INFORMACIÓN
REVISADA
Zelmac®
Comprimidos
(Tegaserod)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada COMPRIMIDO contiene:
Maleato hidrogenado de
tegaserod equivalente a 6 mg
de tegaserod
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Síndrome de intestino irritable
(SII): Tratamiento del dolor y malestar abdominal, meteorismo y disfunción
intestinal en pacientes con síndrome de intestino irritable (SII) cuyos
síntomas predominantes consisten en dolor/malestar abdominal y estreñimiento.
Estreñimiento crónico: Tratamiento
del esfuerzo defecatorio, heces duras o compactas y baja frecuencia defecatoria
en pacientes con estreñimiento crónico.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas: Tegaserod
es rápidamente absorbido posterior a su administración oral. Concentraciones
plasmáticas pico son alcanzadas después de una hora. La biodisponibilidad
absoluta es alrededor del 10% en condiciones de ayuno. Los alimentos disminuyen
la biodisponibilidad de tegaserod por 40-65% y el Cmáx por aproximadamente 20-40%.
Tegaserod es enlazado en aproximadamente 98% a las proteínas
plasmáticas, principalmente a la glucoproteína a-1-ácida.
El tegaserod es extensamente distribuido en los tejidos posterior a la
administración intravenosa, con un volumen de distribución en equilibrio de 368
± 223.
Tegaserod tiene dos vías
metabólicas primordiales. La primera es la hidrólisis presistémica catalizada
por ácido en el estómago, seguida por la oxidación y la conjugación resultando
en el metabolito principal de tegaserod, el ácido glucurónido
5-metoxi-indol-3-carboxílico. El metabolito principal tiene una afinidad mínima
con los receptores 5-HT4. En el hombre, no hubo ningún cambio estadísticamente
significativo en la exposición sistémica a tegaserod con valores de pH
gástricos neutrales. La segunda vía metabólica es la glucuronidación directa
que conlleva a la generación de tres N-glucurónidos isoméricos. In vitro,
tegaserod no inhibió las isoenzimas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 y CYP3A4
del citocromo P-450, donde la inhibición de CYP1A2 y CYP2D6 no pudo ser
excluida, por lo tanto, fue estudiado in vivo. El principal metabolito
humano no inhibió la actividad de ninguna de las isoenzimas del citocromo
P-450 anteriormente mencionadas. La depuración plasmática de tegaserod es 77 ±
15 l/h, con una vida media terminal promedio (t ½) de 11 ± 5 h posterior
a la administración intravenosa. Aproximadamente dos tercios de una dosis
administrada oralmente es excretada sin cambio en las heces, con el tercio
restante excretado en la orina, primariamente como el metabolito principal. La
farmacocinética de tegaserod es dosis proporcional en el rango de 2 a 12 mg
administrados dos veces al día por cinco días, sin un acúmulo relevante de
tegaserod en el plasma. La farmacocinética de tegaserod en pacientes con
síndrome de colon irritable es similar en sujetos masculinos y femeninos.
Poblaciones
especiales:
Ancianos:
La farmacocinética de tegaserod fue similar en los ancianos y masculinos
jóvenes, mientras que el ABC y Cmáx promedio fueron de 40 y 22% mayor en las ancianas
que en las mujeres jóvenes, pero aún dentro de la variabilidad observada en
sujetos jóvenes.
Disfunción
hepática: En sujetos con disfunción hepática leve a moderada (cirrosis
hepática), el ABC promedio fue de 43% y el Cmáx, 18% mayor.
Disfunción
renal: No se observó cambio en la farmacocinética de tegaserod en sujetos
con disfunción renal severa que requiriera hemodiálisis (depuración de
creatinina < 15 ml/min/1.73 m2).
Propiedades
farmacodinámicas: ZELMAC®
pertenece a un nuevo grupo terapéutico como: agonista parcial del receptor
5-HT4 (serotonina tipo-4).
El
mecanismo de acción de tegaserod es observado en su estimulación del reflejo
peristáltico y la secreción intestinal y su inhibición de sensibilidad visceral
vía
la activación de los receptores 5-HT4, semejantes a la serotonina-4 (5-HT4) en
el tracto gastrointestinal.
El
tegaserod se enlaza con una afinidad muy alta a los receptores 5-HT4, mientras
que no tiene afinidad apreciable con los receptores 5-HT3 o dopaminérgicos.
Tegaserod actúa como un agonista parcial en los receptores neuronales 5-HT4,
disparando la liberación de más neurotransmisores como el péptido relacionado
con el gen y la calcitonina de las neuronas sensoriales. Estudios in vivo mostraron
que el tegaserod acrecentaba la actividad motora basal y normaliza la motilidad
disfuncional en el tracto gastrointestinal. Además, los estudios mostraron
que modera la sensibilidad visceral durante la distensión colorrectal en
animales.
