Vesanoid®
Cápsulas
(Tretinoína)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada CÁPSULA contiene:
Tretinoína (ácido
todo-trans-retinoico) 10 mg
Excipiente, c.p.b. 1 cápsula.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: VESANOID® está indicado para la inducción de la
remisión en la leucemia promielocítica aguda (LPA; clasificación de la FAB
AML-M3). Los pacientes no tratados previamente, así como los pacientes con
recaída posterior a la quimioterapia estándar (antraciclina y arabinósido de
citosina o terapias equivalentes) o pacientes quienes son refractarios a
cualquier quimioterapia, pueden ser tratados con el ácido todo-
trans-retinoico. La asociación de quimioterapia con el ácido
todo-trans-retinoico incrementa la duración de la sobrevida, y reduce el riesgo
de recaída en comparación a la quimioterapia sola.
La terapia de mantenimiento aun se
encuentra en investigación, sin embargo, se ha reportado una falta de respuesta
al ácido todo-trans-retinoico entre los pacientes mantenidos con la terapia de
ácido todo-trans-retinoico sola.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia: El ácido
todo-trans-retinoico es un metabolito natural de retinol y pertenece a la clase
de retinoides, incluyendo a los análogos naturales y sintéticos. Los estudios in
vivo realizados con el (ATRA) ácido todo-trans-retinoico han demostrado la
inducción de la diferenciación y la inhibición de la proliferación celular en
las líneas celulares hemopoyéticas transformadas, incluyendo las líneas
celulares de leucemia mieloide humana. No se conoce el mecanismo de acción en
la leucemia promielocítica aguda (LPA), probablemente debido a una alteración
en la unión del ácido todo-trans-retinoico a un receptor del ácido retinoico
nuclear (RAR) dado que el receptor del ácido retinoico es alterado por la
fusión con una proteína llamada PML.
Farmacocinética: El ácido
todo-trans-retinoico es un metabolito endógeno de la vitamina A y normalmente
se encuentra presente en plasma. Las dosis orales del ácido
todo-trans-retinoico se absorben bien y las concentraciones máximas en plasma
en los voluntarios sanos se obtienen después de 3 horas. Existe una gran
variación interpaciente e intrapaciente, en la absorción del ácido
todo-trans-retinoico. En plasma, el ácido retinoico se une extensamente a las
proteínas plasmáticas. Después de alcanzar los niveles máximos, las concentraciones
plasmáticas disminuyen con una vida media de eliminación promedio de 0.7 horas.
Las concentraciones en plasma regresan a los niveles endógenos después de la
administración de una dosis única de 40 mg después de 7 a 12 horas. No se
observa acumulación después de la administración de dosis múltiples y el ácido
todo-trans-retinoico no es retenido en los tejidos corporales.
La excreción renal de los
metabolitos formados por la oxidación y la glucuronidación, es la principal vía
(60%) de eliminación. El ácido todo-trans-retinoico es isomerizado a 13 cis
ácido retinoico y oxidizado a metabolitos 4-oxo. Estos metabolitos tienen vidas
medias más prolongadas que el ácido todo-trans-retinoico y pueden mostrar
alguna acumulación.
Durante
la dosificación continua se puede presentar una marcada disminución en la
concentración plasmática, posiblemente debido a la inducción enzimática del
citocromo P-450, la cual incrementa la depuración y disminuye la
biodisponibilidad posterior a la administración de dosis orales.
Actualmente,
no existen datos con respecto a la interacción entre ATRA y la daunorrubicina.
Farmacocinética
en situaciones especiales: No se ha investigado el requerimiento de ajuste
en la dosis en los pacientes con disfunción renal o hepática. Como medida de
precaución, la dosis se disminuirá hasta 25 mg/m2/día (véase Dosis y vía de administración).
CONTRAINDICACIONES:
VESANOID® está contraindicado para usarse en los pacientes con
hipersensibilidad conocida al ácido todo-trans-retinoico o a cualquiera de sus
componentes.
El ácido todo-trans-retinoico es
teratogénico. Por lo tanto, está contraindicado en el embarazo y en madres que
están amamantando (véase Embarazo, madres que están amamantando).
El uso del ácido
todo-trans-retinoico en combinación con tetraciclinas, progestágenos de dosis
bajas y la vitamina A está contraindicado (véase Interacciones medicamentosas y
de otro género).
