Tegretol®
Tegretol® lc
Comprimidos, suspensión y
grageas de liberación prolongada
(Carbamazepina)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
TEGRETOL®
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Cada COMPRIMIDO
contiene:
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Carbamazepina
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200 ó 400 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 comprimido.
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Cada 100 ml de SUSPENSIÓN
contienen:
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Carbamazepina
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2 g
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Vehículo,
c.b.p. 100 ml.
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Cada 5 ml
equivalen a 100 mg de carbamazepina.
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TEGRETOL® LC
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Cada GRAGEA
de liberación prolongada contiene:
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Carbamazepina
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200 ó 400 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 gragea.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Epilepsia.
Crisis complejas o simples (con o
sin la pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria.
Crisis generalizadas tónico-clónicas
y formas mixtas de convulsiones.
TEGRETOL® es adecuado tanto para
la monoterapia como para el tratamiento asociado.
Generalmente, TEGRETOL® no es
efectivo en ausencias (pequeño mal) (véase Precauciones generales) y crisis mioclónicas.
TEGRETOL® es utilizado para:
Manía aguda y tratamiento de
mantenimiento de trastornos afectivos bipolares para prevenir y atenuar
recurrencias.
Síndrome de abstinencia
alcohólica.
Neuralgia idiopática del trigémino
y la neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica).
Neuralgia glosofaríngea
idiopática.
Neuropatía diabética dolorosa.
Diabetes insípida central,
poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Absorción: La carbamazepina
es absorbida casi por completo, pero relativamente lenta desde los comprimidos.
Con los comprimidos convencionales
se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia
inalterada en el plazo de 12 horas, después de una dosis oral única. Con la
suspensión, se alcanzan los picos medios de la concentración plasmática en el
plazo de 2 horas.
Con respecto a la cantidad de
sustancia activa absorbida, no hay ninguna diferencia clínicamente relevante
entre las formas de administración oral. Después de una dosis oral única de 400
mg de carbamazepina (comprimidos), el pico medio de la concentración inalterada
en el plasma es de 4.5 µg/ml, aproximadamente. Cuando son administradas las
grageas de liberación prolongada como dosis única y repetida, proporcionan
aproximadamente 25% de la concentración pico baja de la sustancia activa en
el plasma que con los comprimidos convencionales.
Los picos se alcanzan en 24 horas.
Las grageas de liberación prolongada proporcionan un menor índice de
fluctuación estadísticamente significativo, pero no una disminución
significativa Cmín en estado estacionario.
La fluctuación de las
concentraciones plasmáticas con un esquema de dosis de dos veces al día es
baja. La biodisponibilidad de TEGRETOL® LC Grageas es aproximadamente 15%
menor a la de otras presentaciones orales.
La ingesta de comida no tiene
influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción, a pesar de la
presentación de TEGRETOL®.
Las concentraciones plasmáticas en
estado estacionario de la carbamazepina se obtienen en 1-2 semanas, dependiendo
individualmente de la autoinducción de la carbamazepina y de la
heteroinducción por otros fármacos inductores de enzimas, así como en el
estado pretratamiento, dosis y duración del tratamiento.
Distribución: La
carbamazepina se une a proteínas plasmáticas en 70-80%. La concentración de la
sustancia inalterada en líquido cefalorraquídeo y saliva refleja la porción no
unida a proteínas en el plasma (20-30%). Las concentraciones resultaron en la
leche materna equivalentes a 25-60% de los niveles plasmáticos correspondientes.
La carbamazepina atraviesa la
barrera placentaria; suponiendo absorción completa de carbamazepina, el volumen
de distribución aparente oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg.
Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina
sin cambio es de 36 horas en promedio posterior a una dosis oral única, donde
con la administración repetida, es de 16-24 horas (autoinducción del sistema
hepático monooxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación. En
pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de
enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), se han encontrado
valores de vida media en promedio de 9-10 horas.
La vida media de eliminación promedio
del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de aproximadamente 6 horas
posteriores a dosis orales únicas del epóxido en sí.
Después de la administración de
una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% es excretado en la orina y
28% en las heces. En la orina, aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin
cambio y alrededor del 1% como el metabolito farmacológicamente activo
10,11-epóxido. La carbamazepina es metabolizada en el hígado, donde la vía
epóxida de biotransformación es la más importante, dando como resultado el
derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. El
citocromo P-450 3A4 ha sido identificado como la isoforma principal
responsable de la formación de carbamazepina 10,11-epóxido de la carbamazepina.
