Novartis farmacéutica, s.a. de c.v.

Calz. de Tlalpan Núm. 1779 
Col. San Diego Churubusco
Deleg. Coyoacán, 04120 México, D. F.
Tel.: 5549-3000

INFORMACIÓN REVISADA

Zometa^®                

Solución inyectable                                          

(Ácido zoledrónico)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Un frasco ámpula contiene:
Ácido zoledrónico
monohidratado equivalente a	4 mg
de ácido zoledrónico anhidro
Agua inyectable	5 ml

Un frasco ámpula contiene 4 mg de ácido zoledrónico (anhidro), equivalente a 4.264 mg de ácido zoledrónico monohidratado.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Regulador del metabolismo óseo.

Prevención de complicaciones óseas (fracturas patológicas, compresión medular, irritación o cirugía del hueso o de la hipercalemia inducida por tumor) en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso.

Tratamiento de la hipercalcemia de neoplasia maligna (HNM).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: La administración de infusiones únicas o múltiples de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico durante 5 o 15 minutos a 64 pacientes con metástasis óseas arrojó los siguientes datos farmacociné­ticos, que resultaron ser independientes de la dosis.

Tras comenzar la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan rápidamente, alcanzando su máxima concentración hacia el final de la infusión, seguido por un descenso rápido a <10% del máximo después de cuatro horas y a <1% del máximo después de 24 horas, con un periodo prolongado ulterior de concentraciones muy bajas que no superan el 0.1% del máximo antes de la segunda infusión de fármaco al vigésimo octavo día.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general, con semividas de 0.24 (t½a) y de 1.87 (t½b) horas, seguido por una fase de eliminación larga con una semivida de eliminación terminal de 146 horas (t½g). No se observa acumulación de fármaco en el plasma tras la administración de dosis múltiples del mismo cada 28 días. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. En las primeras 24 h, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras el resto queda unido principalmente al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente de nuevo a la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración (clearance) corporal total es de 5.04 ± 2.5 l/h, independientemente de la dosis, del sexo, de la edad, de la raza y del peso corporal. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a
15 minutos causa una disminución del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno en el AUC (área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo).

No se tienen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia o insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas del citocromo P-450 del hombre in vitro, no presenta biotransformación y, en los estudios con animales, menos del 3% de la dosis administrada se recupera en las heces, lo cual indica que el hígado no desempeña ninguna función importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

La depuración (clearance) renal del ácido zoledrónico se correlaciona de forma significativamente positiva con la depuración de la creatinina, siendo la depuración renal el 75 ± 33% de la depuración de la creatinina, cuya media fue de 84 ± 29 ml/min (de 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes oncológicos estudiados. El análisis poblacional demostró que para un paciente cuya depuración de creatinina fuera de 20 ml/min (insuficiencia renal grave) o de 50 ml/min (insuficiencia moderada), la depuración predicha correspondiente del ácido zoledrónico sería del 37 o 72%, respectivamente, de la de un paciente con una depuración de creatinina de 84 ml/min. Sólo se dispone de escasos datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min).

El ácido zoledrónico carece de afinidad por los componentes celulares de la sangre y la unión a proteínas plasmáticas es reducida (cerca del 56%) e independiente de la concentración de ácido zoledrónico.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, código ATC: M05 BA 08.

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos extremadamente potentes que actúan principalmente en el hueso. Es uno de los inhibidores más potentes de la resorción ósea osteoclástica conocido hasta la fecha.

La acción selectiva de los bisfosfonatos en el hueso está basada en su extrema afinidad por el hueso mineralizado, pero el mecanismo molecular preciso que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica todavía no se conoce a ciencia cierta. En los estudios de larga duración efectuados en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin perjudicar la formación, la mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de ser un inhibidor muy potente de la resorción ósea, el ácido zoledrónico posee propiedades antineo­plásicos que podrían contribuir a su eficacia global en el tratamiento de la osteopatía metastásica. Los estudios preclínicos han evidenciado las siguientes propiedades:

In vivo: Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, que altera el microentorno de la médula ósea haciéndolo menos propicio para el crecimiento de células tumorales, actividad antiangiogénica y actividad analgésica.

In vitro: Inhibición de la proliferación de osteoblastos, actividad citostática directa y proapoptósica en células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos antineoplásicos, actividad antiadhesiva/antiinvasiva.