PRECAUCIONES
GENERALES: Durante los
estudios clínicos, frecuentemente se ha observado hiperleucocitosis (75%), en
ocasiones asociada con el "Síndrome de ATRA" (SATRA).
El SATRA ha sido reportado en muchos pacientes con LPA (hasta el 25% en algunos
estudios clínicos) tratados con ácido todo-trans-retinoico.
Este síndrome se caracteriza por
fiebre, disnea, malestar respiratorio agudo, infiltrados pulmonares,
hiperleucocitosis, hipotensión, derrames pleurales, edema, aumento de peso,
insuficiencia renal y falla orgánica múltiple.
Este síndrome puede ser fatal si
no se da tratamiento.
Para aquellos pacientes quienes
experimentan hiperleucocitosis cuando reciben ácido todo-trans-retinoico solo,
el SATRA puede prevenirse por medio de la adición de quimioterapia a base de
dosis completas de antraciclina a los esquemas de ácido todo-trans-retinoico
basados en la cuenta de leucocitos (WBC). Las recomendaciones del tratamiento
terapéutico actual son las siguientes:
• Tratamiento inmediato de los pacientes que presentan una cuenta de
WBC > 5 x 109/l en el
diagnóstico o en cualquier momento con una combinación de ácido
todo-trans-retinoico y quimioterapia.
• Adición de una quimioterapia de dosis completa a la terapia con ATRA
en los pacientes con WBC de < 5 x 109/l
en el día 0 de tratamiento con ATRA y si la cuenta de leucocitos se vuelve:
– ³ x 109/l
en cualquier momento desde el día 1 al día 6 de tratamiento y/o 10 x 109/l en cualquier momento desde el día 7
hasta el día 10 de tratamiento y/o ³ 15
x 109/l en cualquier momento
desde el día 11 hasta el día 28 de tratamiento.
• Tratamiento con dexametasona (10 mg cada 12 horas durante un máximo
de 3 días o hasta la resolución de los síntomas), si el paciente presenta
signos clínicos tempranos del síndrome.
Existe riesgo de trombosis durante
el primer mes de tratamiento.
El ácido todo-trans-retinoico debe
administrarse únicamente a los pacientes con LPA, bajo la estricta supervisión
de un médico experimentado en el tratamiento de las enfermedades
hematológicas/oncológicas.
La atención de apoyo apropiada
para los pacientes con leucemia promielocítica aguda, por ejemplo profilaxis
para el sangrado y la terapia rápida para la infección, debe mantenerse durante
la terapia con tretinoína. El perfil hematológico del paciente, el perfil de
coagulación, los resultados de las pruebas de funcionamiento hepático y los
niveles de triglicéridos y de colesterol deben monitorearse frecuentemente. La
capacidad para manejar u operar maquinaria puede alterarse en los pacientes
tratados con ácido todo-trans-retinoico, particularmente si experimentan mareos
o cefalea severa.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo y lactancia: Deben
tomarse en conside-
ración todas las medidas listadas a continuación, en
relación a la severidad de la enfermedad y la urgencia del tratamiento.
Embarazo: El ácido todo-trans-retinoico
es teratogénico. Su uso está contraindicado en las mujeres embarazadas y en las
mujeres que podrían embarazarse durante o un mes después de terminar el
tratamiento, a menos que el beneficio del tratamiento con el ácido t-SATRA
retinoico sobrepase el riesgo de anormalidades fetales debido a la severidad de
la condición del paciente y la urgencia del tratamiento. Existe un riesgo
extremadamente elevado para cualquier feto expuesto, que resulte en un infante
deformado si se presenta el embarazo cuando se está tomando ácido
todo-trans-retinoico, sin considerar la dosis o la duración del tratamiento.
La terapia con el ácido
todo-trans-retinoico únicamente debe iniciarse en las pacientes de sexo
femenino con potencial para concebir, si se cumple con cada una de las
siguientes condiciones:
• El médico le informa de los peligros de embarazarse durante y un mes
después del tratamiento con el ácido todo-trans-retinoico.
• Ella desea cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias. Es
absolutamente esencial que cada mujer con potencial para concebir, quien es
sometida a tratamiento con ácido todo-trans-retinoico, utilice métodos
anticonceptivos efectivos durante y un mes después de suspender el tratamiento
con el ácido todo-trans-retinoico.
• Las pruebas de embarazo deben realizarse a intervalos mensuales
durante la terapia.