En estudios
de farmacología clínica, tegaserod mostró actividad favorecedora de la
motilidad en todo el tracto gastrointestinal. En sujetos sanos, la
administración de tegaserod por vía de infusión intravenosa de 0.6 mg o como
una dosis oral de 6 mg, disminuyó significativamente el tiempo de retraso
gástrico, vaciamiento gástrico acelerado y la reducción del tiempo de tránsito
del intestino delgado y colónico en comparación con el placebo. Tegaserod
mostró una fuerte tendencia en disminuir el número de episodios de reflujo
posprandiales y la exposición a ácido en pacientes con enfermedad de reflujo
gastroesofágico. En pacientes con síndrome de colon irritable, el tegaserod
disminuyó el tiempo de tránsito del intestino delgado y facilitó el tránsito
colónico. Consistentemente, el tegaserod mejoró la consistencia de las heces y
aumentó el número de movimientos intestinales. Estos efectos fueron más
evidentes el primer día de tratamiento y persistieron por un periodo de 12
semanas en pacientes con síndrome de intestino irritable. Los datos de
farmacología clínica sugieren una participación de los mecanismos locales en
las actividades farmacodinámicas de tegaserod, en acuerdo con los hallazgos
preclínicos.
Los estudios clínicos han mostrado que ZELMAC® proporciona alivio del dolor y malestar
abdominal, distensión y disfunción intestinal en pacientes con síndrome de
colon irritable que identifican al dolor/malestar abdominal y el estreñimiento
como sus síntomas principales. En dos estudios multicéntricos, doble-ciego,
placebo-controlados, 1,680 pacientes con por lo menos 3 meses con síntomas de
síndrome de colon irritable incluyendo dolor abdominal y disfunción intestinal,
fueron estudiados.
En todos los pacientes, la disfunción fue caracterizada por
dos de tres síntomas de estreñimiento por lo menos en 25% del tiempo,
específicamente < 3 movimientos intestinales por semana, heces duras o
grumosas, aguadas o de urgencia. Un periodo basal libre de placebo por 4
semanas fue seguido por un tratamiento de 12 semanas. Los pacientes
clasificaron su respuesta semanal
utilizando la Evaluación Global de Alivio del Sujeto (Subject's Global
Assessment [EGA-S] of Relief),
que tomó en consideración el bienestar general, los
síntomas de dolor, malestar abdominal y disfunción
intestinal.
El tratamiento con ZELMAC®
fue asociado con una mejoría significativa en la EGA-S. Esto es apoyado por
varias evaluaciones de eficacia relacionadas con el síndrome de intestino
irritable, principalmente la disminución de dolor/malestar abdominal,
disminución en el número de días con distensión significativa, aumento en el
número de movimientos intestinales, mejoría en la consistencia de las heces y
una disminución en el número de días sin movimientos intestinales.
El inicio de acción, como fue medido por la EGA-S, fue
observado tempranamente (a la semana) de haberse iniciado el tratamiento y
sostenido durante el periodo de 12 semanas. La gravedad de los síntomas del
paciente, el uso de antidepresivos tricíclicos o los inhibidores selectivos
de la recaptura de serotonina o la ingesta diaria de fibra no parecen haber
afectado la eficacia de tegaserod.
El tegaserod no tuvo efecto en el intervalo QTc en
comparación con el placebo. Esto fue consistente con los hallazgos preclínicos.
En un estudio abierto de 12 meses, 579 pacientes fueron tratados con tegaserod,
de los cuales 53% terminaron el estudio. De estos pacientes que respondieron al
3er. mes, 59% que continuaron respondieron después de 12 meses de tratamiento.
El perfil de seguridad y tolerabilidad fue similar al observado durante los
estudios placebo-controlados de fase 3.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a
cualquiera de sus excipientes.
PRECAUCIONES GENERALES: Dado
que se carece de información sobre el uso de tegaserod en pacientes con
deficiencia hepática grave, se requieren precauciones especiales en dichos
pacientes.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: La
información obtenida de un número limitado (n = 15) de embarazos de mujeres
expuestas al medicamento, no indica que el tegaserod ejerza efectos adversos en
el embarazo ni en la salud del feto o del recién nacido. A la fecha no se
tienen otros datos epidemiológicos aplicables. Los estudios en animales no
señalan efectos perjudiciales directos o indirectos en el embarazo, el
desarrollo embrionario o fetal ni en el parto o el desarrollo postnatal. No
obstante, debido a la experiencia limitada en el ser humano, no se recomienda
utilizar el tegaserod durante el embarazo.
Lactancia: El tegaserod se
excreta en la leche de ratas y presenta una elevada tasa de concentraciones
entre la leche y el plasma (10). Dado que el tegaserod podría excretarse
también en la leche materna, no debe recetarse a mujeres durante la lactancia.
Efectos
en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: No se han observado
efectos en la habilidad de manejar o el uso de maquinaria.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En ensayos comparativos con placebo en los que
participaron 2,198 pacientes tratados con SII y estreñimiento tratados con el
tegaserod durante un periodo de hasta 12 semanas, la frecuencia de eventos
adversos fue similar entre los pacientes que recibieron el tegaserod y el
placebo, excepto por la diarrea.