Resultados de los estudios clínicos de prevención de complicaciones óseas en pacientes con neopla­sias malignas avanzadas que afectan al hueso: Se comparó ZOMETA^® con el placebo en lo que concierne a la prevención de las complicaciones óseas en pacientes con cáncer de próstata (214 varones recibieron ZOMETA^® 4 mg y 208, placebo). Tras los primeros 15 meses de tratamiento, 186 pacientes continuaron recibiendo el fármaco unos 9 meses más, con lo que la duración total del tratamiento con doble enmascaramiento fue de 24 meses. ZOMETA^® 4 mg demostró aventajar de forma significativa al placebo en cuanto a la proporción de pacientes que experimentó por lo menos una complicación ósea (38% de pacientes en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente al 49% de pacientes en el grupo de placebo, p = 0.028), retrasó el tiempo medio hasta observar la primera complicación ósea (488 días en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente a 321 días en el grupo de placebo, p = 0.009), y redujo la incidencia anual de complicaciones por paciente (tasa de morbilidad ósea: 0.77 en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente a 1.47 en el grupo de placebo, p = 0.005). Un análisis multieventos evidenció un 36% de reducción del riesgo de desarrollo de complicaciones óseas en el grupo de ZOMETA^®, en comparación con el grupo de placebo (p = 0.002). El dolor se evaluó antes de comenzar el ensayo y de forma periódica en el curso del mismo. Los pacientes tratados con ZOMETA^® comunicaron un menor aumento de dolor que los que recibían placebo, y las diferencias fueron significativas en los meses 3, 9, 21 y 24. Menos pacientes del grupo de ZOMETA^® sufrieron fracturas patológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en los pacientes con lesiones blásticas. Los resultados de la eficacia se resumen en la tabla 2.

En un segundo estudio, ZOMETA^® redujo el número de complicaciones óseas y prolongó la mediana de tiempo hasta observar una complicación ósea en más de dos meses en la población de pacientes con otros tumores sólidos con afectación ósea, cuya mediana de supervivencia fue de sólo seis meses (134 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, 123 con otros tumores sólidos tratados con ZOMETA^® frente a 130 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, 120 con otros tumores sólidos tratados con placebo). Tras los primeros 9 meses de tratamiento, 101 pacientes ingresaron en la fase de prolongación del estudio de 12 meses de duración y 26 completaron los 21 meses. ZOMETA 4 mg redujo la proporción de pacientes con complicaciones óseas (39% en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente a 48% en el grupo de placebo, p = 0.039), retrasó la mediana de tiempo hasta observar la primera complicación ósea (236 días en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente a 155 días en el grupo de placebo, p = 0.009), y redujo la incidencia anual de complicaciones por paciente (tasa de morbididad ósea: 1.74 en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente a 2.71 en el placebo, p = 0.012). Un análisis multieventos evidenció un 30.7% de reducción del riesgo de desarrollo de complicaciones óseas en el grupo de ZOMETA^®, en comparación con el grupo de placebo
(p = 0.003). El efecto del tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tendió a ser inferior al observado en pacientes con otros tumores
sólidos. Los resultados de la eficacia se resumen en la tabla 3.

Tabla 2: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia hormonal)

	Todas las SRE (-HNM)		Fracturas*		Radioterapia en hueso
	ZOMETA®, 4 mg	Placebo	ZOMETA®, 4 mg	Placebo	ZOMETA®, 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Proporción de pacientes
con SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Valor de p	0.028		0.052		0.119
Mediana de tiempo
hasta SRE (días)	488	321	NR	NR	NR	640
Valor de p	0.009		0.020		0.055
Tasa de morbilidad	0.77	1.47	0.20	0.45	0.42	0.89
Valor de p	0.005		0.023		0.060
Reducción del riesgo de
sufrimiento a causa de
complicaciones múltiples
(multieventos)** (%)	36	—	No disponible	No disponible	No disponible	No disponible
Valor de p	0.002		No disponible		No disponible

* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales.

**         Da cuenta de todas las complicaciones óseas, tanto del número total de ellas como del tiempo hasta que se observa una de ellas en el ensayo.

NR = No alcanzada.