El 9-hidro-metilo-10-carbamoil-acridan es un metabolito menor relacionado a
esta vía. Después de una dosis oral de carbamazepina, aproximadamente 30%
aparece en la orina como producto final de la vía epóxido.
Otras vías importantes de
biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos
monohidroxilados, así como a N‑glucurónido de carbamazepina.
Características de los
pacientes: Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario de la
carbamazepina considerado como “rango terapéutico” varían considerablemente
entre individuos: para la mayoría de los pacientes un rango entre 4-12 µg/ml
correspondiendo a 17-
50 µmol/l ha sido reportado. Concentraciones de carbamazepina 10,11-epóxido
(metabolito farmacológicamente activo) equivalen a 30% de los niveles de
carbamazepina.
Debido a una mayor eliminación de
la carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina
(en mg/kg) que los adultos.
No hay ninguna indicación de
farmacocinética alterada de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en
comparación con adultos jóvenes. No hay datos disponibles sobre la farmacocinética
de la carbamazepina en pacientes con disfunción renal o hepática.
Farmacodinamia:
Clase terapéutica: Agente
antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico. Derivado dibenzazepínico.
Como agente antiepiléptico, su
espectro de actividad incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y
sin generalizaciones secundarias; crisis generalizadas tónico-clónicas, así
como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas.
En los estudios clínicos,
TEGRETOL® fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia, en
particular a niños y adolescentes reportando ejercer una acción psicotrópica,
incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así
como una disminución en la irritabilidad y la agresividad.
Con respecto a su desempeño
cognoscitivo y psicomotor, en algunos estudios se reportaron efectos negativos,
dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios, se observó un efecto
benéfico en la atención, desempeño cognoscitivo y la memoria.
Como agente neurotrópico,
TEGRETOL® es clínicamente útil en un número de padecimientos neurológicos; por
ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia
idiopática o secundaria del trigémino; además, es utilizada para el alivio del
dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dorsalis,
parestesia postraumática y neuralgia postherpética. En el síndrome de
abstinencia alcohólica, eleva el umbral bajo de convulsiones y mejora el
síndrome de abstinencia (por ejemplo, hiperexcitabilidad, temblores,
deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, TEGRETOL® disminuye
el volumen urinario y alivia la sensación de sed.
Como agente psicotrópico, TEGRETOL® comprobó ser clínicamente
eficaz en los padecimientos afectivos, por ejemplo, como tratamiento para la
manía aguda, así como tratamiento de mantenimiento para los padecimientos
bipolares afectivos (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia
o en combinación con neurolépticos, antidepresivos o litio, en padecimientos
esquizo-afectivos excitados y en casos de manía excitada en combinación con
otros neurolépticos y en episodios cíclicos rápidos.
El mecanismo de acción de la
carbamazepina, la sustancia activa de TEGRETOL®, sólo ha sido parcialmente
dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas
hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación
sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención y
descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas
despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes
puede ser el principal mecanismo de acción. Mientras que la reducción del
glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables
de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina
y de la noradrenalina pueden ser responsables de las propiedades antimaniacas
de la carbamazepina.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos
estructuralmente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a
cualquier otro componente de la fórmula. Pacientes con bloqueo auriculoventricular,
con antecedentes de depresión de médula ósea o antecedentes de porfiria
intermitente aguda no deberán ser tratados con TEGRETOL®. Debido a que es
estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, el uso de TEGRETOL®
no se recomienda en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs).
Los IMAOs deberán ser descontinuados por un mínimo de 2 semanas o por más
tiempo, si la situación clínica lo permite, antes de administrar TEGRETOL®.
PRECAUCIONES
GENERALES: Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia
aplásica con TEGRETOL®. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos
padecimientos, son difíciles de obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL®.
El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7
personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por
millón por año para la anemia aplásica.
Ocasionalmente ocurre una
disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos
en asociación con el uso de TEGRETOL®. Sin embargo, en la mayoría de los casos,
estos efectos son transitorios y son improbables en desencadenar el inicio de
anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse conteos
sanguíneos antes del tratamiento, incluyendo el conteo de plaquetas, posibles
reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.
