Novartis farmacéutica, s.a. de c.v.

Calz. de Tlalpan Núm. 1779 
Col. San Diego Churubusco
Deleg. Coyoacán, 04120 México, D. F.
Tel.: 5549-3000

Simulect^®                                                        

Solución inyectable                                                   

(Basiliximab)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Basiliximab                     20 mg

Excipiente, c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SIMULECT® está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de órganos en trasplante renal de novo en pacientes adultos y en edad pediátrica. Debe utilizarse concomitantemente con inmu­nosupre­sión basada en ciclosporina para microemulsión y corticosteroides o en régimen inmunosupresor de mante­nimiento triple que incluya ciclosporina para microemulsión, corticosteroides y, azatioprina, o bien, micofe­nolato mofetilo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Se han realizado estudios farmacocinéticos dosis-única y dosis repetidas en pacientes adultos sometidos a un trasplante de riñón. Las dosis acumuladas fluctuaron entre 15 a 150 mg.

Absorción: La concentración sérica máxima tras la infusión intravenosa de 20 mg durante 30 minutos es de 7.1 ± 5.1 mg/l. Existe un incremento de la Cmáx y del ABC con dosis de hasta 60 mg, la dosis mayor probada.

Distribución: El volumen de distribución en estado esta­cionario es de 8.6 ± 4.1. No se ha estudiado completamente la extensión y el grado de distribución a los distintos compartimientos del organismo. Los estudios in vitro en los que se utilizaron tejidos humanos indican que SIMULECT® se une sólo a macrófagos/monocitos y linfocitos.

Metabolismo: No aplicable.

Eliminación: La semivida terminal fue de 7.2 ± 3.2 días. El aclaramiento corporal total es de 41 ± 19 ml/h.

Características en los pacientes: En pacientes adultos no se ha observado una influencia clínicamente relevante del peso corporal o el sexo sobre volumen de distribución o aclaramiento. La semivida de eliminación no se vio influenciada por la edad (20-69 años), sexo ni raza.

La disposición en pacientes adultos con trasplante hepático se caracteriza por un volumen de distribución en el estado estacionario de 7.5 ± 2.5 l, semivida de 4.1 ± 2.1 días y aclaramiento de 75 ± 24 ml/h. Contribuían al aclaramiento la pérdida del fármaco vía el fluido ascítico dre­nado y la hemorragia postoperatoria. En esta población, un menor umbral de concentración saturante del re­ceptor igual a 0.1 µg/ml compensaban el aclaramiento rápido del fármaco. Así pues, la duración del bloqueo IL2-Ra con una determinada dosis de SIMULECT® es semejante a la que se observa en pacientes adultos con trasplante ­renal.

Pediatría: La farmacocinética de SIMULECT® fue evaluada en 39 niños con trasplante renal de novo.

En lactantes y en niños (1-11 años, n = 25), el volumen de distribución en estado estacionario fue de 4.8 ± 4.5 días y el aclaramiento de 17 ± 6 ml/h. El volumen de distribución y el aclaramiento se reducen aproximadamente 50% comparado con los pacientes adultos con trasplante renal. En este grupo de edades, los parámetros de disposición no se vieron influenciados de manera clínicamente significativa ni por edad (1-11 años) ni por el peso corporal (9-37 kg) ni por el área de la superficie corporal (0.44-1.20 m²). En adolescentes (12-16 años, n = 14), el volumen de distribución en estado estacionario fue de 7.8 ± 5.11, la semivida de 9.1 ± 3.9 días y el aclaramiento de 31 ± 19 ml/h. La disposición en adolescentes fue similar a la de los pacientes adultos con trasplante renal. Se evaluó en trece pacientes la relación entre la concentración sérica y la saturación del receptor y fue similar a la caracterizada en pacientes adultos con trasplante renal.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor espe­cífico.

SIMULECT® es un anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano (IgG_1K) que actúa contra la cadena (alfa) del receptor de la interleucina-2 (antígeno CD25), el cual se expresa en la superficie de los linfocitos T en respuesta a estímulos antigénicos. SIMULECT® se une específica­mente y con gran afinidad (valor-K_D 0.1 nM) al antígeno CD25 de los linfocitos T activados que expresan el receptor de gran afinidad de la interleucina 2, y por lo tanto, impide la unión de la interleucina 2 que es la señal para la proliferación de los linfocitos T. El bloqueo completo y constante del receptor de la inter­leucina 2 se mantiene mientras los niveles séricos de basiliximab sean superio­res a 0.2 µg/ml. Cuando las concentraciones disminuyen por debajo de este valor, la expresión del antígeno CD25 vuelve a las cifras previas al tratamiento en 1-2 semanas; SIMULECT® no causa liberación de citocinas ni mielosu­presión.