Tabla 3: Resultados de eficacia (tumores sólidos distintos del cáncer de próstata o de mamas)

	Todas las SRE (-HNM)		Fracturas*		Radioterapia en hueso
	ZOMETA®, 4 mg	Placebo	ZOMETA®, 4 mg	Placebo	ZOMETA®, 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Proporción de pacientes
con SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Valor de p	0.039		0.064		0.173
Mediana de tiempo
hasta SRE (días)	236	155	NR	NR	424	307
Valor de p	0.009		0.020		0.079
Tasa de morbilidad ósea	1.74	2.71	0.39	0.63	1.24	1.89
Valor de p	0.012		0.066		0.099
Reducción del riesgo de
sufrimiento a causa de
complicaciones múltiples
(multieventos)** (%)	30.7	—	No disponible	No disponible	No disponible	No disponible
Valor de p	0.003		No disponible		No disponible

* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales.

**         Da cuenta de todas las complicaciones óseas, tanto del número total de ellas como del tiempo hasta que se observa una de ellas en el ensayo.

NR = No alcanzada.

Además, en un tercer ensayo de fase III, aleatorizado, de doble enmascaramiento, en el que se comparó ZOMETA^® (4 mg) con pamidronato (90 mg), se trataron 1,122 pacientes (564 con ZOMETA^®, 4 mg; 558 con pamidronato, 90 mg) con mieloma múltiple o cáncer de mama y al menos una lesión ósea, con 4 mg de ZOMETA^® o 90 mg de pamidronato cada 3 ó 4 semanas. Ocho pacientes fueron excluidos de los análisis de eficacia por incumplimiento de la buena práctica clínica. 606 pacientes ingresaron en la fase de extensión de doble enmascaramiento de 12 meses de duración. El tratamiento duró en total 24 meses.

Los resultados indicaron que en la prevención de las complicaciones óseas (SRE, skeletal related events), ZOMETA^® 4 mg resultó ser tan eficaz como 90 mg de pamidronato.

El análisis multieventos reveló una reducción del riesgo significativa igual al 16% (p = 0.030) en los pacientes tratados con ZOMETA^® 4 mg. Los resultados de la eficacia se proporcionan en la tabla 4.

Tabla 4: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama o mieloma múltiple)

	Todas las SRE (-HNM)		Fracturas*		Radioterapia en hueso
	ZOMETA®, 4 mg	Pam	ZOMETA®, 4 mg	Pam	ZOMETA®, 4 mg	Pam,
		90 mg		90 mg		90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Proporción de pacientes
con SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Valor de p	0.198		0.653		0.037
Mediana de tiempo
hasta la SRE (días)	376	356	NR	714	NR	NR
Valor de p	0.151		0.672		0.026
Tasa de morbilidad ósea	1.04	1.39	0.53	0.60	0.47	0.71
Valor de p	0.084		0.614		0.015
Reducción del riesgo de
sufrimiento a causa de
complicaciones múltiples
(multieventos)** (%)	16	—	No disponible	No disponible	No disponible	No disponible
Valor de p	0.030		No disponible		No disponible

* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales.

**         Da cuenta de todas las complicaciones óseas, tanto del número total de ellas como del tiempo hasta que se observa una de ellas en el ensayo.

NR = No alcanzada.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con metástasis óseas o lesiones osteolíticas, generalmente los acontecimientos adversos de los grupos de tratamiento (4 mg de ácido zoledrónico, 90 mg de pamidronato y placebo) eran similares en clase y gravedad.

Resultados de los ensayos clínicos en el tratamiento de la HNM: Los estudios clínicos en la hipercalcemia de la neoplasia maligna (HNM) indicaron que el ácido zoledrónico se caracteriza por disminuir la concentración de calcio sérico y la excreción urinaria de calcio.

Para evaluar los efectos de ZOMETA^® frente a los de 90 mg de pamidronato, se planificó con anterioridad un análisis del conjunto de datos de los estudios multicén­tricos cruciales (pivotales) en pacientes con HNM.

Los resultados indicaron que las dosis de 4 y 8 mg de ZOMETA^® fueron estadísticamente superiores a 90 mg de pamidronato en lo que respecta a la proporción de pacientes con respuestas totales al 7° y 10° día. Hubo una normalización más rápida del calcio sérico corregido al 4° día con la dosis de 8 mg de ZOMETA^® y al 7° día con las dosis de 4 y 8 mg de ZOMETA^®.

