Xeloda®
Grageas
(Capecitabina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada GRAGEA contiene:
Capecitabina 150 y 500 mg
Excipiente, c.b.p.
1 gragea.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
XELODA® está indicado para
el tratamiento de pacientes con cáncer mamario local avanzado o metastásico,
después de falla con paclitaxel y un régimen de quimioterapia conteniendo
antraciclinas o para quien no está indicada más terapia con antraciclinas.
XELODA® está indicado en el tratamiento de primera línea de
pacientes con carcinoma colorrectal metastásico.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Absorción: Después de la
administración oral, la capecitabina es rápida y extensamente absorbida,
seguida por conversión de los metabolitos 5’-deoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) y
5’-DFUR.
La administración con alimentos
decrementa el grado de absorción de capecitabina, pero solamente tiene un
efecto menor en las áreas bajo la curva (ABCs) de 5’-DFUR y el metabolito
subsiguiente 5-FU.
Distribución: Estudios in
vitro con plasma humano han determinado que la capecitabina, 5’-DFCR,
5’-DFUR y 5-FU son unidos a proteína en 54%, 10%, 62% y 10%, principalmente
albúmina.
Metabolismo: La capecitabina
es primero metabolizada por carboxilesterasa hepática a 5’-DFCR, la cual es
convertida a 5’-DFUR por citidin deaminasa, principalmente localizada en el
hígado y tejidos tumorales.
La formación de 5-FU ocurre
preferentemente en el sitio del tumor por el factor angiogénico asociado al
tumor dThdPasa, minimizando la exposición de los tejidos sanos del cuerpo al
sistémico 5-FU.
A la
dosis terapéutica recomendada, las ABCs media obtenida en plasma para capecitabina
y sus metabolitos son: capecitabina 7.40 mg h/l, 5’-DFCR 5.21 mg h/l, 5’-DFUR
21.7 mg h/l y 5-FU 1.63 mg h/l. El ABC en plasma, de 5-FU es 6 a 22 veces menor
que el correspondiente después de la aplicación en bolo de 5-FU (dosis de 600
mg/m2). Los metabolitos de
capecitabina se convierten en citotóxicos sólo después de la conversión a 5-FU
y anabolitos de 5-FU (véase Propiedades y efectos).
Eliminación: La
farmacocinética de la capecitabina ha sido evaluada en un rango de 502-3514
mg/m2/día. Los parámetros de
capecitabina, 5’-DFCR y 5’-DFUR medidos en los días 1 y 14 fueron similares. El
ABC de 5-FU fue 30%-35% más alto en el día 14, pero no se incrementó
posteriormente (día 22). A dosis terapéuticas, la farmacocinética de la
capecitabina y sus metabolitos fueron proporcionales a la dosis, excepto para
5-FU. Las concentraciones pico en plasma ocurren a las 1.5 horas (Tmáx) después
de la administración para capecitabina y 2 horas para 5’-DFCR y 5’-DFUR. Las
concentraciones declinan exponencialmente con una vida media de 0.7-1.14 horas.
Alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL), un catabolito de 5-FU, muestra un pico de
concentración en plasma a las 3 horas (Tmáx) después de la toma de la
capecitabina y tiene una vida media de 3-4 horas.
Después de la administración oral,
los metabolitos de capecitabina se recuperan principalmente en la orina. El
porcentaje de dosis excretada en orina como fármaco intacta, 5’-DFCR, 5’-DFUR,
5-FU, FUH2, FUPA y FBAL fue
2.9%, 7.2%, 11.1%, 0.54%, 0.36%, 4.5% y 57%, respectivamente. Ochenta y cuatro
por ciento de la dosis fue recuperada en la orina, siendo FBAL el principal
metabolito (57% de la dosis).
Farmacocinética en poblaciones
especiales: Un análisis de farmacocinética en población fue realizado
después del tratamiento con XELODA®
en 505 pacientes con cáncer colorrectal dosificados a 2,500 mg/m2/día. No se observó efecto estadístico
significativo en la farmacocinética del 5’-DFUR, 5-FU y FBAL, en las siguientes
variables: el sexo, presencia o ausencia de metástasis hepática, status de
desempeño Karnofsky, bilirrubina total, albúmina sérica, ASAT y ALAT.
Pacientes con daño hepático
debido a metástasis en hígado: No se ha observado ningún efecto clínico
significativo en la bioactivación y farmacocinética de la capecitabina en
pacientes con cáncer con daño medio a moderado en la función hepática debida a
metástasis en hígado (véase Instrucciones de dosis especial).