A pesar de estas precauciones, si
se presenta el embarazo durante el tratamiento con el ácido
todo-trans-retinoico o hasta un mes después de suspender su administración,
existe un riesgo elevado de malformación severa del feto, particularmente
cuando el ácido todo-trans-retinoico se administra durante el primer trimestre
del embarazo.
Lactancia: Debe suspenderse
el amamantamiento si se inicia la terapia con el ácido todo-trans-retinoico.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los pacientes tratados con las dosis
diarias recomendadas del ácido todo-trans-retinoico, los efectos indeseables
más frecuentes incluyen los signos y síntomas del síndrome de hipervitaminosis
A, el cual el ácido todo-trans-retinoico comparte con otros retinoides.
Piel: Con poca frecuencia se
ha reportado resequedad, eritema y exantema, prurito, sudoración, pérdida de
cabello, ulceración genital y síndrome de Sweet.
Membranas mucosas: Queilitis,
sequedad de boca, nariz, conjuntiva y otras membranas mucosas, con o sin
síntomas inflamatorios.
Sistema nervioso central: Cefalea,
hipertensión intra-craneal/seudotumor cerebral (principalmente en los niños),
fiebre, temblor, mareo, confusión, ansiedad, depresión, parestesias, insomnio,
malestar.
Sistema neuro-sensorial: Alteraciones
en la visión y la audición.
Sistema músculo-esquelético: Dolor
óseo, dolor torácico.
Tracto gastrointestinal: Náusea,
vómito, dolor abdominal, constipación, diarrea, disminución del apetito y
pancreatitis.
Disfunciones metabólicas,
hepáticas y renales: Elevación en los niveles de triglicéridos, colesterol,
transaminasas (ALAT, ASAT), creatinina en suero.
Se han reportado casos ocasionales
de hipercalcemia.
Sistema respiratorio: Disnea,
insuficiencia respiratoria, derrame pleural, síndrome similar al asma.
Sistema cardiovascular: Arritmias,
enrojecimiento, edema. También se han reportado algunos casos de trombosis.
Estos efectos indeseables no
parecen representar un peligro permanente o irreversible.
La decisión de interrumpir o
continuar la terapia debe basarse en una evaluación del beneficio del
tratamiento versus la severidad de los efectos secundarios.
"Síndrome del ácido
retinoico" en los pacientes con LPA: Los signos,
síntomas y manifestaciones de este síndrome potencialmente fatal, así como su
prevención y terapia han sido descritos anteriormente (ver Precauciones
generales).
Teratogenicidad: Véase
Embarazo y Lactancia.
Existe información limitada sobre
la seguridad del uso de la tretinoína en los niños.
Han habido algunos reportes de un incremento en la toxicidad
en los niños tratados con tretinoína, particularmente un incremento en el
seudotumor cerebral.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Como el ácido todo-trans-retinoico
es metabolizado por el sistema hepático P-450, existe un potencial para la
alteración de los parámetros farmacocinéticos en los pacientes a quienes se les
administraron concomitantemente medicamentos que también son inductores o
inhibidores de este sistema.
Los medicamentos que generalmente
inducen las enzimas hepáticas P-450 incluyen a la rifampicina,
glucocorticoides, fenobarbital y pentobarbital. Los medicamentos que
generalmente inhiben a las enzimas hepáticas P-450 incluyen al ketoconazol,
cimetidina, eritromicina, verapamil, diltiazem y ciclosporina.
No existen datos para sugerir que
el uso concomitante con estos medicamentos incrementa o disminuye, ya sea la
eficacia o la toxicidad del ácido todo-trans-retinoico. No existen datos sobre
la posible interacción farmacocinética entre el ácido todo-trans-retinoico y la
daunorrubicina y AraC.
Asociaciones medicamentosas
contraindicadas (véase Contraindicaciones):
Progestágenos de dosis bajas: El
ácido todo-trans-retinoico produce disminución de la eficacia contraceptiva de
los progestágenos.
Tetraciclinas: El
tratamiento sistémico con retinoides puede ocasionar una elevación de la
presión intracraneal. Como las tetraciclinas también pueden producir elevación
de la presión intracraneal, los pacientes no deben ser tratados con el ácido
todo-trans-retinoico y tetraciclinas al mismo tiempo.