Se observaron las tasas de respuesta siguientes:

Tabla 5: Proporción de individuos con respuesta total
por día en el conjunto de estudios de HNM

	Día 4	Día 7	Día 10
ZOMETA®,	45.3%	82.6%	88.4%
4 mg (N = 86)	(p = 0.104)	(p = 0.005)*	(p = 0.002)*
ZOMETA®,	55.6%	83.3%	86.7%
8 mg (N = 90)	(p = 0.021)*	(p = 0.010)*	(p = 0.015)*
Pamidronato
90 mg (N = 99)	33.3%	63.6%	69.7%

*           Valores de p que indican una superioridad estadística respecto al pamidronato.

La mediana de tiempo hasta la normocalcemia fue de 4 días. Hacia el 10° día, la tasa de respuesta fue del 87-88% para los grupos tratados con ZOMETA^®, frente al 70% para el grupo que recibió 90 mg de pamidronato. La mediana de tiempo hasta la recidiva (nuevo aumento del calcio sérico corregido por la albúmina ³ 2.9 mmol/I) fue de 30 o 40 días para los pacientes tratados con ZOMETA^® frente a 17 días para los pacientes tratados con 90 mg de pamidronato. Los resultados indicaron que ambas dosis de ZOMETA^® eran estadísticamente superiores a 90 mg de pamidronato respecto al tiempo hasta la recidiva. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambas dosis de ZOMETA^®.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia de neoplasia maligna (HNM), generalmente los acontecimientos adversos de los grupos de tratamiento (4 y 8 mg de ácido zoledrónico y 90 mg de pamidronato) fueron semejantes en clase y gravedad.

CONTRAINDICACIONES: ZOMETA^® en polvo para solución de infusión está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al ácido zoledrónico y a otros bisfosfonatos o a cualquiera de los excipientes de la formulación de ZOMETA^®.

PRECAUCIONES GENERALES:

Antes de administrar ZOMETA^® el paciente debe estar suficientemente hidratado.

Tras iniciar el tratamiento con ZOMETA^® se han de controlar atentamente las variables metabólicas convencionales asociadas a la hipercalcemia, como la concentración sérica de calcio, fosfato y magnesio y la creatinina sérica.

Si se observa hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomag­ne­semia, tal vez haga falta un tratamiento complementario de corta duración.

Los pacientes con HNM y signos de deterioro de la función renal deben ser evaluados de forma apropiada, sopesando los posibles riesgos y beneficios del tratamiento continuo con ZOMETA^®.

Los bisfosfonatos se han asociado con casos de disfunción renal. Entre los factores que pueden acrecentar el deterioro de la función renal figuran la insuficiencia renal existente y la administración crónica de ZOMETA^® a la dosis de 8 mg o la utilización de una infusión más breve de la actualmente recomendada.

Se observan asimismo aumentos de la creatinina sérica en algunos pacientes durante la administración crónica de ZOMETA^® a la dosis recomendada, aunque con menor frecuencia.

A semejanza de lo que ocurre con otros bisfosfonatos, se aconseja controlar la función renal, por ejemplo, mediante la determinación de la creatinina sérica antes de cada dosis de ZOMETA^®. En los pacientes con metástasis ósea se ha de suspender la dosis si la función renal se ha deteriorado. En los estudios clínicos, el tratamiento con ZOMETA^® sólo se reanudó cuando la concentración de creatinina volvió a estar dentro del 10% del valor inicial.

Habida cuenta de que los bisfosfonatos, como ZOMETA^®, son capaces de afectar a la función renal, y en vista de la ausencia de suficientes datos clínicos de seguridad en los pacientes con insuficiencia renal grave al comienzo del estudio (que en los ensayos clínicos se definió como una cifra de creatinina sérica igual a 400 mmol/l o 4.5 mg/dl en los pacientes con HIT, e igual a 265 mmol/l o 3.0 mg/dl en los pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) y de que se dispone de escasos datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave al comienzo del estudio (depuración de la creatinina <30 ml/min), la utilización de ZOMETA^® no se recomienda en los pacientes con insuficiencia renal grave.

Como sólo se dispone de escasos datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave no se pueden dar recomendaciones específicas en esta población de pacientes.