Si el conteo de leucocitos o de
plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento, el paciente y el conteo
sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL® deberá ser
descontinuado si existe cualquier evidencia de depresión significativa de
médula ósea.
Si aparecen signos y síntomas
sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo, síndrome de
Stevens-Johnson, síndrome Lyell), TEGRETOL® deberá ser suspendido inmediatamente.
TEGRETOL® deberá administrarse
solamente bajo supervisión médica.
TEGRETOL® debe utilizarse con
precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias,
típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, TEGRETOL® puede exacerbar
las convulsiones.
En aquellos casos de exacerbación
de convulsiones, deberá descontinuarse TEGRETOL®.
Las evaluaciones basales y
periódicas de la función hepática, particularmente en pacientes con
antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos, deberá realizarse
durante el tratamiento con TEGRETOL®. El fármaco debe descontinuarse de
inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática
activa.
Los pacientes deben ser avisados sobre signos y síntomas
tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial, así como de
síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones como
fiebre, dolor de garganta, rash, úlceras bucales, equimosis, petequias o
hemorragia purpúrica aparecen, el paciente deberá ser aconsejado de consultar
a su médico de inmediato.
TEGRETOL® deberá ser prescrito
solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y
riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con
antecedentes cardiaco, hepático o renal, reacciones hematológicas adversas a
otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL®.
Se recomienda realizar exámenes
generales de orina y determinaciones de BUN en la basal y periódicamente.
Las reacciones dermatológicas leves
que se presentan (por ejemplo, exantema macular aislado o maculopapular) son
transitorias y no peligrosas; generalmente, desaparecen en pocos días o
semanas, ya sea durante el curso continuo de tratamiento o posterior a una
disminución de dosis. Sin embargo, el paciente debe mantenerse bajo supervisión
estrecha.
TEGRETOL® ha mostrado ligera
actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada
deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento. Deberá considerarse
la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad
avanzada, de confusión o agitación.
Han habido reportes aislados de
disfunción de la fertilidad masculina y/o de espermatogénesis anormal. No se ha
establecido una relación causal.
Se ha reportado sangrado en mujeres
que toman TEGRETOL® al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos orales. La
confiabilidad de los anticonceptivos orales puede encontrarse adversamente
afectada por TEGRETOL® y las mujeres en edad reproductiva deberán ser
aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la
administración de TEGRETOL®.
Por inducción enzimática TEGRETOL®
puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que
contengan estrógeno y/o progesterona (por ejemplo, fallas en la
anticoncepción).
En aproximadamente 25-30% de los
pacientes puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y
oxcarbazepina. Asímimo, puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre
carbamazepina y fenitoína.
Aunque las correlaciones entre las
dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre niveles plasmáticos y
la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, podría ser de utilidad
monitorear los niveles plasmáticos en casos de aumento dramático en la
frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente, durante el
embarazo, cuando se están tratando niños o adolescentes, en la sospecha de
padecimientos de absorción deficiente, en casos de sospecha de toxicidad cuando
se utiliza más de un fármaco.
La suspensión abrupta de TEGRETOL®
puede precipitar convulsiones. Si el tratamiento con TEGRETOL® tiene que ser
suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un compuesto
antiepiléptico nuevo deberá hacerse bajo el esquema de un fármaco adecuado (por
ejemplo, diazepam I.V.; rectal o fenitoína I.V.).
Han habido algunos casos de
convulsiones neonatales y/o depresión respiratoria asociados con TEGRETOL®
materno y el uso concomitante de otros fármacos anticonvulsivos. También se
han reportado casos de vómito, diarrea y/o de alimentación deficiente en
neonatos en asociación con el uso de TEGRETOL® materno. Estas reacciones pueden
representar un síndrome de retiro o suspensión en neonatos.
Efectos en la habilidad de
manejar y utilizar maquinaria: Puede encontrarse deficiente la habilidad de
los pacientes de reaccionar por mareo y somnolencia causados por TEGRETOL®, en
especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis.
Los pacientes deben ejercer
especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Uso durante el embarazo: En
animales (ratones, ratas, conejos), la administración oral de carbamazepina
durante la organogénesis conllevó a una mayor mortalidad embriónica a dosis
diarias que causaron toxicidad materna (por arriba de 200 mg/kg de peso
corporal diario; por ejemplo, 10-20 veces la dosis humana usual). En la rata,
existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg del peso corporal
diario.