No hay datos farmacocinéticos en
pacientes con daño hepático grave.
Pacientes con daño renal: Basados en el análisis
farmacocinético de la población, la depuración de creatinina no tiene
influencia en la farmacocinética de 5’-DFUR y 5-FU en pacientes con daño renal
medio a moderado (C1Cr 30-80 ml/min). Se encontró que la depuración de
creatinina influencia la depuración de FBAL, de tal manera que dos veces la
reducción de la depuración de creatinina, origina 53% de incremento en ABC de
FBAL. Estos resultados eran esperados porque la excreción urinaria es la
principal vía de eliminación para FBAL y una vía menos importante para 5’-DFUR
y 5-FU. No hay datos farmacocinéticos de pacientes con daño renal grave
(depuración de creatinina < 30 ml/min).
Ancianos: Basados en el
análisis farmacocinético en la población, que incluye pacientes en un rango de
edades (27 a 86 años) e incluidos 234 (46%) de pacientes mayores o iguales a
65, la edad influye en la farmacocinética de 5’-DFUR y 5-FU. La ABC de FBAL se
incrementó con la edad (en 20% de los resultados incrementados por la edad, un
15% incrementa en la ABC de FBAL). Este incremento es debido, al parecer, al
cambio de la función renal (véase Pacientes con daño renal).
Raza: Basados en el análisis
farmacocinético en la población de 455 pacientes blancos (90.1%), 22 pacientes
negros (4.4%) y 28 pacientes de otra raza o etnia (5.5%), la farmacocinética de
los pacientes negros no fue diferente comparada con la de los blancos.
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: La
capecitabina es un derivado del carbamato fluoropirimidina, el cual fue
diseñado como agente citotóxico, activador tumoral y selectivo tumoral,
administrado oralmente. La capecitabina no es citotóxica in vitro. Sin
embargo, in vivo, se convierte secuencialmente en 5-fluorouracil
(5-FU), medianamente citotóxico, el cual es posteriormente metabolizado.
La
formación de 5-FU es catalizada preferentemente en el sitio del tumor por el
factor angiogénico asociado al tumor, timidina fosforilasa (dThdPasa),
minimizando así la exposición de los tejidos sanos al 5-FU. Esta activación
selectiva en los tumores resulta en niveles intratumor de 5-FU, que son
significativamente más altos que aquellos en el tejido normal.
Para investigar la
selectividad tumoral de la capecitabina, se condujo un estudio farmacocinético
comparando la concentración de 5-FU en el tumor, tejido sano y plasma en
pacientes con cáncer colorrectal. En la subsiguiente administración oral de
capecitabina (1,255 mg/m2 dos
veces al día, 5-7 días antes de cirugía), las concentraciones de 5-FU fueron
significativamente mayores en tumor primario que en tejido sano adyacente
(relación de la media geométrica 2.5) y plasma (relación de la media geométrica
1.4). La actividad de la timidina fosforilasa fue 4 veces mayor en tumor
primario que en tejido normal.
Otras
investigaciones han demostrado que varios tumores humanos, como cánceres
mamario, gástrico, colorrectal, cervical y ovárico, contienen un nivel más
elevado de timidina fosforilasa (capaz de convertir 5’-DFUR
[5’-deoxi-5-fluorouridina] a 5-FU), que en el correspondiente a los tejidos
normales. Tanto células normales como tumorales metabolizan 5-FU a
5-fluoro-2-desoxiuridina monofosfato (FdUMP) y 5-fluorouridina trifosfato
(FUTP). Estos metabolitos causan daño celular por dos diferentes mecanismos.
Primero, el FdUMP y el folato cofactor N5-10-metilentetrahidrofolato
se unen a la timidilato sintetasa (TS), para formar un complejo ternario unido
covalentemente. Esta unión inhibe la formación de timidilato del uracilo. El
timidilato es precursor necesario de la timidina trifosfato, la cual es
esencial para la síntesis de DNA, y la deficiencia de este compuesto puede
inhibir la división celular. Segundo, las enzimas de trascripción nuclear
pueden erróneamente incorporar FUTP en lugar de uridina trifosfato (UTP)
durante la síntesis de RNA. Este error metabólico puede interferir con el
procesamiento de RNA y la síntesis de proteína.
