Viracept®
Comprimidos
(Nelfinavir)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada COMPRIMIDO contiene:
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Mesilato de nelfinavir
equivalente a
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250 mg
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de nelfinavir
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Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: VIRACEPT® está indicado en combinación con análogos de
nucleósidos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes adultos y
pediátricos infectados por VIH-1.
Las combinaciones de VIRACEPT® con
otros agentes antirretrovirales reducen la carga viral en plasma e incrementan
la cuenta de linfocitos CD4.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: La
proteasa del VIH es una enzima que se requiere para la segmentación
proteolítica de los precursores de la poliproteína viral hacia las proteínas
individuales encontradas en el VIH infeccioso. La segmentación de estas
poliproteínas virales es esencial para la maduración de los virus infecciosos.
Nelfinavir se une al sitio activo de la proteasa del VIH y evita la
segmentación de las poliproteínas resultantes en la formación de partículas
virales no infecciosas inmaduras.
Actividad antiviral in
vitro: La actividad antiviral in vitro de nelfinavir ha sido
demostrada en las infecciones agudas y crónicas por VIH en las líneas celulares
linfoblastoides, en los linfocitos de sangre periférica y en los
monocitos/macrófagos. Se encontró que nelfinavir es activo en contra de un
amplio rango de cepas de laboratorio y de aislados clínicos de la cepa VIH-1 y
VIH-2 de ROD. La EC95 (95% de concentración efectiva) de nelfinavir osciló
desde 7 hasta 111 nM (promedio de 58 nM). Nelfinavir demostró efectos aditivos
hasta sinergísticos en contra del VIH en esquemas de combinación doble y triple
con inhibidores de la transcriptasa reversa zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC),
didanosina (ddL), zalcitabina (ddC) y estavudina (d4T) sin una citotoxicidad
intensi-
ficada.
Eficacia: Se ha documentado
que el tratamiento con nelfinavir solo o en combinación con otros agentes
antirretrovirales reduce la carga viral e incrementa la cuenta de células CD4
en los pacientes VIH-1 seropositivos. Las disminuciones en el RNA del VIH
observadas con la monoterapia de VIRACEPT® fueron menos pronunciadas y de más
corta duración.
Potencial para la resistencia y
la resistencia cruzada al nelfinavir:
Resistencia: Los aislados
de VIH con una susceptibilidad reducida a nelfinavir fueron seleccionados in
vitro. Los análisis genotípicos de una variante que mostró una disminución
de 9 veces en la sensibilidad mostró una sustitución única de un ácido
aspártico (D) por una asparagina (N) en la proteasa del VIH del residuo 30 del
ácido amino (D30N). Consistente con los resultados in vitro, el cambio
predominante observado en los genes de la proteasa del VIH obtenidos de los
pacientes fue la sustitución D30N, la cual se mantuvo hasta por 44 semanas en
un subconjunto de pacientes. Nunca se observaron las mutaciones descritas para
otros inhibidores de la proteasa (G48V, V82F/T, 184F/T, 184V), o únicamente se
observaron en raras ocasiones (L90M). Los análisis secuenciales realizados
sobre los genes de la proteasa derivados de pacientes seleccionados aleatoriamente,
quienes recibieron nelfinavir solo hasta por 16 semanas o en combinación con
ZDV y 3TC hasta por 48 semanas en estudios pivote, demostraron una resistencia
genotípica reducida en forma significativa, hacia nelfinavir, cuando el
nelfinavir se utilizó en combinación con ZDV y 3TC, en comparación a la
monoterapia (56 y 12%, respectivamente).
Resistencia cruzada a otros antivirales: La
resistencia cruzada entre nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa
reversa no es probable debido a las diferentes enzimas blanco involucradas. Los
aislados con un elevado nivel de resistencia a zidovudina, lamivudina,
nevirapina o piridona, permanecieron completamente susceptibles a nelfinavir.