Los fetos de rata casi de término
mostraron retraso de crecimiento con dosis maternas tóxicas. No se encontró
evidencia de potencial teratogenico en tres especies animales probadas, pero,
en un estudio utilizando ratones, la carbamazepina (40-240 mg/kg de peso
corporal diario, oralmente) causó defectos principalemnte dilatación de
ventrículos cerebrales en 4.7% de los fetos expuestos en comparación con 1.3%
de los controles.
Mujeres embarazadas con epilepsia
deberán ser tratadas con especial cuidado.
En mujeres que se encuentran en
edad reproductiva deberán recibir, cuando sea posible, TEGRETOL® como monoterapia,
ya que la incidencia de anormalidades congénitas en los productos de mujeres
tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en
mujeres recibiendo los fármacos como monoterapia.
Se recomienda administrar dosis
efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos.
Si se llegara a embarazar una
mujer que esté tomando TEGRETOL®, o si el problema de iniciar tratamiento con
TEGRETOL® surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios
potenciales del medicamento versus sus posibles riesgos, particularmente
durante los primeros tres meses del embarazo.
Los productos de madres epilépticas
se conocen por ser propensos a tener alteraciones del desarrollo, incluyendo
malformaciones. Ha sido reportada la posibilidad de que la carbamazepina, al
igual que otros fármacos antiepilépticos, aumentan este riesgo, aunque se
carece de evidencia conclusa de estudios controlados con el uso de carbamazepina
como monoterapia.
Sin embargo, se han presentado
reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina
bífida y otras anomalias congénitas, por ejemplo, defectos craneofaciales,
malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del
cuerpo, en asociación con TEGRETOL®. Los pacientes deberán ser aconsejados
sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede
otorgar la oportunidad
de realizarse un tamiz prenatal.
Se conoce que durante el embarazo
ocurre la deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antiepilépticos
agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta
deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del
nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas.
Por lo tanto, se recomienda
suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.
También se ha recomendado la
administración de vitamina K1
durante las últimas semanas del embarazo a la
madre, así como al recién nacido para prevenir que ocurran
padecimientos hemorrágicos en los productos.
Uso durante la lactancia: La
carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25-60% de las
concentraciones plasmáticas).
Los beneficios de la alimentación
al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de
que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres tomando
TEGRETOL® pueden alimentar a sus productos al seno materno siempre y cuando se
le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia
excesiva, reacciones alérgicas de piel).
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Particularmente al inicio del tratamiento
con TEGRETOL®, o si la dosis inicial es muy alta o cuando se están tratando
pacientes de edad avanzada, pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o
comúnmente, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC
(mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones
gastrointestinales (náusea, vómito), así como reacciones alérgicas
dermatológicas.
Las reacciones adversas
relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días, ya sea de manera
espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia
de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una
sobredosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos.
En dichos casos, es aconsejable
monitorear los niveles plasmáticos.
Cálculo de la frecuencia:
Muy común ³ 10%; común
³ 1% a < 10%; poco común ³
0.1% a < 1%; raro ³ 0.01% a <
0.1%; muy raro < 0.01%.
Sistema nervioso central:
Neurológico: Muy común:
mareo, ataxia, somnolencia, fatiga; común: cefalea, diplopía, trastornos de la
acomodación (por ejemplo, visión borrosa); poco común: movimientos
involuntarios anormales (por ejemplo, temblores, asterixis, distonía, tics); nistagmus;
raro: discinesia orofacial, alteraciones oculomotoras, trastornos del
lenguaje (por ejemplo, disartria, habla mal articulada), alteraciones
coreoatetósicas, neuritis periférica, parestesias, debilidad muscular y síntomas
paréticos. La causa por la cual la carbamazepina induce o contribuye al
desarrollo de síndromes neuromalignos, en especial en conjunto con
neurolépticos, no es clara.
Psiquiátrico: Rara:
alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, pérdida del apetito,
inquietud, comportamiento agresivo, agitación, confusión; muy raro: activación
de psicosis.