Eficacia:
Carcinoma
colorrectal: Datos de estudios clínicos fase III, idénticamente diseñados,
multicéntricos, aleatorios y controlados, respaldan el uso de XELODA® como primera línea de tratamiento del
cáncer colorrectal metastásico. En estas pruebas 603 pacientes fueron
seleccionados aleatoriamente para el tratamiento con XELODA® (2,510 mg/m2/día por 2 semanas seguidos de 1 semana de descanso y en
ciclos de 3 semanas).
Seiscientos
cuatro pacientes fueron seleccionados
aleatoriamente para tratamiento con 5-FU y leucovorin (régimen mayo: 20 mg/m2 leucovorin I.V. seguido por bolos de
5-FU de 425 mg/m2 I.V., en los
días 1 al 5, cada 28 días).
El
promedio de respuesta objetiva en toda la población seleccionada aleatoriamente
(determinada por el investigador) fue 25.7% (XELODA®) contra 16.7% (régimen mayo); p < 0.0002. La mediana
del tiempo a la progresión fue 140 días (XELODA®) contra 144 días (régimen mayo). La mediana de
sobrevivencia fue 392 días (XELODA®)
contra 391 días (régimen mayo).
Carcinoma
mamario: La actividad antitumoral de XELODA® fue evaluada en pacientes con cáncer mamario en etapa
I.V. Esta población de pacientes pretratados intensamente fue refractaria a
terapia con paclitaxel. Adicionalmente, 41% de los pacientes fueron
resistentes, y 26% fallaron, a tratamiento previo con antraciclina; 82% fueron
expuestos previamente a 5-FU.
El
objetivo primario fue la respuesta objetiva tumoral en pacientes con enfermedad
medible, con respuesta definida como ³
50% de decremento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares
de la enfermedad medible bidimensionalmente por al menos 1 mes. XELODA® fue administrado como dosis diaria de
2,510 mg/m2 por 2 semanas
seguidas por 1 semana de descanso, en ciclos de 3 semanas.
La
respuesta objetiva total en el análisis de intento de tratamiento de la
población con enfermedad medible
(135 pacientes) fue 20% (27 sujetos respondieron, incluyendo 3 respuestas
completas). La mediana del tiempo a la progresión fue 93 días. La mediana de
sobrevivencia fue 384 días. La mediana de duración de respuesta fue 241 días.
Se
empleó un índice prospectivamente, que define la respuesta del beneficio
clínico (dolor, consumo de analgésicos y estado de desempeño Karnofsky) para
determinar el efecto del tratamiento en la morbilidad asociada a la actividad
tumoral. La respuesta global del beneficio clínico fue 20% (29 sujetos que
respondieron).
De los
pacientes con dolor basal, > 20 mm en la escala análoga visual, 47% tuvieron
una mejoría en la intensidad de dolor (mayor o igual al 50% de disminución).
CONTRAINDICACIONES: XELODA® está contraindicada en pacientes con
hipersensibilidad conocida a capecitabina o a cualquiera de sus componentes.
XELODA® está contraindicada en pacientes quienes
tienen una historia de reacciones graves e inesperadas a terapia con
fluoropirimidina, o con hipersensibilidad conocida a fluorouracil.
XELODA® no debe ser administrada con sorivudina
o sus análogos relacionados químicamente, como brivudina (véase Interacciones
medicamentosas y de otro género).
PRECAUCIONES GENERALES: Pacientes tratados con
XELODA® deben vigilarse
cuidadosamente con relación a toxicidad. La mayoría de los eventos adversos son
reversibles y no requieren descontinuación permanente de la terapia, a pesar de
que las dosis pueden requerir suspensión o reducción (véase Dosis y vía de
administración). El espectro de cardiotoxicidad observado con XELODA® es similar a otras pirimidinas
fluoradas. Esto incluye infarto al miocardio, angina, disritmias, paro cardiaco,
falla cardiaca y cambios electrocardiográficos. Estos eventos adversos pueden
ser más comunes en pacientes con historia previa de enfermedad arterial
coronaria.
Rara
vez, se ha atribuido toxicidad grave inesperada (por ejemplo estomatitis,
diarrea, neutropenia y neurotoxicidad) asociada con 5-fluorouracilo, a la
deficiencia de la actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Una
relación entre los niveles bajos de DPD e incremento de los efectos tóxicos
fatalmente potenciales del 5-fluorouracilo, no pueden excluirse. Como se
observa con 5-FU, la incidencia de eventos adversos relacionados con el
tratamiento grado 3 ó 4 fue mayor en pacientes con daño renal moderado
(depuración de creatinina 30-50 ml/min). Los médicos deben tener precaución
cuando XELODA® se administra a
pacientes con daño en la función renal (véase Instrucciones de dosificación
especial). En pacientes con edades entre 60-79 años, la incidencia de toxicidad
gastrointestinal fue similar a la de población promedio.