Los aislados clínicos conteniendo una sustitución de D3ON no mostraron cambios
en la sensibilidad in vitro al saquinavir, ritonavir, indinavir o
amprinavir. En los estudios clínicos se evaluó la resistencia cruzada entre
nelfinavir y otros inhibidores de la proteasa, en pacientes con un incremento
en el RNA del VIH mientras estaban recibiendo nelfinavir. Veinticuatro
pacientes con extensa experiencia antirretroviral previa con los inhibidores de
la transcriptasa reversa (promedio 2.9) quienes habían recibido la terapia con
nelfinavir, durante una duración promedio de 59.7 semanas, fueron cambiados a
la terapia alternativa de inhibidores de la proteasa; los valores basales del
RNA del VIH al momento de cambiar eran de 4.44 log10 copias/ml. Después de la iniciación de la nueva terapia
inhibidora de la proteasa, 16 de 24 (67%) de estos pacientes fueron
respondedores sostenidos hasta por 56 semanas. En los 65 pacientes con
experiencia antirretroviral, quienes habían recibido previamente un promedio de
4.4 inhibidores de la transcriptasa reversa y 2 inhibidores de la proteasa, el
51% alcanzó una reducción > 0.5 log10
en el RNA del VIH después de iniciar la terapia con VIRACEPT®.
Farmacocinética: Se evaluaron las propiedades
farmacocinéticas de nelfinavir en voluntarios sanos y en pacientes infectados
por VIH. No se observaron diferencias sustanciales entre los voluntarios sanos
y los pacientes infectados por VIH.
Absorción: Después de la administración de dosis
únicas y múltiples de 500 a 750 mg (dos a tres tabletas de 250 mg) con los
alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas de nelfinavir se lograron
típicamente de 2 a 4 horas.
Después de la administración múltiple de 750 mg cada 8
horas, durante 28 días (estado estable), las concentraciones máximas en plasma
(Cmáx) promediaron 3-4 mg/ml y las
concentraciones en plasma antes de la siguiente dosis fueron de 1-3 mg/ml.
Un incremento mayor al incremento proporcional a la dosis en
las concentraciones en plasma de nelfinavir se observaron después de la
administración de las dosis únicas; sin embargo, esto no se observó con la
administración de dosis múltiples.
La biodisponibilidad absoluta no ha sido determinada, pero
un estudio radioetiquetado de balance de masa sugirió que aproximadamente el
78% de una dosis oral se absorbió con base en una extensa recuperación de los
metabolitos.
Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: Las
concentraciones máximas en plasma y el área bajo la curva de la concentración
en plasma fueron consistentemente 2 a 3 veces mayores con los alimentos, en
comparación al ayuno. El incremento de las concentraciones en plasma con los
alimentos fue independiente del contenido de grasa de los alimentos.
Distribución: Tanto en los animales como en los
humanos, los volúmenes estimados de distribución (2-7 l/kg) excedieron al
volumen total del agua corporal, sugiriendo una extensa penetración de
nelfinavir a los tejidos. Aun cuando no se han realizado estudios en humanos,
los estudios con dosis únicas de 50 mg/kg de 14C-nelfinavir
en las ratas mostraron que las concentraciones en el cerebro fueron más bajas
que en los otros tejidos, pero excedieron la EC95 in vitro para la actividad antiviral. Nelfinavir
en suero se une en forma extensa a la proteína (³
98%).
Metabolismo: El nelfinavir
inalterado comprendió 82-86% de la radiactividad total en plasma, posterior a
la administración oral de una dosis única de 750 mg de 14C-nelfinavir. En plasma se encontró un
metabolito principal y varios metabolitos oxidativos menores.
El principal metabolito oxidativo
tiene una actividad antiviral in vitro semejante a la del medicamento
relacionado. In vitro, las isoformas del citocromo P-450 múltiple,
incluyendo CYP3A, CYP2C19/C9 y CYP2D6 son los responsables del metabolismo de
nelfinavir.