Piel y anexos: Muy común:
reacciones dermatológicas, urticaria, que puede ser severa; poco común:
dermatitis exfoliativa y eritrodermia; raro: síndrome similar al lupus
eritematoso, prurito; muy raro: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis
epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y nodoso, alteraciones en
la pigmentación de la piel, púrpura, acné, diaforesis, caída del cabello; rara
vez: se han reportado casos de hirsutismo, aunque la relación causal no es
clara.
Sangre: Muy común:
leucopenia; común: trombocitopenia, eosinofilia; raro: leucocitosis, linfadenopatía,
deficiencia de ácido fólico; muy raro: agranulocitosis, anemia aplásica,
aplasia pura de eritrocitos, anemia megaloblástica, porfiria intermitente
aguda, reticulocitosis y posiblemente anemia hemolítica.
Hígado: Muy común:
elevación de gamma‑GT (debido a inducción de enzimas hepáticas),
generalmente no es clínicamente relevante; común: fosfatasa alcalina aumentada;
poco común: transaminasas elevadas; raro: hepatitis por ictericia colestásica,
parenquimatosa (hepatocelular) o mixto; muy raro: hepatitis granulomatosa,
falla hepática.
Tracto gastrointestinal: Muy
común: náusea, vómito; común: sequedad de boca; poco común: diarrea o
estreñimiento; raro: dolor abdominal; muy raro: glositis, estomatitis,
pancreatitis.
Reacciones de hipersensibilidad:
Raro: padecimiento de hipersensibilidad retrasada multiorgánica con
fiebre, rash, vasculitis, linfadenopatía, padecimientos imitando linfoma,
artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y pruebas de
funcionamiento hepático anormal ocurriendo en diversas combinaciones. También
pueden encontrarse afectados otros órganos (por ejemplo, pulmones, riñones,
páncreas, miocardio, colon); muy raro: meningitis aséptica; con mioclonos y
eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema.
El tratamiento deberá descontinuarse
cuando ocurren reacciones de hipersensibilidad.
Sistema cardiovascular: Raro:
alteraciones de la conducción cardiaca, hipertensión o hipotensión; muy raro:
bradicardia, arritmias, bloqueo AV con síncope, colapso, falla cardiaca
congestiva, empeoramiento de la enfermedad coronaria, tromboflebitis,
tromboembolismo.
Sistema endocrino y
metabolismo: Común: edema, retención de líquidos, aumento de peso,
hiponatremia y menor osmolaridad plasmática debido a un efecto por
la hormona antidiurética (ADH), conllevando en casos raros a intoxicación por
agua acompañado de letargia, vómito, cefalea, confusión mental, anormalidades
neurológicas; muy raro: aumento de la prolactina con o sin manifestaciones
clínicas como galactorrea, ginecomastia, pruebas de funcionamiento tiroideo
anormales: disminución de la L-tiroxina (FT4,
T4, T3) e incremento de TSH, generalmente sin
manifestaciones clínicas; alteraciones del metabolismo óseo (disminución del
calcio plasmático y de 25-=H-colecalciferol), conllevando a la osteomalacia,
aumento de los niveles de colesterol, incluyendo el colesterol HDL y los
triglicéridos.
Sistema urogenital: Muy
raro: nefritis intersticial, insuficiencia cardiaca, disfunción renal (por
ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria y aumento del BUN/azoemia),
frecuencia urinaria, retención urinaria, alteraciones sexuales/impotencia.
Órganos de los sentidos: Muy
raro: alteraciones del gusto, opacidades de los lentes, conjuntivitis,
trastornos auditivos, por ejemplo, tinnitus, hipercusia, hipoacusia,
cambios en la percepción de tono.
Sistema musculosquelético: Muy
raro: artralgia, dolor muscular o calambres.
Tracto respiratorio: Muy
raro: hipersensibilidad pulmonar caracterizada por fiebre, disnea, neumonitis
o neumonía.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El citocromo P-4503A4 (CYP3A4) es
la enzima principal que cataliza la formación del compuesto carbamazepina
10,11-epóxido. La coadministración de inhibidores de la CYP3A4 puede
resultar en mayores concentraciones plasmáticas que a su vez podría inducir
reacciones adversas. Por otro lado, la coadministración de inductores CYP3A4
puede incrementar la tasa de metabolismo de TEGRETOL®, por lo tanto, puede
conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carbamazepina y
una disminución potencial en su efecto terapéutico. Similarmente, la suspensión
de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de
carbamazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina.