En los pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca se debe evitar la excesiva hidratación. Se desconoce la inocuidad y la eficacia de ZOMETA^® en los pacientes pediátricos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En los estudios de reproducción animal, el ácido zoledrónico se administró por vía subcutánea a ratas y conejos. Se observó que era teratógeno en dosis ³ 0.2 mg/kg de peso corporal en ratas. En los conejos no se observó teratogenicidad, fetotoxicidad ni toxicidad materna. ZOMETA^® no debe utilizarse durante el embarazo.

No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna. Las madres lactantes no deben utilizar ZOMETA^®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las frecuencias de reacciones adversas observadas con ZOMETA^® 4 mg se basan principalmente en los datos de los tratamientos crónicos. Las reacciones adversas a ZOMETA^® son generalmente leves y transitorias y semejantes a las registradas con otros bisfosfonatos. Cabe esperar que ocurran esas reacciones en aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben o bien ZOMETA^® o bien pamidronato 90 mg. La administración intravenosa se ha asociado comúnmente a un síndrome seudogripal en cerca del 9% de los pacientes, con manifestaciones de dolor óseo, fiebre, fatiga y escalofríos. En algunas ocasiones se han registrado casos de artralgia y mialgia en alrededor del 3% de pacientes.

La reducción de la excreción renal de calcio suele acompañarse de un descenso de la concentración del fosfato sérico en alrededor del 20% de pacientes, que es asintomático y no requiere tratamiento. El calcio sérico puede descender a concentraciones hipocalcémicas asintomáticas en cerca del 3% de los pacientes.

Se han registrado reacciones gastrointestinales, como náuseas (5.8%) y vómitos (2.6%), tras la infusión intravenosa de ZOMETA^®. En ocasiones también se han observado reacciones locales en el sitio de infusión, como enrojecimiento o hinchazón o dolor, en menos del 1% de los pacientes.

Se registraron casos de anorexia en el 1.5% de los pacientes tratados con 4 mg de ZOMETA^®.

Se han observado unos pocos casos de exantema o prurito (inferior al 1%).

A semejanza de lo que ocurre con otros bisfosfonatos, se han registrado casos de conjuntivitis en un porcentaje aproximado del 1%.

Ha habido informes de insuficiencia de la función renal (2.3%); no obstante, en esta población de pacientes enfermos, pueden haber influido otros factores de riesgo.

Un análisis grupal de los estudios controlados con placebo indicó anemia grave (Hb < 8.0 g/dl) en el 5.2% de pacientes tratados con ZOMETA^® 4 mg frente al 4.2% que recibió el placebo.

En la HNM, la frecuencia de reacciones farmacológicas adversas con una dosis de nuevo tratamiento de 8 mg es semejante a la que se observa con la administración crónica de 4 mg, salvo la insuficiencia de la función renal (3.1%) y la hipocalcemia (6%), que son ligeramente más elevadas, lo cual puede explicarse por otros factores de confusión, frecuentes en esta población de pacientes gravemente enfermos.

En los estudios clínicos, después de la administración de un tratamiento generalmente crónico con ácido zoledrónico, se observaron las siguientes reacciones farmacológicas adversas (tabla 1):

Tabla 1: Las reacciones adversas se han clasificado por orden de frecuencia, primero las más frecuentes y luego las menos frecuentes, aplicando la convención siguiente: Muy frecuentes (³1,10), frecuentes (³1/100 a <1/10), no frecuentes ³ 1/1,000 a <1/100), raras ³1/10 000 a <1/1,000), muy raras <1/10,000 , incluidas las comunicaciones aisladas.

Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático:
	Frecuente:	Anemia.
	Infrecuente:	Trombocitopenia, leucopenia.
	Rara:	Pancitopenia.
Trastornos del sistema nervioso:
	Frecuente:	Cefalea.
	Infrecuente:	Mareo, parestesia, disgeusia,
		hipostesia, hiperestesia, temblor.
Trastornos psiquiátricos:
	Infrecuente:	Ansiedad insomnio.
	Rara:	Confusión.
Trastornos oculares
	Frecuente:	Conjuntivitis.
	Infrecuente:	Vista borrosa.
Trastornos gastrointestinales:
	Frecuente:	Náusea, vómitos, anorexia.
	Infrecuente:	Diarrea, estreñimiento,
		abdominalgia, dispepsia,
		estomatitis, boca seca.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
	Infrecuente:	Disnea, tos.
Trastornas cutáneos y subcutáneos
	Infrecuente:	Prurito, exantema (incluido el exantema
		eritematoso y el maculoso), aumento
		de la transpiración.
Trastornos musculosqueléticos,
del tejido conectivo y óseos:
	Frecuente:	Dolor óseo, mialgia, artralgia,
		dolor generalizado.
	Infrecuente:	Calambres musculares.
Trastornos cardiovasculares:
	Infrecuente:	Hipertensión.
	Rara:	Bradicardia.
Trastornos renales y urinarios:
	Frecuente:	Insuficiencia renal.
	Infrecuente:	Insuficiencia renal aguda,
		hematuria, proteinuria.
Trastornos del sistema inmunitario:
	Infrecuente:	Reacción de hipersensibilidad.
	Rara:	Edema angioneurótico.
Trastornos generales y afecciones
en el sitio de la administración:
	Frecuente:	Fiebre, síndrome seudogripal (con
		inclusión de: fatiga, escalofríos,
		malestar y rubefacción o sofocos)
	Infrecuente:	Astenia, edema periférico, reacciones
		en el sitio de inyección (con inclusión
		de: dolor, irritación, hinchazón,
		induración), dolor torácico,
		aumento de peso.
Anomalías de laboratorio
	Muy frecuente:	Hipofosfatemia.
	Frecuente:	Urea y creatinina sanguíneas elevadas,
		hipocalcemia.
	Infrecuente:	Hipomagnesemia, hipopotasemia.
	Rara:	Hiperpotasemia, hiponatremia.

La administración de bisfosfonatos, pero no de ZOMETA^®, se ha asociado con broncoconstricción en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En los estudios clínicos, ZOMETA^® se ha administrado al mismo tiempo que los agentes antineoplásicos, diuréticos, antibióticos y analgésicos corrientes sin que se observaran interacciones aparentes desde el punto de vista clínico. El ácido zoledrónico no se une de forma considerable a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del citocromo P-450 de los seres humanos in vitro, aunque no se han efectuado estudios de interacción clínica propiamente dichos. Se aconseja proceder con cautela cuando se administren bisfosfonatos, como ZOMETA^®, junto con aminoglucósidos, dado que ambos agentes pueden ejercer un efecto aditivo, lo cual reduce la concentración sérica de calcio más tiempo de lo necesario. Se debe tener precaución cuando se utilice ZOMETA^® con algún fármaco potencialmente nefrotóxico. También hay que estar atentos a la posible manifestación de hipomagne­semia durante el tratamiento.

En los pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede aumentar cuando se utilizan bisfosfonatos intravenosos, como ZOMETA^®, con la talidomida a la par.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERA­TOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: La mayor dosis intravenosa no letal y única administrada fue de 10 mg/kg de peso corporal en el ratón y de 0.6 mg/kg en la rata.

Toxicidad subcrónica y crónica: El ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas y por vía intravenosa a perros en dosis de hasta 0.02 mg/kg diarios durante 4 semanas. La administración subcutánea de 0.001 mg/kg/día a la rata y la administración intravenosa de 0.005 mg/kg/día al perro durante 52 semanas también fue bien tolerada.

Toxicidad en la reproducción: En la rata, el ácido zoledrónico fue teratógeno en dosis subcutáneas ³ 0.2 mg/kg. No se observó teratogenicidad ni fetotoxicidad en el conejo, pero sí toxicidad materna.

Potencial cancerígeno y mutágeno: El ácido zoledrónico no fue mutágeno en los ensayos de capacidad mutágena realizados y las pruebas de carcinogenia no evidenciaron ningún potencial cancerígeno.

Tolerancia local: Los ensayos de tolerancia local realizados en el conejo indicaron que la administración intravenosa era bien tolerada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa por infusión.

Prevención de complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso.

Adultos y ancianos: La dosis recomendada en prevención de las complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso es de 4 mg de ZOMETA^® en solución reconstituida y posteriormente diluida (diluida con 100 ml de solución de
glucosa al 5% p/v o de cloruro de sodio al 0.9% p/v)
administrada como infusión I.V. de 15 minutos cada 3 ó 4 semanas.

Los pacientes también deben recibir diariamente un suplemento oral de 500 mg de calcio y de 400 U.I. de vitamina D.