Eliminación: Los estimados
de la depuración oral posterior a la administración de dosis únicas (24-33 l/h)
y de dosis múltiples (26-61 l/h) indican que el nelfinavir muestra una
biodisponibilidad hepática media a elevada. La vida media terminal en plasma
fue típicamente de 3.5 a 5 horas. La mayor parte (87%) de una dosis oral de 750
mg conteniendo 14C-nelfinavir
fue recuperada en las heces; la radiactividad fecal consistió de nelfinavir
(22%) y de numerosos metabolitos oxidativos. Únicamente 1-2% de la dosis fue
recuperada en la orina, de la cual, el nelfinavir inalterado fue el principal
componente.
Farmacocinética en situaciones
clínicas especiales: En los niños con edades entre 2 y 13 años, la
depuración de nelfinavir adminstrado oralmente es de aproximadamente 2 a 3
veces más elevada que en los adultos. La administración de VIRACEPT® Polvo oral
o de VIRACEPT® Tabletas con los alimentos, en dosis de aproximadamente 25-30
mg/kg T.I.D. alcanza concentraciones plasmáticas en estado estable similares a
las de los pacientes adultos que están recibiendo 750 mg T.I.D.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad clínicamente significativa a nelfinavir o a cualquiera de
los excipientes.
VIRACEPT® no debe administrarse
concurrentemente con productos medicinales con una estrecha ventana terapéutica
y que son sustratos del citocromo P-450 (CYP 3A) (CYP3A4) (por ejemplo
terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina, triazolam, midazolam
y derivados de la ergotamina). La administración concomitante puede producir
una inhibición competitiva del metabolismo de estos productos medicinales y
crear el potencial para eventos adversos serios o que amenacen la vida.
PRECAUCIONES
GENERALES: No existen datos disponibles sobre la farmacocinética y
seguridad de nelfinavir en los pacientes con una significativa disfunción
hepática o renal. Nelfinavir es principalmente metabolizado y eliminado por el
hígado. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar VIRACEPT® a los
pacientes con insuficiencia hepática.
Únicamente el 1-2% de VIRACEPT® es
excretado en la orina; por lo tanto, se espera que la insuficiencia renal no
afecte las concentraciones de nelfinavir en plasma.
No se ha establecido la seguridad y
eficacia de nelfinavir en los niños menores de 2 años de edad.
Han habido reportes de un
incremento en el sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis,
en los pacientes hemofílicos tipo A y B, tratados con inhibidores de la
proteasa. En algunos pacientes se proporciona el factor VIII. En más de la
mitad de los casos reportados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se
continuó o se reintrodujo si el tratamiento había sido suspendido. Se
estableció una relación causal, aun cuando el mecanismo de acción no ha sido
explicado. Los pacientes hemofílicos deben, por lo tanto, estar conscientes de
la posibilidad de un incremento en el sangrado.
En los pacientes que están
recibiendo inhibidores de la proteasa se ha reportado diabetes mellitus de
nuevo inicio, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente.
En algunos de estos pacientes, la hiperglucemia fue severa, y en algunos casos
también se asoció con cetoacidosis. Muchos pacientes tuvieron condiciones
médicas confusas, algunos de ellos requirieron de una terapia con agentes que
se han asociado con el desarrollo de diabetes mellitus o de hiperglucemia. No
se ha establecido una relación causal entre la terapia de los inhibidores de la
proteasa y el desarrollo de la hiperglucemia y la diabetes mellitus.
La terapia antirretroviral de
combinación, incluyendo esquemas que contienen un inhibidor de la proteasa, se
asocia, en algunos pacientes, con una redistribución de la grasa corporal. Los
inhibidores de la proteasa también se asocian con anormalidades metabólicas
como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e
hiperglucemia. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos
físicos de la redistribución de grasa. Se debe tomar en consideración la
medición de los lípidos séricos y la glucosa en sangre. Actualmente se
desconoce el mecanismo de estos eventos y las consecuencias a largo plazo, incluyendo
un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Se recomienda tener precaución al
administrar concomitantemente VIRACEPT® con productos medicinales que son
inductores o inhibidores y/o sustratos de CYP3A4; dichas combinaciones
requieren de un ajuste en la dosis (véase Interacciones medicamentosas y de
otro género).