En los
ensayos clínicos, el 11.7% de los pacientes presentaron una reacción adversa de
diarrea durante el tratamiento con el tegaserod, mientras que la cifra
correspondiente con el placebo fue del 5.4%. Incluso en el subconjunto de
pacientes que antes de iniciar el estudio tenían más de 3 evacuaciones diarias
o heces sueltas/líquidas hasta el 25% de las ocasiones, la frecuencia de
reacciones adversas de diarrea fue tan sólo un poco mayor durante el
tratamiento. En la mayoría de los casos, la diarrea se presentó al principio
del tratamiento y fue transitoria y durante el periodo terapéutico de 12
semanas se observó generalmente un sólo episodio que cedió sin interrumpir el
tratamiento. Fue baja la frecuencia de interrupciones del tratamiento debido a
la diarrea (1.6% en los pacientes tratados con el tegaserod y 0.5% en el grupo
placebo).
Las
frecuencias de la mayoría de los demás eventos adversos que ocurrieron durante
los estudios clínicos fueron similares entre los pacientes tratados con el
tegaserod o con el placebo. Estos eventos consistieron en síntomas digestivos
(por ejemplo, dolor abdominal, náuseas y flatulencia), cefalea, mareo,
lumbalgia y síntomas gripales.
Estreñimiento
crónico: Dos ensayos clínicos incluyeron a 1,742 pacientes con
estreñimiento crónico que recibieron 6 mg de tegaserod o placebo dos veces al
día durante un periodo de hasta 12 semanas. La frecuencia de eventos adversos
en los pacientes tratados con el tegaserod fue similar a la que se observó en
el grupo placebo, excepto por la diarrea.
En los
dos ensayos de fase III, el 6.6% de los pacientes tratados con 6 mg de
tegaserod dos veces al día presentaron diarrea, contra el 3.0% de los pacientes
del grupo placebo.
En los
pacientes tratados con el tegaserod, los episodios de diarrea se presentaron al
principio del tratamiento (mediana: 5.5 días), fueron de corta duración
(mediana: 2.5 días) y ocurrieron una sola vez en la mayoría de los pacientes.
Generalmente
la diarrea cedió sin interrumpir el tratamiento; sólo el 0.9% de los pacientes
tratados con 6 mg de tegaserod dos veces al día se retiraron del estudio debido
a la diarrea (contra el 0.2% en el grupo placebo). Los pacientes que presenten
diarrea grave durante el tratamiento con el tegaserod deben consultar a su
médico. La diarrea puede ser una respuesta farmacológica al tegaserod.
Durante
los ensayos clínicos sobre el SII con predominio de estreñimiento y sobre el
estreñimiento crónico, el tegaserod no afectó los intervalos del
electrocardiograma.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No
se identificaron interacciones clínicamente relevantes en estudios de
interacción fármaco-fármaco específicas o posterior al uso concomitante durante
el programa de desarrollo clínico de tegaserod. Basado en los datos actualmente
disponibles, no se requiere ajustes de dosis para ninguno de los dos fármacos
cuando ZELMAC® es
coadministrado con otros fármacos.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta el momento no se han reportado.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Una variedad de estudios preclínicos de seguridad
con varias especies animales revelaron que no había evidencia
alguna de toxicidad sistémica o de órgano blanco. Los efectos preclínicos
fueron observados solamente en exposiciones consideradas en exceso de la
exposición humana máxima, indicando poco significado en cuanto al uso clínico.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: La dosis de ZELMAC®
recomendada es un comprimido de 6 mg dos veces al día. ZELMAC® debe tomarse por vía oral antes de los
alimentos.
Pacientes ancianos: No
se requiere ajustes de dosis en pacientes ancianos.
Pacientes pediátricos: La
seguridad y eficacia no ha sido establecida en pacientes pediátricos. El uso en
esta población de pacientes no es recomendada.
Pacientes con
disfunción hepática: No se requiere de ajustes de dosis en pacientes con
disfunción hepática leve a moderada. ZELMAC®
no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática severa.
Pacientes con
disfunción renal: No se requiere de ajustes de dosis en pacientes con
disfunción renal leve, moderada o severa.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA
ACCIDENTAL:
Signos y síntomas: No
hay experiencia sobre la intoxicación aguda con tegaserod. Sin embargo, basado
en los datos de voluntarios sanos administrando dosis únicas orales
equivalentes a 116 mg de tegaserod, los signos y síntomas de sobredosis pueden
incluir diarrea, cefalea, dolor abdominal intermitente e hipotensión
ortostática.
Tratamiento: Es
poco probable que el tegaserod sea eliminado por diálisis debido a su gran
volumen de distribución y su enlace extenso a las proteínas plasmáticas. En
caso de una sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de apoyo.
PRESENTACIONES: Cajas de
cartón con 10 y 30 comprimidos.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a
temperatura ambiente a no más de 30°C y en un lugar seco. Protéjase de la luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Dosis: la que el médico señale. No se deje al
alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.
El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la
responsabilidad del médico.
Para mayor información
comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de
C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P.
04120, teléfono: 5420-8685, en el Interior de la República 01 800-718-5459.
Hecho en Suiza por:
Novartis Pharma Stein AG
Acondicionado y distribuido por:
NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 094M2001, S. S. A. IV
KEAR-0336120811/RM2003
BPI: 20/10/03 NPI: 10/03