Un gran
porcentaje de los pacientes geriátricos con edad de 80 años o mayores,
experimentan eventos adversos gastrointestinales grado 3 ó 4 reversibles, como
diarrea, náusea, vómito (véase Dosis y vía de administración en instrucciones
de dosificación especial).
XELODA® puede inducir síndrome mano-pie
(eritrodisestesia palmar-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia),
que es toxicidad cutánea (tiempo medio de establecimiento de 79 días, rango de
11 a 360 días), con rango de gravedad de grados 1 a 3.
El grado
1 se define por adormecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo o eritema en
las manos y/o pies y/o incomodidad que no interrumpa sus actividades normales.
El grado
2 del síndrome mano-pie, se define como eritema doloroso e hinchazón de las
manos y/o pies y/o incomodidad que afecta las actividades diarias del paciente.
El grado
3 del síndrome mano-pie se define como descamación moderada, ulceración,
presencia de vesículas o dolor intenso de manos y/o pies, incomodidad grave que
causa incapacidad al paciente para trabajar o realizar actividades de la vida
diaria. Si ocurren los grados 2 ó 3 de síndrome mano-pie, la administración de
XELODA® debe interrumpirse
hasta que el evento se resuelva o disminuya a intensidad grado 1. Las
siguientes dosis después del grado 3 de síndrome mano-pie deben reducirse
(véase Dosis y vía de administración).
XELODA® puede inducir hiperbilirrubinemia. Si
sucede aumento de bilirrubina grados 2-4 relacionado al fármaco, la
administración de XELODA® debe
interrumpirse inmediatamente hasta la resolución de la hiperbilirrubinemia o su
disminución en intensidad a grado 1.
La
hiperbilirrubinemia grado 2 NCIC se define como igual a 1.5 x el límite
superior normal, hiperbilirrubinemia grado 3 como 1.5-3 x el límite superior
normal e hiperbilirrubinemia grado 4 como > 3 x el límite superior normal
(véase Dosis y vía de administración).
Debe
vigilarse cuidadosamente a los pacientes con daño hepático, cuando se
administra XELODA®. Sin
embargo, se desconoce el efecto del daño hepático no asociado a metástasis
hepática o el daño hepático grave, en la disponibilidad de XELODA® (véase Farmacocinética y farmacodinamia
y Dosis y vía de administración en instrucciones de dosificación especial).
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo
de categoría D: No hay estudios en mu-jeres embarazadas usando XELODA®; sin embargo,
basándose en las propiedades farmacológicas y toxicológicas de XELODA®, puede asumirse que XELODA® puede causar daño fetal si se administra
a mujeres embarazadas. En los estudios de toxicidad reproductiva en animales,
la administración de capecitabina causó embrioletalidad y teratogenicidad.
Estos hallazgos son efectos esperados de los derivados de fluoropirimidina. La
capecitabina debe considerarse un teratógeno humano potencial.
XELODA® no debe usarse durante el embarazo. Si
XELODA® se emplea durante el
embarazo, o si la paciente se embaraza mientras recibe al fármaco, se le debe
advertir del daño potencial al feto. A las mujeres con potencial de concebir,
se les debe advertir para evitar embarazarse mientras reciben tratamiento con
XELODA®.
No se sabe si el fármaco se
excreta en la leche humana. En un estudio de una única administración oral de
XELODA® a ratones lactantes, se
detectó una cantidad significativa de metabolitos de capecitabina en leche.
Dado que pueden ocurrir reacciones adversas potenciales en infantes lactantes,
el uso del fármaco debe evitarse en madres nodrizas, a menos que el beneficio
para la madre exceda al riesgo potencial al infante lactante.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Experiencia
de estudios clínicos: La siguiente tabla muestra los eventos adversos
ocurridos en ³ 2% de pacientes (n =
875) y reportados como al menos relacionados remotamente con la administración
de XELODA®. La información de seguridad
está basada en 3 estudios fase II en pacientes femeninos con cáncer de mama (n
= 245) y 3 estudios (1 fase II y 2 fase
III) en pacientes masculinos y femeninos con cáncer colorrectal (n = 630).
