Sintrom®
Tabletas
(Acenocumarol)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada TABLETA contiene:
Acenocumarol 4 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticoagulante.
Prevención y tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción (y concentración plasmática): El acenocumarol,
una mezcla racémica de los enantiómeros ópticos R (+) y S (–), se absorbe
rápidamente por vía oral y se dispone sistemáticamente de al menos 60% de la
dosis. Las concentraciones máximas en plasma de 0.3 ± 0.05 µg/ml se alcanzan
dentro de 1-3 horas después de una dosis simple de 10 mg. Las concentraciones
máximas en plasma y las áreas bajo la curva de concentración en sangre (ABC)
son proporcionales al tamaño de la dosis en un rango de la misma de 8-16 mg.
Las concentraciones plasmáticas
entre pacientes varían a tal grado que no puede establecerse ninguna correlación
entre las concentraciones plasmáticas del acenocumarol y el nivel aparente de
protrombina.
Distribución: El grueso del
acenocumarol administrado se encuentra en la fracción plasmática de la sangre,
en donde 98.7% se une a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. El
volumen de distribución aparente
es de 0.16-0.18 l/kg para el enantiómero R (+) y de 0.22-0.34 l/kg para el
enantiómero S (–).
El acenocumarol pasa a la leche
materna, aunque en muy pequeñas cantidades, las cuales no pueden ser detectadas
mediante los métodos analíticos usuales. También cruza la barrera placentaria.
Metabolismo: El
acenocumarol es ampliamente metabolizado. La vía oxidativa resulta en dos
metabolitos hidroxi y al menos un metabolito más, no identificado, fuertemente
polar. Mediante la reducción del grupo ceto, se forman dos diferentes
metabolitos del carbinol. La reducción del grupo nitro resultado de un
metabolito amino. Ninguno de estos metabolitos contribuye a la actividad
anticoagulante del fármaco original en el hombre, aunque todos son activos en
el modelo animal.
Eliminación (excreción): El
acenocumarol se excreta del plasma con una vida media de 8-11 horas. La
eliminación aparente del plasma llega a 3.65 l/h después de la administración
oral. La depuración total en plasma del enantiómero R (+) del acenocumarol, el
cual posee una actividad anticoagulante significativamente más alta, es mucho
menor que la del enantiómero S (–).
Sólo del 0.12-0.18% de la dosis se
excreta sin cambios en la orina. La excreción acumulada de los metabolitos y
del acenocumarol durante una semana llega a 60% de la dosis en orina y a 29% en
las heces.
Características en pacientes: En
un estudio, las concentraciones plasmáticas del acenocumarol que produjeron un
nivel dado de protrombina parecieron ser más elevadas en pacientes mayores de
70 años que en pacientes más jóvenes, aunque no se administraron dosis mayores.
Propiedades farmacodinámicas: Los
derivados de la cumarina son los antagonistas de la vitamina K. Éstos inhibe la
g-carboxilación de ciertas moléculas de
ácido glutámico que están localizadas en diversos sitios cerca del extremo
terminal tanto de los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX y X,
como de la proteína C o de su cofactor la proteína S. Esta g-carboxilación tiene un peso significativo
en la interacción de los factores de coagulación mencionados anteriormente con
los iones de Ca. Sin esta reacción, no puede iniciarse la coagulación
sanguínea. Aún no se ha determinado precisamente cómo los derivados de la
cumarina evitan que la vitamina K lleve la g-carboxilación
de las moléculas de ácido glutámico en estos factores de coagulación.
Dependiendo del tamaño de la dosis inicial, el acenocumarol causa la
prolongación del tiempo de tromboplastina dentro de aproximadamente 36-72
horas. Después de la suspensión del medicamento, el tiempo de tromboplastina
generalmente se revierte a la normalidad después de unos cuantos días.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al principio activo,
derivados similares o a los excipientes.
En todos los estado patológicos en
donde el riesgo de una hemorragia sea mayor que el beneficio clínico. Embarazo.