Los inhibidores de la HMG-CoA
reductasa (estatinas) pueden interactuar con los inhibidores de la proteasa e
incrementar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. No se recomienda
el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa con lovastatina o
simvastatina. Otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa también pueden
interactuar con los inhibidores de la proteasa y deben ser utilizados con
precaución.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En los estudios de
toxicidad reproductiva animal en las ratas, a dosis que proporcionaron una
exposición sistémica comparable a la observada con la dosis clínica, no se
observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento. No se cuenta con
experiencia clínica en las mujeres embarazadas. Hasta que estén disponibles
datos adicionales, VIRACEPT® únicamente se debe administrar durante el embarazo
después de una consideración especial. Se recomienda que las mujeres infectadas
por VIH no deben amamantar a sus infantes bajo ninguna circunstancia, con el
objeto de evitar la transmisión del VIH. Los estudios realizados en las ratas
lactantes mostraron que nelfinavir es excretado en la leche materna. No existen
datos disponibles sobre la excreción de nelfinavir en la leche materna humana.
Las madres deben suspender la alimentación al pecho materno si están recibiendo
VIRACEPT®.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Experiencia de los estudios
clínicos: La seguridad de VIRACEPT® fue estudiada en los pacientes quienes
recibieron el fármaco, ya sea solo o en combinación con análogos de los
nucleósidos. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve. El
evento adverso reportado con mayor frecuencia entre los pacientes que estaban
recibiendo VIRACEPT® fue la diarrea.
Otros eventos adversos reportados
durante los estudios clínicos como probablemente relacionados a VIRACEPT® o de
relación desconocida en ³ 2% de los
pacientes en la dosis recomendada fueron:
Piel y anexos: Rash.
Alteraciones gastrointestinales:
Flatulencia, náusea.
Experiencia post-marketing: La
terapia antirretroviral de combinación, incluyendo los esquemas que contienen
un inhibidor de la proteasa se asocia en algunos pacientes con una
redistribución de la grasa corporal, incluyendo
la pérdida de grasa subcutánea periférica, incremento
en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria, acumulación de grasa
dorsocervical (joroba de búfalo). Los inhibidores de la proteasa también están
asociados con anormalidades metabólicas como hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia y con un
incremento en el sangrado espontáneo en los pacientes con hemofilia.
Las siguientes reacciones adversas
adicionales han sido reportadas rara vez en la experiencia de post-marketing:
Reacciones de hipersensiblidad
incluyendo broncospasmo, rash moderado a severo, fiebre y edema.
Vómito.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Nelfinavir es metabolizado en parte por medio del
sistema CYP3A. Se debe tener precaución cuando se administran concomitantemente
medicamentos que inducen la CYP3A o medicamentos potencialmente tóxicos, los
cuales son metabolizados por el CYP3A. Con base en los datos in vitro, es
poco probable que nelfinavir inhiba otras isoformas del citocromo P-450, en
concentraciones dentro del rango terapéutico.
Otros antirretrovirales:
Nucleósidos inhibidores de la
transcriptasa reversa (NRTIs): No se han observado interacciones
clínicamente significativas entre nelfinavir y los análogos de los nucleósidos
(específicamente zidovudina más lamivudina, estavudina y estavudina más
didanosina.
En vista de que se recomienda que
la didanosina se administre con el estómago vacío, VIRACEPT® debe administrarse
(con los alimentos) una hora después o más de 2 horas antes de la
administración de didanosina.