Tratamiento de la HNM:

Adultos y ancianos: La dosis recomendada en la hipercalcemia (calcio sérico, corregido según la albúmina, ³ 12.0 mg/dl o 3.0 mmol/l) es de 4 mg de ZOMETA^® en solución reconstituida y posteriormente diluida (diluida con 100 ml de solución de glucosa al 5% p/v o de cloruro de sodio al 0.9% p/v), administrada como infusión I.V. única de 15 minutos. Se ha de mantener al paciente bien hidratado antes y después de la administración de ZOMETA^®.

Repetición del tratamiento de la HNM: Los pacientes que manifiesten una respuesta completa (normalización del calcio sérico £ 2.7 mmol/l) y luego una recidiva o que no respondan al tratamiento inicial pueden recibir nuevamente una única infusión intravenosa de 8 mg de ZOMETA^® de 15 minutos de duración. No obstante, debe transcurrir por lo menos una semana antes de repetir el tratamiento para dar cabida a que se produzca una respuesta completa a la dosis inicial. En los estudios clínicos, 69 de estos pacientes recibieron tratamiento con 8 mg de ZOMETA^®.

La solución para esta infusión se prepara reconsti­tuyendo los contenidos de dos viales (frascos ampolla) de ZOMETA^® 4 mg, que se combinan y diluyen luego con 100 ml de una solución de glucosa al 5% p/v o de cloruro de sodio al 0.9% p/v. El porcentaje de respuestas observadas en estos pacientes nuevamente tratados fue del 52%.

La mediana de tiempo transcurrido hasta la recidiva es de 30 días con una dosis de 4 mg y de 40 días con una dosis de 8 mg de ZOMETA^®.

Insuficiencia renal HCM: En esta población no es necesario ajustar la dosis de los pacientes afectados de HNM con insuficiencia renal leve o moderada (creatinina sérica < 400 mmol/l o < 4.5 mg/dl o una depuración [clearance] de la creatinina de ³ 30 ml/min, calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault). Se ha de vigilar atentamente la función renal en todos los pacientes que reciben ZOMETA^® y se debe evaluar el posible deterioro de esta función antes del tratamiento con ZOMETA^®.

Prevención de complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso: En los pacientes afectados de insuficiencia renal leve o moderada (definida para esta población como una cifra de creatinina sérica < 265 mmol/l o < 3.0 mg/dl en los ensayos clínicos) no es necesario ajustar la dosis antes del inicio del tratamiento. Puesto que la experiencia clínica en pacientes con metástasis óseas y insuficiencia renal grave es limitada (definida como una cifra de creatinina sérica igual a 265 mmol/1 o igual a 3.0 mg/dl en los ensayos clínicos), no se pueden hacer recomendaciones posológicas en esta población de pacientes.

Como sucede con otros bisfosfonatos, se aconseja controlar la función renal, por ejemplo, mediante la determinación de la creatinina sérica antes de cada dosis de ZOMETA^®. En todos los pacientes se ha de suspender la dosis si la función renal se ha deteriorado. En los ensayos clínicos, el deterioro de la función renal se definió de la siguiente manera:

• Para los pacientes con cifras iniciales normales de creatinina, incremento del 0.5 mg/dl.

• Para los pacientes con cifras iniciales anómalas de creatinina, incremento del 1.0 mg/dl.

En los estudios clínicos, el tratamiento con ZOMETA^® sólo se reanudó cuando la concentración de creatinina volvió a estar dentro del 10% del valor inicial .

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBRE­DOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se tienen antecedentes de intoxicación aguda con ZOMETA^®. Se ha de vigilar cuidadosamente a los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas. La hipocalcemia clínicamente significativa puede revertir con una infusión de gluconato de calcio.

PRESENTACIÓN: Caja con 1 frasco ámpula.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato, si no es así, el tiempo transcurrido entre la reconstitución, dilución y conservación en refrigeración a 2-8°C y la administración completa no debe exceder de 24 h.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. No se use durante la lactancia. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
La solución reconstituida de ZOMETA^® se ha de diluir con una solución de glucosa al 5% p/v o de cloruro de sodio al 0.9% p/v. La solución reconstituida de ZOMETA^® no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como la solución de Ringer.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono: 5420-8685, en el Interior de la República: 01 800-718-54 59.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein, AG

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 559M2000, S. S. A. IV

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BPI: 23/10/02  PDI: 15/05/03