Tabla
1. Resumen de eventos adversos reportados en ³ 2% 875 pacientes
|
Sistema corporal/
|
XELODA® 2,500 mg/m2/día intermitente (N = 875)
|
|
Evento adverso
|
Todos
los grados
|
Grado
3
|
Grado
4
|
|
|
N
(%)
|
N
(%)
|
N
(%)
|
|
Trastornos
gastrointestinales
|
|
|
|
|
Diarrea
|
427 (48.8)
|
95 (10.9)
|
18 (1.8)
|
|
Náusea
|
370 (42.3)
|
28 (3.2)
|
|
|
Vómito
|
234 (25.7)
|
28 (3.2)
|
2 (0.2)
|
|
Estomatitis
(todas) (estomatitis, inflamación de mucosa,
|
|
|
|
|
ulceración de
mucosa, ulceración de la boca)
|
212 (24.2)
|
29 (3.3)
|
1 (0.1)
|
|
Dolor abdominal
|
106 (12.1)
|
26 (3.0)
|
1 (0.1)
|
|
Estreñimiento
|
74 (8.5)
|
5 (0.6)
|
|
|
Dolor abdominal
superior
|
60 (6.9)
|
7 (0.8)
|
|
|
Dispepsia
|
54 (6.2)
|
1 (0.1)
|
|
|
Boca seca
|
35 (4.0)
|
|
|
|
Flatulencia
|
34 (3.9)
|
1 (0.1)
|
|
|
Heces flojas
|
21 (2.4)
|
|
|
|
Trastornos de piel
o tejido subcutáneo
|
|
|
|
|
Síndrome mano-pie
|
456 (52.2)
|
135 (15.4)
|
|
|
Dermatitis
|
89 (10.2)
|
3 (0.3)
|
|
|
Piel seca
|
63 (7.2)
|
1 (0.1)
|
|
|
Erupción eritematosa
|
55 (6.3)
|
1 (0.1)
|
|
|
Alopecia
|
46 (5.3)
|
|
|
|
Prurito
|
31 (3.5)
|
2 (0.2)
|
|
|
Exfoliación
localizada
|
22 (2.5)
|
|
|
|
Hiperpigmentación de
la piel
|
32 (3.7)
|
1 (0.1)
|
|
|
Alteración de uñas,
NOS
|
23 (2.6)
|
|
|
|
Trastornos
generales
|
|
|
|
|
Fatiga
|
213 (24.3)
|
23 (2.6)
|
|
|
Pirexia
|
82 (9.4)
|
2 (0.2)
|
|
|
Debilidad
|
54 (6.2)
|
6 (0.7)
|
|
|
Astenia
|
358 (4.0)
|
6 (0.7)
|
|
|
Dolor de extremidad
|
33 (3.8)
|
1 (0.1)
|
|
|
Letargia
|
27 (3.1)
|
1 (0.1)
|
|
|
Trastornos
neurológicos
|
|
|
|
|
Dolor de cabeza
|
51 (5.8)
|
4 (0.5)
|
|
|
Parestesia
|
43 (4.9)
|
|
|
|
Mareo (excluyendo
vértigo)
|
45 (5.1)
|
1 (0.1)
|
|
|
Trastorno del gusto
|
41 (4.7)
|
2 (0.2)
|
|
|
Insomnio
|
35 (4.0)
|
|
|
|
Trastornos del
metabolismo y nutrición
|
|
|
|
|
Anorexia
|
90 (10.3)
|
10 (1.1)
|
|
|
Disminución del
apetito
|
68 (7.8)
|
4 (0.5)
|
|
|
Deshidratación
|
43 (4.9)
|
15 (1.7)
|
|
|
Disminución de peso
|
29 (3.3)
|
|
|
|
Trastornos del ojo
|
|
|
|
|
Incremento de
lagrimeo
|
55 (6.3)
|
|
|
|
Conjuntivitis, NOS
|
25 (2.9)
|
|
|
|
Irritación de ojos
|
18 (2.1)
|
|
|
|
Trastornos
respiratorios, torácicos y mediastales
|
|
|
|
|
Disnea
|
38 (4.3)
|
3 (0.3)
|
|
|
Tos
|
19 (2.2)
|
1 (0.1)
|
|
|
Trastornos
músculo-esqueléticos de tejido conectivo y hueso
|
|
|
|
|
Dolor de espalda
|
24 (2.7)
|
|
|
|
Artralgia
|
18 (2.1)
|
|
|
|
Trastornos
cardiacos
|
|
|
|
|
Edema de extremidades
inferiores
|
34 (3.9)
|
|
|
|
Trastornos sanguíneos y del
sistema linfático
|
|
|
|
|
Anemia
|
20
(2.3)
|
3
(0.3)
|
|
Mialgias y fisuras cutáneas se informaron como relacionadas
remotamente a XELODA® en menos
del 2% de los pacientes en seis estudios clínicos completos (n = 875). Antes de
completar los seis estudios, estos eventos se reportaron como relacionados
lejanamente en 2.1% de los pacientes (n = 325).