Ensayos clínicos: Se ha demostrado la eficacia de SIMULECT® en la profilaxis del rechazo de órganos en los trasplantes renales de novo, mediante estudios doble ciego ­controlados con placebo. Los resultados de los estudios cru­ciales multicéntricos de 12 meses de duración, en lo que SIMULECT® se comparó con placebo, demos­traron
que SIMULECT®, utilizado simultáneamente con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides, reduce significativamente la incidencia de episodios de re­chazo ­agudo tanto en un lapso de 6 (31% contra 45%, p < 0.001) como de 12 (33% contra 48%, p < 0.001) meses después del trasplante. No hubo diferencia significativa entre los pacientes tratados con SIMULECT® y placebo en la supervivencia del ­injerto después de 6 y 12 meses (a los
12 meses, 32 pérdidas del injerto en el grupo de SIMULECT® [9%] y 37 pérdidas del injerto en el grupo placebo [10%]). La inci­dencia de episodios de rechazo agudo fue marcadamente inferior en los pacientes que recibieron SIMULECT® y un ré­gimen inmunosupresor triple.

Los resultados obtenidos en dos ensayos clínicos doble ciego multi­céntricos, en los que SIMULECT® se comparó con placebo, mostraron que SIMULECT® reduce significativamente la incidencia de episodios de rechazo agudo
durante los 6 meses después del trasplante cuando se utiliza concomitantemente con ciclosporina para microemulsión, corticosteroides, azatioprina (21% contra 35%,
p = 0.005 prueba exacta de Fisher), o bien, micofenolato mofetilo (15% contra 27%, p = 0.046 K-M). Se produjo pérdida del injerto en 6% de los pacientes tratados con SIMU­LECT® y en 10% de los tratados con placebo a los 6 ­meses.

El perfil de acontecimientos adversos continuó siendo similar entre los grupos de tratamiento.

En un ensayo de diseño abierto, aleatorizado, controlado con fármaco activo, de 12 meses de duración, se comparó SIMULECT® utilizando a la par ciclosporina para microemulsión añadida inmediatamente después del trasplante, con un preparado de inmunoglobulinas policlonales antilinfocitos T (ATG/ALG) más ciclosporina para microemulsión añadida más tarde.

Ambos grupos recibieron corticosteroides y micofenolato mofetilo. Se produjo rechazo confirmado por biopsia en 19% de los pacientes tratados con SIMULECT® y en 20% de los tratados con ATG/ALG en el curso de 12 meses posteriores al trasplante.

En un ensayo sin controles se utilizó SIMULECT® simul­táneamente con ciclosporina para microemulsión y esteroi­des en receptores pediátricos de trasplante renal de novo. Se produjo rechazo agudo en 14.6% de los pacientes a los 6 meses postrasplante, y 24.3% a los 12 meses del trasplante. El perfil global de los acontecimientos ad­versos fue coherente con la experiencia clínica general en la población pediátrica con trasplante renal y con el perfil observado en los ensayos controlados de trasplante en adultos. De los 339 pacientes con trasplante renal tratados con SIMULECT® y sometidos a ensayo de anticuerpos antiidiotipo, cuatro (1.2%) manifestaron una respuesta de anticuerpos antiidiotipo. En un ensayo clínico con 172 pacientes que recibieron SIMULECT®, la incidencia de anticuerpos Anti-Murinos-Humanos (AAMH) en pacientes con trasplante renal tratados con SIMULECT® fue de 2/138 en pacientes no expuestos a muromonab-CD3 y 4/34 en pacientes que recibieron muromonab-CD3 a la par. Los datos clínicos disponibles sobre el uso de muromonab-CD3 en pacientes previamente tratados con SIMULECT® sugieren que no está vedado el empleo subsiguiente de muromonab-CD3 ni de otros preparados de anticuerpos antilinfocitos murinos.

CONTRAINDICACIONES: SIMULECT® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a basiliximab o alguno de los componentes de la fórmula.

PRECAUCIONES GENERALES: Sólo los médicos experimentados en el uso de terapia inmunosupresora tras un trasplante de órganos prescribirán SIMULECT®.

Se han apreciado reacciones de hipersensibilidad aguda importantes (en menos de 24 horas), tanto en exposi­ciones iniciales a SIMULECT® como en nuevas exposiciones a un ciclo terapéutico subsiguiente; reacciones de tipo anafi­lactoide como urticaria, prurito, estornudos, hipotensión, taquicardia, disnea, broncospasmo, edema pulmonar e insuficiencia respiratoria.

Estas reacciones han sido reportadas raramente con poca frecuencia en los pacientes que recibieron SIMULECT® (< 1/1,000). Ante un cuadro grave de hipersensibilidad se interrumpirá definitivamente la terapia con SIMULECT® y no se administrarán más dosis. Los pacientes que reciben SIMULECT® deben ser tratados en centros pro­vistos del personal y de los equipos médicos de apoyo y analíticos adecuados, incluso de medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad graves.