Agentes que aumentan el nivel
plasmático de TEGRETOL®: Isoniacida, verapamil, diltiazem,
dextropropoxifeno, viloxacina, fluoxetina, fluvoxamina, posiblemente la
cimeditina, acetazolamida, danasol, posiblemente la desipramina, nicotinamida
(en adultos, solamente en dosis altas), nefazodona, antibióticos macrólidos
(por ejemplo, eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina),
azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol), terfenadina,
loratadina, jugo de uva, inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH (por
ejemplo, ritonavir). Ya que el aumento del nivel plasmático de la
carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (por ejemplo, mareo,
somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de TEGRETOL® debe ajustarse de acuerdo
con los niveles plasmáticos monitoreados.
Agentes que disminuyen los
niveles plasmáticos de TEGRETOL®: Fenobarbital, fenitoína,
primidona, progabida o teofilina, metsuximida, fensuximida, rifampicina,
cisplatino o doxorrubicina y, aunque los datos son parcialmente
contradictorios, posiblemente también el clonazepam, ácido valproico o
valpromida.
Por otro lado, el ácido valproico,
la valpromida y la primidona han sido reportados que aumentan el nivel plasmático
del metabolito farmacológicamente activo de la carbamazepina 10,11-epóxido.
Por lo que la dosis de TEGRETOL®
quizá tenga que ser ajustada.
La coadministración de felbamato
puede disminuir la concentración sérica de carbamazepina asociada con un
aumento en la concentración de carbamazepina-epóxido y puede disminuir la
concentración sérica de felbamato.
Se ha reportado que la
isotretinoina altera la biodisponibilidad y/o depuración de la carbamazepina y
la carbamazepina 10,11-epóxido por lo que se deberán monitorear los niveles
plasmáticos de carbamazepina.
Oxcarbamazepina; preparaciones
herbolarias que contengan raíz de San Juan (Hipericum perforatum).
Efecto de TEGRETOL® en
los niveles plasmáticos de agentes concomitantes: La carbamazepina puede
disminuir el nivel plasmático, aminorar o hasta abolir la actividad de ciertos
fármacos. Es probable que la dosis de los siguientes fármacos tenga que ser
ajustada a los requerimientos clínicos: clobazam, clonazepam, etosuximida,
primidona, ácido valproico, alprazolam, corticosteroides (por ejemplo,
prednisolona, dexametasona), ciclosporina, digoxina, doxiciclina, felodipina,
haloperidol, imipramina, metadona, anticonceptivos orales (deberán considerarse
métodos anticonceptivos alternos), teofilina, anticoagulantes orales
(warfarina, fenprocumona, dicumarol), felbamato, lamotrigina, zonisamida,
tiagabina, topiramato, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina,
amitriptilina, nortriptilina, clomipramina), clozapina, oxcarbacepina;
inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH, por ejemplo, indinavir,
ritonavir, saquinavir, bloqueadores de canales de calcio (grupo de
dihidropiridina), por ejemplo, felodipina; itraconazol, levotiroxina,
midazolam, olanzapina, productos que contengan estrógenos y/o progesterona,
prazicuantel, risperidona, tramadol, ziprasidona. Los niveles plasmáticos de
fenitoína pueden aumentarse y disminuirse con la carbamazepina y raramente se
ha reportado que los niveles plasmáticos de mefenitoína aumenten.
Combinaciones a considerarse: La
coadministración de carbamazepina y el paracetamol puede disminuir la
biodisponibilidad del paracetamol/acetaminofén.
Se ha reportado que el uso
concomitante de carbamazepina e isoniazida puede aumentar la hepatotoxicidad
inducida por isoniazida. El uso combinado de carbamazepina y litio o
metoclopramida por un lado y la carbamazepina y los neurolépticos (haloperidol,
tioridazina) por el otro, puede conllevar a mayores reacciones adversas
neurológicas (con la última combinación aun en presencia de “niveles plasmáticos
terapéuticos”).
La medicación concomitante con
TEGRETOL® y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede conllevar
a la hiponatremia sintomática.
La carbamazepina puede antagonizar
los efectos de los relajantes musculares no-despolarizantes (por ejemplo,
pancuronio). Es probable que su dosis tenga que aumentarse. Los pacientes deben
ser monitoreados de cerca para una recuperación más rápida del bloqueo
neuromuscular que el esperado.