Los siguientes eventos presentes en la toxicidad conocida
con terapia de fluoropirimidina, se reportaron como remotamente asociados con
XELODA® en menos que 2% de los
pacientes en los seis estudios clínicos completos (n = 875):
Gastrointestinal: Los
eventos relacionados a la inflamación/ulceración de las membranas mucosas como
esofagitis, gastritis, duodenitis, colitis, hemorragia gastrointestinal.
Cardiaco: El dolor
del pecho de origen cardiaco, incluyendo angina, cardiomiopatía,
isquemia/infarto al miocardio, falla cardiaca, muerte súbita, taquicardia,
arritmia atrial incluyendo fibrilación atrial y extrasístoles ventriculares.
Neurológicos: Confusión,
encefalopatía y signos cerebelosos como ataxia, disartria, daño de equilibrio,
coordinación anormal.
Infecciones: Eventos
relacionados a la depresión de médula ósea, compromiso del sistema inmune, y/o
daño en las membranas mucosas local e infecciones sistémicas fatales
(incluyendo etiologías bacteriana, viral, fúngica) y sepsis.
Hematológica: Depresión
de la médula ósea, panci-
topenia.
Cutánea: Reacciones
de fotosensibilidad, síndrome de irritación repetida en el sitio de
irradiación, onicólisis, uñas quebradizas, decoloración de uñas, distrofia de
uñas.
General: Dolor de
pecho.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: XELODA® tiene un bajo potencial de interacciones
farmacocinéticas por la baja unión a proteína sérica y la ausencia de efectos
(inducción o inhibición) de la capecitabina y sus metabolitos en las isoenzimas
CYP450 in vitro o in vivo en animales.
Anticoagulantes de
cumarina: Se ha reportado alteración de los parámetros de coagulación y/o
sangrado en pacientes tomando capecitabina acompañada de anticoagulantes
derivados de la cumarina como warfarina y fenprocumon.
Estos eventos han ocurrido
después de varios días de iniciado el tratamiento con capecitabina y hasta
varios meses después e incluso en pocos casos dentro de un mes después de
suspender capecitabina.
Pacientes tomando
anticoagulantes derivados de cumarina acompañados de capecitabina deben
vigilarse regularmente respecto a alteraciones en los parámetros de coagulación
(PT o INR).
Fenitoína: Se ha
informado del incremento de concentraciones de fenitoína en plasma durante el
uso de capecitabina con fenitoína.
Pacientes tomando
fenitoína acompañada con capecitabina deben vigilarse regularmente respecto al
incremento de concentraciones de fenitoína en plasma.
Interacción del fármaco
con alimentos: En todos los estudios clínicos, los pacientes fueron
instruidos para tomar XELODA®
dentro de los 30 minutos después de una comida.
Como los datos de
seguridad y eficacia están basados en la administración con alimentos, se
recomienda que XELODA® se
administre con alimentos.
Antiácidos: Se
investigó el efecto del hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio
contenido en antiácidos (Maalox) en la farmacocinética de XELODA® en pacientes con cáncer.
Hubo un pequeño incremento
en las concentraciones en plasma de XELODA®
y el metabolito (5’-DFCR); no hubo efecto en los 3 principales metabolitos
(5’-DFUR, 5’-FU y FBAL).
Paclitaxel: El efecto
de capecitabina en la farmacocinética de paclitaxel y el efecto de paclitaxel
en la farmacocinética de capecitabina fueron investigados en pacientes con
cáncer. La capecitabina se encontró no tener efecto en la farmacocinética de
paclitaxel (Cmáx y ABC) y paclitaxel no tuvo efecto clínico significativo en la
farmacocinética de capecitabina.
Leucovorin:
El efecto de leucovorin en la farmacocinética de capecitabina fue
investigado en pacientes con cáncer. Leucovorin no tuvo efecto en la
farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos.