Vitamina A: Al igual que con
otros retinoides, el ácido todo-trans-retinoico no debe administrarse en
combinación con la vitamina A debido a que se pueden agravar los síntomas de la
hipervitaminosis A.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Elevación en los
niveles de triglicéridos, colesterol, transaminasas (ALAT, ASAT), creatinina en
suero. Se han reportado casos ocasionales de hipercalcemia.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Embarazo: El ácido
todo-trans-retinoico es teratogénico. Su uso está contraindicado en las mujeres
embarazadas y en las mujeres que podrían embarazarse durante o un mes después
de terminar el tratamiento, a menos que el beneficio del tratamiento con el
ácido t-SATRA retinoico sobrepase el riesgo de anormalidades fetales debido a
la severidad de la condición del paciente y la urgencia del tratamiento. Existe
un riesgo extremadamente elevado para cualquier feto expuesto, que resulte en
un infante deformado si se presenta el embarazo cuando se está tomando ácido
todo-trans-retinoico, sin considerar la dosis o la duración del tratamiento.
La terapia con el ácido todo-trans-retinoico,
únicamente debe iniciarse en las pacientes de sexo femenino con potencial para
concebir, si se cumple con cada una de las siguientes condiciones:
• El médico le informa de los peligros de embarazarse durante y un mes
después del tratamiento con el ácido todo-trans-retinoico.
• Ella desea cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias. Es
absolutamente esencial que cada mujer con potencial para concebir, quien es
sometida a tratamiento con ácido todo-trans-retinoico, utilice métodos anticonceptivos
efectivos durante y un mes después de suspender el tratamiento con el ácido
todo-trans-retinoico.
• Las pruebas de embarazo deben realizarse a intervalos mensuales
durante la terapia.
A pesar de estas precauciones, si
se presenta el embarazo durante el tratamiento con el ácido
todo-trans-retinoico o hasta un mes después de suspender su administración,
existe un riesgo elevado de malformación severa del feto, particularmente
cuando el ácido todo-trans-retinoico
se administra durante el primer trimestre del embarazo.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Se recomienda una dosis diaria total de 45
mg/m2 de superficie corporal
dividida en dos dosis iguales, para la administración oral a los pacientes con
LPA. Esto es aproximadamente 8 cápsulas por dosis para adulto. Se recomienda
que los pacientes pediátricos sean tratados con 45 mg/m2 a menos que se vuelva aparente una
toxicidad severa. Debe considerarse una reducción en la dosis, particularmente
en los niños con cefalea intratable. El tratamiento debe continuarse durante 30
a 90 días hasta que se haya alcanzado la remisión completa. Debido a la falta
de una extensa información en el caso de insuficiencia renal y/o hepática, la
dosis se disminuirá hasta 25 mg/m2,
como medida de precaución.
Después de completar la remisión,
debe iniciarse inmediatamente la quimioterapia de consolidación, incluyendo la
administración de antraciclina y de arabinósido de citosina, por ejemplo, tres
tratamientos en intervalos de 5 a 6 semanas.
Si ha habido una remisión con ATRA
sola, no es necesario modificar las dosis de ATRA, si ATRA se utiliza con la
quimioterapia.
El
efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad del ácido
todo-trans-retinoico no ha sido bien caracterizado. Debido a que se sabe que la
biodisponibilidad de los retinoides, como clase, se incrementa en presencia de
alimentos, se recomienda que el ácido todo-trans-retinoico se administre con el
alimento o poco tiempo después.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Hasta ahora, no se han reportado casos de
sobredosis aguda con el ácido todo-trans-retinoico. Sin embargo, en caso de una
sobredosis accidental con ATRA, pueden aparecer los signos reversibles de
hipervitaminosis A (cefalea, náusea, vómito). La dosis recomendada en la leucemia
promielocítica aguda es un cuarto de la dosis máxima tolerada en los pacientes
con tumor sólido y por debajo de la dosis máxima tolerada en los niños.
No
existe un tratamiento específico en el caso de una sobredosis, sin embargo, es
importante que el paciente sea tratado en una unidad hematológica especial.
PRESENTACIÓN: Caja con 100 cápsulas de 10 mg
en envase de búrbuja o en frasco de vidrio, para venta al público y Sector
Salud con el genérico tretinoína y clave 5436.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Frascos:
Consérvese el frasco bien tapado, a menos de 30°C en lugar seco. Protéjase
de la luz.
Envases
de burbuja: Consérvese a menos de 25°C en lugar seco. Protéjase de la luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Léase
instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el
embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños.
Hecho en Suiza por:
F. Hoffman-La Roche, S. A.
Acondicionado y distribuido por:
PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 546M96, S. S. A. IV
KEAR-208335/RM2000