TEGRETOL®, al igual que muchos
otros fármacos psicoactivos, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Es
aconsejable recomendarle al paciente abstenerse del alcohol.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hiponatremia, posible
acidosis metabólica, posible hiperglucemia, incremento de CPK muscular.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: En ratas tratadas con carbamazepina durante dos años,
la incidencia de tumores del hígado aumentó. Actualmente, el significado de
estos hallazgos relativo al uso de la carbamazepina en humanos se desconoce.
Los estudios de mutagenicidad bacteriana y mamífera proporcionaron resultados
negativos.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
Los comprimidos y la suspensión
(que debe agitarse antes de tomarla) pueden ingerirse durante, después o entre
las comidas, con algo de líquido.
Las grageas de liberación
prolongada se ingerirán (o, si se ha prescrito, sólo medio comprimido), sin
masticar (enteras) con algo de líquido.
La suspensión (una cucharadita
graduada = 5 ml = 100 mg; media cucharadita = 2.5 ml = 50 mg) es especialmente
apropiada para los pacientes que tengan dificultades al tragar los comprimidos
o en los que la posología tenga que ajustarse cuidadosamente al principio.
Gracias a la liberación lenta y
controlada de la sustancia activa desde las grageas de liberación prolongada,
éstas pueden prescribirse en general dos veces al día.
Puesto que una determinada dosis de
la suspensión de TEGRETOL® producirá picos altos de la concentración
plasmática, se aconseja empezar con dosis bajas e incrementarla lentamente
para evitar efectos secundarios.
Paso de los comprimidos a la suspensión de TEGRETOL®:
Se dará la misma cantidad de mg al día en tomas menores y más frecuentes
(por ejemplo, suspensión tres veces al día en lugar de comprimidos dos veces al
día).
Paso de los comprimidos a las
grageas de liberación prolongada: La experiencia clínica ha mostrado que la
posología en forma de grageas de liberación prolongada quizá se tenga que
aumentar en algunos pacientes.
Debido a las interacciones
medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos
antiepilépticos, se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRETOL® en
pacientes de edad avanzada.
Epilepsia: TEGRETOL® debe
prescribirse, siempre que sea posible, en régimen monoterapéutico.
El tratamiento se iniciará con una
dosis diaria baja, que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto
óptimo.
Puede ser que la determinación de
los niveles plasmáticos ayude a establecer la dosificación óptima.
Cuando se agrega TEGRETOL® a un
tratamiento antiepiléptico en curso, esto deberá llevarse a cabo
paulatinamente mientras se mantiene o se adapta, en caso necesario, la
posología del o de los otros antiepilépticos (véase Interacciones
medicamentosas y de otro género).
Adultos:
Formas orales: Inicialmente
100 a 200 mg una vez al día; se aumentará lentamente la dosis hasta que ejerza
efecto óptimo, que en general es de 400 mg dos o tres veces al día.
En algunos pacientes pueden ser
apropiados 1,600 mg o incluso 2,000 mg al día.
Niños:
Formas orales: Para niños
de 4 años o menos, se puede iniciar con 20-60 mg/día, incrementando 20-60 mg
cada
2 días.
Para niños mayores de 4 años, el
tratamiento debe iniciarse con 100 mg/día, incrementando 100 mg semanalmente.
Las dosis de mantenimiento son
10-20 mg/kg de peso en dosis divididas, por ejemplo:
Hasta 1 año de edad: 100 a
200 mg diarios (= 1 a 2 cucharaditas de suspensión).
1 a 5 años: 200 a 400 mg
diarios (= 2 x 1 a 2 cucharaditas de suspensión).
6 a 10 años: 400 a 600 mg
diarios (= 2 a 3 x 2 cucharaditas de suspensión).
11 a 15 años: 600 a 1,000
mg diarios (= 3 a 3½ x 2 a
3 cucharaditas de suspensión).
Neuralgia del trigémino: Se
incrementa lentamente la posología inicial de 200‑400 mg al día, hasta
que se instaure la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al
día) posteriormente, reducción gradual de la dosis hasta un nivel de
mantenimiento que sea aún suficiente.
Se aconseja la dosificación
inicial de 100 mg dos veces al día en pacientes ancianos.
Síndrome de deshabituación al
alcohol: La dosis promedio es de 200 mg tres veces al día. En los casos
graves puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo, a 400 mg tres
veces al día).