Sorivudina
y análogos: Una interacción clínica significativa fármaco-fármaco entre
sorivudina y 5-FU, resultante de la inhibición de dihidropirimidina
deshidrogenasa por sorivudina, ha sido descrita en la literatura.
Esta interacción,
que resulta en el incremento de la toxicidad de fluoropirimidina, es
potencialmente fatal. Así, XELODA®
no debe ser administrada con sorivudina o sus análogos relacionados
químicamente, como biruvidina (véase Contraindicaciones).
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
La siguiente tabla muestra las anormalidades de laboratorio observadas en
875 pacientes, independiente de la relación con el tratamiento con
capecitabina.
Tabla 2. Anormalidades
de laboratorio capecitabina 2,500 mg/m2/día
intermitente (N = 875)
|
|
Todos
los
|
Grados
|
Cambio
del valor basal
|
Cambio
del valor basal
|
|
Parámetro
|
grados %
|
3-4 %
|
a
grados 1 ó 2
|
a
grados 3 ó 4
|
|
Disminución de
hemoglobina
|
40.7
|
2.4
|
40.1
|
0.6
|
|
Disminución de
neutrófilos
|
17.5
|
3.2
|
14.7
|
2.7
|
|
Disminución de
granulocitos
|
2.1
|
0.2
|
1.8
|
0.2
|
|
Disminución de
linfocitos
|
57.5
|
43.2
|
53.5
|
4.0
|
|
Disminución de
plaquetas
|
19.8
|
1.7
|
18.5
|
1.3
|
|
Incremento de
bilirrubina
|
38.2
|
19.9
|
21.9
|
16.2
|
|
Incremento de ALAT
(TGP)
|
16.0
|
0.6
|
15.5
|
0.5
|
|
Incremento de ASAT
(TGO)
|
24.3
|
0.8
|
24.1
|
0.2
|
|
Incremento de
creatinina sérica
|
9.9
|
0.6
|
9.5
|
0.5
|
|
Incremento de fosfatasa alcalina
|
26.8
|
0
|
26.8
|
0
|
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios
de toxicidad en la reproducción animal, la capecitabina fue embrioletal y
teratógena. Estos resultados constituyen efectos previsibles de los derivados
de las fluoropirimidinas. Así pues, la capecitabina debe considerarse como una
sustancia potencialmente teratógena para el ser humano y, por consiguiente,
XELODA® no debe administrarse
durante el embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la
lactancia).
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosificación estándar: La
dosis recomendada de XELODA® es
1,250 mg/m2 administrada dos
veces al día (mañana y noche; equivalente a 2,500 mg/m2 de dosis total diaria) por 14 días,
seguidos de un periodo de siete días de descanso. Las grageas de XELODA® deben ser tragadas con agua dentro de
los 30 minutos después de una comida. La dosis de XELODA® se calcula de acuerdo a la superficie
corporal como sigue:
|
|
Número
de grageas
|
|
Dosis
2,500 mg/m2/día
|
tomadas
en
|
|
|
cada
dosis
|
|
|
(mañana
y noche)
|
|
Superficie
|
Dosis
total
|
|
|
|
corporal
(m2)
|
diaria
(mg)*
|
150
mg
|
500
mg
|
|
< 1.26
|
3,000
|
–
|
3
|
|
1.27-1.38
|
3,300
|
1
|
3
|
|
1.39-1.52
|
3,600
|
2
|
3
|
|
1.53-1.66
|
4,000
|
–
|
4
|
|
1.67-1.78
|
4,300
|
1
|
4
|
|
1.79-1.92
|
4,600
|
2
|
4
|
|
1.93-2.06
|
5,000
|
–
|
5
|
|
2.07-2.18
|
5,300
|
1
|
5
|
|
> 2.19
|
5,600
|
2
|
5
|
* La
dosis total diaria es dividida entre 2 para permitir dosis iguales en la mañana
y noche.
Ajuste
de la dosis durante el tratamiento: La toxicidad debida a la administración
de XELODA® puede ser manejada
por tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis de XELODA® (interrupción del tratamiento o reducción
de la dosis). Las modificaciones de dosis no se recomiendan para eventos de
grado 1.
La
terapia con XELODA® debe
interrumpirse si ocurre un evento adverso grado 2 ó 3. Una vez que el evento
adverso se ha resuelto o reducido en intensidad a grado 1, la terapia de XELODA® puede reiniciarse a dosis completa o
ajustada de acuerdo a la tabla siguiente. Si ocurre
un evento de grado 4, la terapia debe descontinuarse o interrumpirse hasta que
el evento se haya resuelto o reducido a grado 1, y la terapia debe reiniciarse
al 50% de la dosis original.