No nucleósidos inhibidores de
la transcriptasa reversa (NNRTIs):
Efavirenz: No se observó
interacción clínica entre VIRACEPT® y efavirenz.
La administración concomitante de
efavirenz con VIRACEPT® incrementó la AUC de nelfinavir en 20%, sin cambio en
la AUC de efavirenz.
No se requiere de un ajuste en la
dosis cuando efavirenz se administra con VIRACEPT®.
Delavirdina: Un estudio de
interacción de nelfinavir y delavirdina mostró que la administración
concomitante condujo a una duplicación de la exposición a nelfinavir, con una
reducción del 40% en la exposición a delavirdina. No se ha establecido la
seguridad de esta combinación de medicamentos.
Otros inhibidores de la
proteasa:
Ritonavir: La administración
concomitante de ritonavir con VIRACEPT® resultó en un incremento del 152% en la
AUC de nelfinavir en plasma y un cambio muy pequeño en la AUC del ritonavir en
plasma.
Actualmente, no existen datos
disponibles sobre la seguridad y eficacia del uso de esta combinación.
Indinavir: La
administración concomitante de indinavir con VIRACEPT® produjo un incremento
del 83% en la AUC de nelfinavir en plasma y 51% de incremento
en la AUC de indinavir en plasma. Actualmente, no existen datos disponibles
sobre la eficacia y seguridad del uso de esta combinación.
Cápsula de gelatina blanda de
saquinavir: La administración concomitante de la cápsula de gelatina blanda
de saquinavir con VIRACEPT® produjo un incremento del 18% en la AUC de
nelfinavir en plasma y un incremento de 4 veces en la AUC de saquinavir en
plasma. Si se utiliza en combinación con la cápsula de gelatina dura de
saquinavir, en la dosis recomendada de 600 mg t.i.d., no se requiere de ajustes
en la dosis.
Inductores de la enzima
metabólica: La rifampicina disminuye la AUC de nelfinavir en plasma en un
82%. Otros potentes inductores de CYP3A (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína,
carbamazepina) también pueden inducir las concentraciones de nelfinavir en
plasma.
Si la terapia con dichos fármacos
está garantizada, los médicos deben considerar el utilizar alternativas cuando
un paciente está tomando VIRACEPT®. La administración concomitante de VIRACEPT®
y rifabutina produce un incremento del 32% en la AUC de nelfinavir en plasma y
un incremento de aproximadamente el 200% en la AUC de rifabutina en plasma. Es
necesario una reducción de la dosis de la rifabutina hasta la mitad de la dosis
estándar, cuando VIRACEPT® y rifabutina se administran concomitantemente (véase
Precauciones generales).
Inhibidores de la enzima
metabólica: La administración concomitante de VIRACEPT® y un fuerte
inhibidor de CYP3A, ketoconazol, produjo un incremento del 35% en la AUC de
nelfinavir en plasma. Este cambio no se consideró clínicamente significativo y
no se requirió de un ajuste en la dosis, cuando se administraron
concomitantemente ketoconazol y VIRACEPT®.
Con base en los perfiles no metabólicos, no se esperaría una
interacción medicamentosa clínicamente relevante con otros inhibidores
específicos de la CYP3A (por ejemplo fluconazol, itraconazol, claritromicina,
eritromicina); sin embargo, la posibilidad no puede excluirse (véase
Precauciones generales).
Otras interacciones potenciales:
VIRACEPT® incrementa las concentraciones de terfenadina en plasma; por lo
tanto, VIRACEPT® no debe administrarse concomitantemente con terfenadina debido
a las potenciales arritmias cardiacas serias y/o que amenazan la vida. Debido a
que es probable que se presenten interacciones similares con astemizol y
cisaprida, VIRACEPT® tampoco debe administrarse concurrentemente con estos
medicamentos.