En pacientes incapaces de cooperar y que no están supervisados (por ejemplo,
pacientes seniles sin supervisión, alcohólicos y pacientes con trastornos
psiquiátricos). Diátesis hemorrágica o discrasia hemorrágica.
Un poco antes o después de una
intervención quirúrgica del sistema nerviosos central, así como operaciones
oftalmológicas e intervenciones traumatizantes que involucren una exposición
extensa de los tejidos.
Úlceras pépticas o hemorragia en
el tracto gastrointestinal, tracto urogenital, o sistema respiratorio, así
como hemorragias cerebrovasculares, pericarditis aguda y efusión pericárdica y
endocarditis infecciosa. Hipertensión severa, lesiones graves de los
parénquimas hepático y renal. Actividad fibrinolítica incrementada, encontrada
después de operaciones de pulmón, próstata, útero, etc.
PRECAUCIONES
GENERALES: Debe darse una
estricta supervisión médica en casos en que las condiciones o las enfermedades pueden
reducir la unión a proteínas de SINTROM®, por ejemplo: tirotoxicosis, tumores,
enfermedades renales, infecciones e inflamación.
Debe tenerse un cuidado particular
en pacientes con disfunción hepática, ya que la síntesis de los factores de la
coagulación también pueden estar deteriorados o puede haber una disfunción
plaquetaria subyacente.
Los trastornos que afectan la
absorción gastrointestinal pueden alterar el efecto anticoagulante de SINTROM®.
En casos de falla cardiaca severa,
debe adoptarse un programa muy cauteloso de dosis, debido a la activación o la g-carboxilación de los factores de
coagulación puede reducirse en presencia de congestión hepática. Sin embargo,
con la inversión de la congestión hepática, puede ser necesario elevar la
dosis.
Debe ejercerse precaución en
pacientes con sospecha o conocimiento de deficiencia de proteína C o
deficiencia de proteína S (por ejemplo, sangrado anormal después de un daño).
En pacientes ancianos, el medicamento anticoagulante debe monitorearse con
especial cuidado.
Durante el tratamiento con
anticoagulantes, las inyecciones intramusculares pueden causar hematomas y
deben evitarse. Las inyecciones subcutáneas e intravenosas, no llevan a dichas
complicaciones.
Debe tenerse un cuidado meticuloso
cuando es necesario para acortar el tiempo de tromboplastina para el diagnóstico
o intervenciones terapéuticas (por ejemplo, angiografía, punción lumbar,
cirugía menor, extracciones dentarias, etc).
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: SINTROM®, como otros
derivados de la cumarina, puede estar asociado con malformación congénita del
embrión. Por lo tanto, SINTROM® está contraindicado durante el embarazo. Las
mujeres con potencial de embarazo deben tomar medidas contraceptivas durante el
tratamiento con SINTROM®.
SINTROM® pasa a la leche materna
de las madres lactantes, pero en cantidades tan pequeñas que no son de
esperarse efectos indeseables en el infante. Sin embargo, se le debe dar al
infante 1 mg de vitamina K1 por
semana como profiláctico.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Frecuencia estimada: Muy
raro < 0.01%; raro ³ 0.01% a
< 0.1%; poco común ³ 0.1% a < 1%;
común ³ 1% a < 10%; muy común ³ 10%.
Hemorragia: La hemorragia
en diversos órganos es un efecto colateral común asociado con SINTROM®, su
ocurrencia está relacionada a la dosis del fármaco, la edad del paciente y la
naturaleza de la enfermedad subyacente (pero no a la duración del tratamiento).
Tracto gastrointestinal e
hígado: Raro: pérdida del apetito, náusea, vómito. Muy raros: daño
hepático.
Piel: Raro: reacciones
alérgicas en forma de urticaria y otras erupciones cutáneas, así como pérdida
reversible del cabello (alopecia).