Las
dosis de capecitabina omitidas por toxicidad no son reemplazadas o almacenadas;
en su lugar el paciente debe volver a tomar el ciclo planeado de tratamiento.
Una vez que la dosis se ha reducido, no se debe incrementar posteriormente
(véase Precauciones generales).
La
siguiente tabla muestra las modificaciones de dosis recomendadas, seguida de la
toxicidad con XELODA® (grado de
acuerdo a los criterios comunes de toxicidad del “National Cancer
Institute of Canada”).
|
Grados de toxicidad
|
|
Ajuste
de dosis para el siguiente
|
|
NCIC*
|
Durante el ciclo de terapia
|
ciclo
(% de dosis inicial)
|
|
Grado 1
|
Mantener el nivel de
dosis
|
Mantener el nivel de dosis
|
|
Grado 2
|
|
|
|
1a. aparición
|
Interrumpir hasta
resolver a grado 0-1
|
100%
|
|
2a. aparición
|
Interrumpir hasta
resolver a grado 0-1
|
75%
|
|
3a. aparición
|
Interrumpir hasta
resolver a grado 0-1
|
50%
|
|
4a. aparición
|
Descontinuar el
tratamiento permanente
|
|
|
Grado 3
|
|
|
|
1a. aparición
|
Interrumpir hasta
resolver a grado 0-1
|
75%
|
|
2a. aparición
|
Interrumpir hasta
resolver a grado 0-1
|
50%
|
|
3a. aparición
|
Descontinuar el
tratamiento permanente
|
|
|
Grado 4
|
|
|
|
1a. aparición
|
Descontinuar el
tratamiento permanente, o si el
|
50%
|
|
|
médico juzga que es
más importante para el paciente
|
|
|
|
continuar,
interrumpir hasta resolver a grado 0-1
|
|
* Los
criterios comunes de toxicidad del “National Cancer Institute of Canada”
fueron usados excepto para el síndrome de mano-pie (véase Precauciones
generales).
Instrucciones de dosificación especial: Pacientes con
daño hepático debido a metástasis de hígado.
En
pacientes con daño hepático medio a moderado debido a metástasis hepática, no
es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, estos pacientes deben ser
cuidadosamente vigilados (véase Farmacocinética y farmacodinamia y
Precauciones generales). Pacientes con daño hepático grave no han sido estudiados.
Pacientes con daño renal: Basados en el análisis
farmacocinético de la población, la depuración de creatinina no tiene
influencia en la farmacocinética del 5’-DFUR y 5-FU en pacientes con daño renal
medio a moderado (C1Cr 30-80 ml/min). Se encontró que la depuración de
creatinina influencia la depuración de FBAL, de tal forma que la reducción de
dos veces la depuración de creatinina proporciona un 53% de incremento en ABC
de FBAL.
Como se observa con 5-FU, la
incidencia relacionada a los eventos adversos grados 3 ó 4 es mayor en
pacientes con daño renal moderado (C1Cr 50-30 ml/min); por lo tanto, los
médicos deben tener precaución al usar XELODA®
en pacientes con daño en la función renal (véase Precauciones generales).
Niños: La seguridad y
eficacia de XELODA® en niños no
ha sido establecida.
Ancianos: Los ancianos
pueden ser farmacodinámicamente más sensibles a los efectos tóxicos de 5-FU y
por tanto, los médicos deben tener precaución en monitorear los efectos de
XELODA® en los ancianos (véase
Precauciones generales).
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las
manifestaciones de sobredosis aguda incluyen náusea, vómito, diarrea,
mucositis, irritación y sangrado gastrointestinal y depresión de médula ósea.
El manejo médico de la sobredosis debe incluir terapia habitual e
intervenciones de apoyo médico auxiliares para corregir las manifestaciones
clínicas presentes y prevenir sus posibles complicaciones.
PRESENTACIONES:
Caja con frasco con 60 grageas
de 150 mg.
Caja con frasco con 120 grageas
de 500 mg.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
No se deje al alcance
de los niños.
Este medicamento deberá ser prescrito
únicamente por médicos especialistas.
Hecho en Estados Unidos por:
Hoffmann-La Roche, Inc.
Acondicionado y distribuido por:
PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 522M98, S. S. A.
HEAR-105376/RM2000
