, incremento de INR (Proporción Internacional
Normalizada) y desbalance en el tratamiento con anticoagulantes, resultantes
del cambio en parámetros hemostáticos en pacientes tratados concomitantemente
con orlistat anticoagulante durante el periodo de postmarketing.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Durante
los estudios farmacocinéticos no se observaron interacciones con alcohol,
digoxina, nifedipina, anticonceptivos orales, fenitoína, pravastatina,
estatinas, warfarina o metformina.
Sin
embargo, cuando la warfarina y otros anticoagulantes se administran en
combinación con orlistat, los valores de ls proporción internacional
normalizada (INR) debe monitorearse.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
En las determinaciones de grasa fecal, el efecto de XENICAL® es observado a las 24-48 horas de la
administración. Después de la suspensión del fármaco, el contenido de grasa
fecal retorna generalmente a niveles basales en 48-72 horas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios
de reproducción en animales, no se observaron efectos embriotóxicos o
teratogénicos con orlistat. En ausencia de un efecto teratogénico en los
animales, no se espera ningún efecto de malformación en los seres humanos. Sin
embargo, XENICAL® no se recomienda para usarse durante el
embarazo en ausencia de datos clínicos.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis
estándar: La dosis recomendada de XENICAL®
es una cápsula de 120 mg con la comida principal (durante o hasta una hora
después de la comida). Si se omite alguna comida, o no contiene grasa, puede
prescribirse de la dosis de XENICAL® correspondiente. Los beneficios
terapéuticos de XENICAL® (incluidos el control de peso y la
mejoría de los factores de riesgo) se mantienen con la administración a largo
plazo.
El
pacientes debe seguir un plan de alimentación nutricionalmente equilibrado y
moderadamente hipocalórico que contenga aproximaamente el 30% de las calorías
proveniente de la grasa. La ingesta diaria de grasa, carbohidratos y proteínas
debe distribuirse en los tres alimentos principales.
Las
dosis mayores de 120 mg tres veces al día no han demostrado que proporcionan
algún beneficio adicional. En los ancianos no es necesario ajustar la dosis.
En base
a las mediciones de la grasa fecal, el efecto de XENICAL® se observa rápidamente en las 24-48
horas después de administrar la dosis. Al suspender la terapia, el contenido de
grasa fecal generalmente regresa a los niveles basales, dentro de las 48-72
horas.
Instrucciones
para dosificaciones especiales:
Insuficiencia
hepática o renal: No es necesario ajustar la dosis.
Niños
y adolescentes menores de 18 años: No se ha establecido la inocuidad y la
eficacia de XENICAL® en los
niños y adolescentes menores de 18 años.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Se han estudiado las dosis únicas de 800 mg de
XENICAL® y las dosis múltiples
de hasta 400 mg cada ocho horas, durante 15 días, en pacientes con peso normal
y en pacientes obesos, sin hallazgos adversos significativos. Asimismo, las
dosis de 240 mg cada ocho horas se administraron a pacientes obesos durante 6
meses, sin un incremento significativo de los hallazgos adversos.
Los
casos de sobredosis por orlistat recibidos durante el periodo postmarketing, no
reportaron efectos adversos similares a aquellos que se pueden presentar con la
dosis recomendada. Si se presenta una sobredosis significativa de XENICAL®, se recomienda que el paciente sea
observado durante 24 horas. En base a los estudios realizadas en animales y en
humanos, cualquier efecto sistémico atribuible a las propiedades de orlistar de
inhibición de la lipasa, deben ser rápidamente reversibles.
PRESENTACIONES: Caja con 21, 42 u 84 cápsulas
en envase de burbuja.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 25ºC
y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No
se deje al alcance de los niños.
Hecho en Suiza por:
F. Hoffmann-La Roche, S. A.
Acondicionado por:
Syntex, S. A. de C. V.
Distribuido por:
PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 158M98, S. S. A. VI
FEAR-03390700268/RM2003