Aun cuando no se han realizado
estudios específicos, potentes sedantes metabolizados por CYP3A, como triazolam
o midazolam, no deben administrarse concomitantemente con VIRACEPT® debido al
potencial de una sedación prolongada (véase Contraindicaciones). Para otros
compuestos que son sustratos de CYP3A (por ejemplo bloqueadores de los canales
de calcio; Inhibidor de la HMG-CoA reductasa, sildenafil), las concentraciones
en plasma pueden elevarse cuando se administran concomitantemente con
VIRACEPT®; por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados por las
toxicidades aso-
ciadas con dichos medicamentos (véase Precauciones
generales).
Anticonceptivos orales: La
administración de 750 mg t.i.d. de VIRACEPT® y una combinación de
anticonceptivos orales, los cuales incluyeron 0.4 mg de noretindrona y 35 mg de 17-a-etinil
estradiol durante 7 días, produjeron una disminución del 47% en el etinil
estradiol y una disminución del 18% en la AUC de noretindrona en plasma. Deben
tomarse en consideración medidas anticonceptivas alternativas.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Disminución en los
neutrófilos e incremento en la creatinina cinasa.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: En los estudios de toxicidad reproductiva animal en
las ratas, a dosis que proporcionaron una exposición sistémica comparable a la
observada con la dosis clínica, no se observaron eventos adversos relacionados
con el tratamiento.
No se cuenta con experiencia
clínica en las mujeres embarazadas.
Hasta que estén disponibles datos
adicionales, VIRACEPT® únicamente se debe administrar durante el embarazo
después de una consideración especial.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis estándar: VIRACEPT®
Tabletas debe ingerirse con los alimentos.
Adultos y niños mayores de 13
años: La dosis recomendada de VIRACEPT® Tabletas es de 750 mg (tres
tabletas de 250 mg) tres veces al día (t.i.d.), por vía oral.
Pacientes con edades entre 2 y
13 años: Para los niños, la dosis recomendada es de 25-30 mg/kg peso
corporal por dosis, tres veces al día (t.i.d.).
Para los niños que pueden tomar
tabletas, puede administrarse VIRACEPT® Tabletas en lugar del polvo oral.
La dosis pediátrica recomendada de
VIRACEPT® Tabletas, a administrarse t.i.d. es la siguiente:
|
Peso corporal
|
Número de
|
|
en kg
|
tabletas
|
|
7.0 a < 8.5
|
*
|
|
8.5 a < 10.5
|
*
|
|
10.5 a < 12.0
|
*
|
|
12.0 a < 14.0
|
*
|
|
14.0 a < 16.0
|
*
|
|
16.0 a < 18.0
|
*
|
|
18.0 a < 23.0
|
2
|
|
³ 23.0
|
3
|
* Se recomienda administrar
VIRACEPT® polvo oral.
Instrucciones
de dosificación especial:
Insuficiencia
renal o hepática: Actualmente, no existen datos específicos para estas
poblaciones de pacientes y, por lo tanto, no se pueden realizar recomendaciones
específicas de dosificación.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Es limitada la experiencia en humanos con una
sobredosificación aguda con VIRACEPT®.
No existe
un antídoto específico para una sobredosificación con VIRACEPT®.
Si se
indica, la eliminación del medicamento no absorbido debe lograrse por medio de
emesis o de lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede
utilizarse para ayudar a la eliminación del medicamento no absorbido.
En vista de
que nelfinavir se une altamente a la proteína, la diálisis probablemente no
elimine en forma significativa el medicamento de la sangre.
PRESENTACIONES: Caja con frasco de polietileno
blanco de alta densidad y cierre de polipropileno resistente a los niños,
conteniendo 270 comprimidos de 250 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
el frasco bien tapado a menos de 30°C en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Hecho en Suiza por:
F. Hoffmann-La Roche, S. A.
Bajo licencia de:
Agouron
Pharmaceuticals, Inc.
Acondicionado y distribuido por:
PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.
Reg. Núm.
582M98, S. S. A. I.V.
HEAR-306284/RM2000