Muy raro: necrosis hemorrágica,
asociada generalmente con deficiencia congénita de proteína C o de su cofactor
la proteína S, vasculitis.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Hay muchas interacciones posibles
entre las cumarinas y otros fármacos. Los mecanismos de estas interacciones
incluyen trastorno de la absorción, inhibición o inducción del sistema
metabolizador de enzimas y disponibilidad reducida de la vitamina K necesaria para
la g-carboxilación de los factores del
complejo de protrombina. Cualquier forma de terapia puede involucrar el riesgo
de una interacción, aunque no todas las interacciones serán significativas.
Por esto, la supervisión cuidadosa
es importante y deben realizarse pruebas de coagulación frecuentes (por
ejemplo, dos veces a la semana) cuando se prescriba inicialmente cualquier
fármaco en combinación con SINTROM® o suspendiendo un fármaco administrado
concomitantemente. Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto
anticoagulante de SINTROM®:
Alopurinol, esteroides anabólicos,
andrógenos, agentes antiarrítmicos (por ejemplo, amiodarone, quinidina), antibióticos
(por ejemplo, eritromicina, tetraciclinas, neomicina, cloranfenicol y
amoxicilina), ácido clofíbrico, así como derivados y análogos estructurales
del ácido clofíbrico, disulfiram, ácido etacrínico, glucagón, cimetidina,
derivados del imidazol (por ejemplo, metronidazol y aun cuando se administre
localmente, miconazol), sulfonamidas incluyendo cotrimoxazol (sulfametoxazol +
trimetroprima), sulfonilureas como la tolbutamida y la clorpropramida,
hormonas tiroideas (incluyendo la dextrotiroxina), sulfinpirazona, simvastatina
y tamoxifeno. Los siguientes fármacos alteran la hemostasis y pueden potenciar
la actividad anticoagulante de SINTROM®,y por lo tanto, incrementar el riesgo
de hemorragia gastrointestinal.
La heparina, inhibidores de la
agregación plaquetaria como el ácido salicílico y sus derivados (por ejemplo,
ácido acetilsalicílico, ácido paraaminosalicílico, diflunisal), fenilbutazona
u otros derivados de la pirazolona (sulfinpirazona), y otros
antiinflamatorios no esteroidales.
No se recomienda el uso de
SINTROM® junto con estas sustancias. Cuando SINTROM® es prescrito en
combinación con estos fármacos, deben llevarse a cabo pruebas de coagulación
con más frecuencia.
Los siguientes medicamentos pueden
disminuir el efecto anticoagulante de SINTROM®: aminoglutetimida, barbituratos,
carbamazepina, colestiramina, griseofulvina, anticonceptivos orales y
rifampicina.
Otras interacciones: Durante
el tratamiento concomitante con derivados de la hidantoína, puede elevarse la
concentración de hidantoína sérica.
SINTROM® puede potencializar el
efecto hipoglucémico de los derivados de la sulfonilurea.
Como no pueden predecirse ni la
severidad ni las primeras señales de interacciones, los pacientes que toman
SINTROM®, especialmente si sufren de disfunción hepática, deben limitar su
ingestión de alcohol.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Precauciones
generales y Dosis y vía de administración.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Toxicidad en la reproducción,
teratogenicidad: No se realizó ningún experimento en animales con acenocumarol.
Sin embargo, la interferencia
placentaria y trasplacentaria con los factores de la coagulación dependientes
de la vitamina K puede dar lugar a anomalías embrionarias o fetales y a
hemorragias neonatales tanto en animales como en humanos.
Mutagenicidad: A partir de
investigaciones en sistemas celulares bacterianos y de mamíferos in vitro,
incluyendo un ensayo de reparación del ADN en hepatocitos, puede concluirse que
el acenocumarol y/o sus metabolitos no ejercieron ningún efecto mutagénico.
Un estudio in vitro en
linfocitos humanos ha demostrado una leve actividad mutagénica.
Sin embargo, en este experimento
las concentraciones efectivas del acenocumarol ³
188 y ³ 250 µg/ml (con y sin activación
metabólica, respectivamente), fueron de 500 a 1,000 veces más elevadas que las
concentraciones determinadas en plasma humano después de la medicación con
acenocumarol.