Cuando se comience el tratamiento
de las manifestaciones graves de supresión, TEGRETOL® se combinará con sedantes
hipnóticos (por ejemplo, clometiazol, clordiazepóxido).
Una vez que se haya remitido el
estado agudo, puede continuar administrándose TEGRETOL® en monoterapia.
Diabetes insípida central: La
dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día.
Para los niños, la dosis deberá
reducirse proporcionalmente según la edad y el peso corporal.
Neuropatía diabética dolorosa: La
dosis promedio es de 200 mg dos a cuatro veces al día.
Manía y tratamiento de
mantenimiento en los trastornos bipolares:
Margen posológico:
Aproximadamente 400 a 1,600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg
diarios distribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda, la dosificación se
elevará con bastante rapidez, en tanto que para la profilaxis de los trastornos
bipolares se recomienda efectuar incrementos pequeños para conseguir una
tolerabilidad óptima.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
Signos y síntomas: Los
signos y síntomas de la presentación de una sobredosis generalmente involucran
el sistema nervioso central, aparato cardiovascular y respiratorio.
Sistema nervioso central:
Depresión del SNC; desorientación, agitación, alucinación, coma; visión
borrosa, lenguaje farfullante, disartria, nistagmus, ataxia, discinesia;
inicialmente hiperreflexia, después hiporreflexia; convulsiones, alteraciones
psicomotoras, mioclonos, hipotermia, midriasis.
Sistema respiratorio:
Depresión respiratoria, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular:
Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, alteraciones de la
conducción con ampliación del complejo QRS; síncope en asociación
con arresto cardiaco.
Sistema gastrointestinal:
Vómito, retraso en el vaciamiento gástrico, disminución de la movilidad
intestinal.
Función renal: Retención
urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos, intoxicación por agua
debido a un efecto similar a ADH por la carbamazepina.
Manejo: No hay antídoto
específico.
El manejo inicial debe ser de
acuerdo con la condición clínica del paciente con su hospitalización. Se deben
realizar mediciones de los niveles plasmáticos de carbamazepina para confirmar
el envenenamiento por ello y valorar la magnitud de la sobredosis.
Se debe realizar lavado gástrico y
la administración de carbón activado.
El retraso en el vaciamiento
gástrico puede resultar en retraso en la absorción, dando lugar a una recaída
durante la recuperación de la intoxicación. Se debe realizar atención médica de
apoyo en una unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardiaco y la
corrección cuidadosa del desequilibrio electrolítico.
Recomendaciones especiales:
Hipotensión: Administrar
dopamina o dobutamina I.V.
Alteraciones del ritmo cardiaco:
Manejo individua-lizado.
Convulsiones: Administrar
una benzodiazepina (por ejemplo, diazepam) u otro antiepiléptico, por ejemplo,
fenobarbital (con precaución debido a una mayor depresión respiratoria) o
paraldehído.
Hiponatremia (intoxicación por
agua): Restricción de líquidos e infusión lenta y cuidadosa I.V. de NaCl
0.9%. Estas medidas son útiles para prevenir el daño cerebral.
Ha sido recomendada la
hemoperfusión con carbón. Se han reportado no ser muy efectivos la diuresis
forzada, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal.
Debe anticiparse la recaída y el
agravamiento de la sintomatología en el segundo y tercer día después de la
sobredosis, debido a retraso en la absorción.
PRESENTACIONES:
TEGRETOL® Suspensión: Frasco
con 120 ml.
TEGRETOL® Comprimidos:
Caja con 10 comprimidos de 200 mg.
Caja con 10 comprimidos de 400 mg.
TEGRETOL® LC Grageas de
liberación prolongada:
Caja con 20 grageas de 200 mg.
Caja con 20 grageas de 400 mg.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO:
Comprimidos y grageas de
liberación prolongada: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y
en lugar seco.
Suspensión: Consérvese a
temperatura ambiente a no más de 30°C.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante
el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. No se deje al alcance
de los niños. Literatura exclusiva para médicos.
Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a
Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm.
1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel: 5420-8685, en el
interior de la República 01 800 718-5459.
Hecho en México por:
NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C.
V.
Regs. Núms. 64445, 76957 y 054M88, S. S. A. IV
HEAR-107723/RM2002
BPI: 19/05/98 17
Dic. 01
PDI: 05/02