Carcinogenicidad: No se
realizó ningún estudio de exposición de por vida en animales con acenocumarol.
La cumarina en dosis que exceden claramente la dosis máxima
tolerada (DMT), indujo un incremento en la incidencia de tumores en hígado en
ratas, sin impacto en la sobrevida. No se registró ninguno de estos hallazgos
en ratones. La inducción del hepatoma observada en ratas con anticoagulantes de
la clase de la cumarina no indica probablemente un riesgo carcinogénico
aumentado en humanos. La hepatotoxicidad de la cumarina y sus derivados en la
rata se entiende que está asociada con la inducción enzimática y la vía
metabólica de la cumarina y/o sus metabolitos, peculiar para esta especie de roedores.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
Lineamientos generales: La
sensibilidad a los anticoagulantes varía de paciente a paciente y también
puede fluctuar en el curso del tratamiento. Por lo tanto, es esencial llevar a
cabo pruebas de coagulación de manera regular y ajustar la dosis del paciente
con base en esto. Si esto no es posible, no debe utilizarse SINTROM®.
La dosis diaria siempre debe
prescribirse como dosis única y tomarse a la misma hora del día.
Para la adaptación de la dosis a
diversas condiciones clínicas, véase Precauciones generales e Interacciones
medicamentosas y de otro género.
Dosis inicial: Si el tiempo
de tromboplastina antes del inicio del tratamiento está dentro del rango
normal, se recomienda el siguiente esquema de dosis:
Primer día: 4-12) mg.
Segundo día: de 4-8) mg.
Si el tiempo de tromboplastina
inicial es anormal, debe instituirse el tratamiento con precaución.
Terapia de mantenimiento y pruebas
de coagulación: La dosis de mantenimiento varía de paciente a paciente y
debe determinarse con base en los resultados de las pruebas del tiempo de
coagulación sanguínea del paciente. El ajuste exacto de la dosis de
mantenimiento individual sólo puede lograrse monitoreando cuidadosamente los
valores Quick o los valores de la Relación Normalizada Internacional (INR) a
intervalos regulares, por ejemplo, una vez al mes, de manera que la dosis
permanezca dentro del rango terapéutico.
Dependiendo del valor Quick (o del
valor INR), así como del paciente individual y de la naturaleza de su
enfermedad, la dosis de mantenimiento generalmente se encuentra entre 4 y 8 mg
diarios.
Antes del inicio del tratamiento y
hasta el momento en que el estado de la coagulación esté estabilizado dentro
del rango óptimo, debe llevarse a cabo la medición del tiempo de tromboplastina
diariamente en el hospital. El intervalo entre las pruebas puede extenderse
posteriormente. Se recomienda que las muestras de sangre para las pruebas de
laboratorio siempre se tomen a la misma hora del día. La Relación Normalizada
Internacional (INR) se introdujo con el propósito de estandarización, y con la
ayuda de tromboplastinas estandarizadas se hace posible la comparación
internacional.
La INR es la relación del tiempo
de protrombina del plasma anticoagulado del paciente con respecto al tiempo de
protrombina del plasma normal, utilizando la misma tromboplastina en el mismo
sistema de prueba, elevado a la potencia de un valor definido por el índice de
sensibilidad internacional, el cual es determinado para una tromboplastina de
referencia utilizando el procedimiento de la OMS. Mientras más bajo el valor
Quick, más alto el tiempo de tromboplastina del paciente y la INR.
Dependiendo del cuadro clínico o
la indicación, la intensidad óptima de la anticoagulación o el rango
terapéutico que se pretende, generalmente cae entre los valores INR de 2.0 y
4.5. Dentro de este rango, la mayoría de los pacientes tratados no desarrollan
ni recurrencia de la trombosis ni cualquier complicación hemorrágica severa.
Después de la suspensión de
SINTROM® generalmente no hay peligro de hipercoagulabilidad reactiva y, por lo
tanto, no es necesario reducir el medicamento cuando se suspende el
tratamiento.
Sin embargo, se ha encontrado que
en casos extremadamente raros y en ciertos pacientes de alto riesgo (por
ejemplo, después de infarto al miocardio) puede ocurrir “hipercoagulabilidad
de rebote”. En dichos pacientes, el retiro de la terapia con anticoagulante
debe ser gradual.
Uso en niños: La
experiencia con anticoagulantes, incluyendo el acenocumarol en niños permanece
limitada. Se recomienda precaución y un monitoreo más frecuente del tiempo de
protrombina y la INR.
Uso en ancianos: Los
pacientes ancianos con terapia con anticoagulantes deben ser monitoreados con
especial cuidado.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Mientras que
las dosis únicas, aún si son muy grandes, generalmente no han demostrado ser
peligrosas, las manifestaciones clínicas de sobredosis pueden establecerse
durante el uso prolongado de dosis diarias mayores de lo que es necesario para
el tratamiento.
Señales y síntomas: El
resultado y severidad de los síntomas son dependientes de la sensibilidad del
individuo a los anticoagulantes orales, la severidad de la sobredosis y la
duración del tratamiento. El sangrado es la señal principal de envenenamiento
con fármacos anticoagulantes orales. Los síntomas más frecuentes observados
son: sangrado cutáneo (80%), hematuria (52%), hematomas, sangrado
gastrointestinal, hematemesis, sangrado uterino, epistaxis, sangrado gingival
y sangrado dentro de las articulaciones. Las pruebas de laboratorio revelan un
valor Quick extremadamente bajo (o un valor alto del INR), prolongación
pronunciada del tiempo de recalcificación o tiempo de tromboplastina y g-carboxilación alterada de los factores II,
VII, IX y X.
Tratamiento: Si el paciente
no ha estado recibiendo anticoagulantes previamente y presenta sobredosis
dentro de 1 hora de la ingestión, no está obtundente (sensibilidad embotada)
comatoso o convulsionado y no tiene evidencia de sangrado en ningún lado, puede
intentarse la emesis con jarabe de ipecacuana y lavado gástrico con un tubo
orogástrico de diámetro ancho. El lavado gástrico también puede provocar
sangrado. Después del lavado gástrico, puede administrarse carbón activado.
En pacientes que ya estaban
anticoagulados, no debe inducirse la emesis. La inversión de la
anticoagulación por medio de vitamina K puede ser peligrosa para pacientes que
requieren anticoagulaciones constantes (por ejemplo, para válvulas cardiacas).
La colestiramina puede incrementar marcadamente la eliminación del fármaco
inhibiendo la circulación enterohepática.
Medidas de emergencia y de
apoyo: En situaciones de emergencia de hemorragia severa, los factores de
la coagulación pueden regresarse a la normalidad administrando sangre completa
fresca o plasma congelado fresco.
Antídoto: La vitamina K1 (fitomenadiona) puede antagonizar el
efecto inhibitorio de SINTROM® sobre la g-carboxilación
hepática de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K dentro
de 3-5 horas.
En caso de hemorragias clínicamente
insignificantes, como un sangrado nasal escaso o pequeños hematomas aislados,
es con frecuencia suficiente una reducción temporal de la dosis de SINTROM®. En
casos de hemorragia moderada, dar de 2-5 mg de vitamina K1 por vía oral. Si hay evidencia de
anticoagulación significativa, dar de 5-10 mg de vitamina K1 muy lentamente por vía I.V. (a una
velocidad que no exceda de 1 mg por minuto).
PRESENTACIÓN:
Caja con 20 tabletas de 4 mg para venta al público.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de
30ºC y en lugar seco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el
embarazo. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.
Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a
Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779
Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono: 5420-8685, en el
interior de la República: 01800-718-5459.
Hecho en México por:
NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 46951, S. S. A. IV
HEAR-107773/RM2001
BPI:
17/12/96 PDI:25/07/01