Los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor tras un trasplante quirúrgico corren un mayor riesgo de padecer trastornos linfoproliferativos (PLPs) e infecciones oportunistas. Aunque SIMULECT® es un fármaco inmunosupresor no se ha observado hasta la fecha un incremento de PLPs ni de infecciones oportunistas en pacientes tratados con SI­MULECT®. No cabe esperar que SIMULECT® afecte la capacidad de conducir o utilizar máquinas. No hay incompatibilidades cono­cidas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se han llevado a cabo es­tudios en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. SIMULECT® no debe administrarse en mujeres embarazadas, salvo si el posible beneficio para la madre excede el riesgo potencial para el feto.

Deben usarse medidas anticonceptivas para prevenir el embarazo y continuar su uso por 4 meses después de la última administración de SIMULECT®.

No hay información en animales o en humanos referentes a la excreción de basiliximab en leche materna. Sin embargo, al ser SIMULECT® una inmunoglobulina de tipo G (gG 1K) podría cruzar la pla­centa y excretarse en la leche humana. Las mujeres que reciben SIMULECT® deben abstenerse de amamantar durante los 4 meses siguientes a la última dosis.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: SIMULECT® se ha ensayado en cuatro estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en receptores de trasplante renal: en dos estudios los pacientes se trataron simultáneamente con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides (346 y 380 pacientes), en un estudio, los pacientes se trataron concomitantemente con ciclosporina para microemul­sión, azatioprina y corticosteroides (340 pacientes) y en otro estudio, los pacientes se trataron simultáneamente con ciclosporina para microemulsión, micofenolato mofetilo y corticosteroides (123 pacientes).

SIMULECT® también se comparó con una preparación de inmunoglobulinas antilinfocitos T policlonales (ATG/ALG) en un estudio controlado con fármaco activo en recep­tores de trasplante renal; todos los pacientes se trataron concomitantemente con ciclosporina para microemulsión, micofenolato mofetilo y corticosteroides (135 pacientes). Los datos de seguridad en pacientes en edad pediátrica se han obtenido de un estudio farmacocinético y farmaco­dinámico, de diseño abierto, en receptores de trasplante renal (41 pacientes).

Incidencia de acontecimientos adversos: SIMU­LECT® no pareció contribuir al perfil de acontecimientos adversos de base en los pacientes trasplantados a causa de sus enfermedades subyacentes y de la administración coincidente de inmunosupresores y de otras medicaciones. En los cuatro ensayos controlados con placebo, el patrón de acontecimientos adversos en 590 pacientes tratados con la dosis recomendada de SIMULECT® fue indis­tinguible del de los 595 pacientes tratados con placebo. SIMULECT® no incrementó la incidencia de acontecimientos adversos graves comparado con el placebo. La incidencia global de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en todos los pacientes en los estudios individuales no fue significativamente diferente entre el grupo de tratamiento con SIMULECT® (7.1%-40%) y el grupo placebo (7.6-39%). En el estudio controlado con fármaco activo, menos pacientes con SIMULECT® (11.4%) que con ATG/ALG (41.5%) experimentaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Antecedentes en adultos: Los antecedentes comunica­dos con mayor frecuencia (> 20%) tras una terapia doble o triple en ambos grupos de tratamiento (SIMULECT® frente al placebo o ATG/ALG) fueron estreñimiento, in­fec­ciones de las vías urinarias, dolor, náuseas, edema periférico, hipertensión, anemia, cefalea, hipercalcemia, hiper­colesterolemia, complicación relativa a la herida quirúrgica, incremento de peso, incremento de la creatinina sérica, hipofosfatemia, diarrea e infección del tracto respiratorio superior.

Antecedentes en niños: Los acontecimientos comunicados con mayor frecuencia (> 20%) tras una terapia doble en ambos cohortes (< 35 kg frente a > 35 kg de peso) fueron infecciones de las vías urinarias, hipertricosis, rinitis, fiebre, hipertensión, infección del tracto respiratorio superior, infección viral, sepsis y estreñimiento.

Incidencia de neoplasias malignas: La incidencia global de neoplasias malignas en la totalidad de pacientes de los estudios individuales fue semejante entre los grupos que recibieron SIMULECT® y los que recibieron un tratamiento de comparación. La incidencia global de procesos malignos entre todos los pacientes incluidos en los estudios individuales fue similar entre los grupos de SI­MULECT® y del tratamiento comparativo. En conjunto, se registró enfermedad linfoprolife­ra­ti­va/linfoma en 0.1% (1/701) de los pacientes del grupo de SIMULECT®, en 0.3% (2/595) de los pacientes que recibieron placebo y en ninguno de los pacientes tratados con ATG/ALG.

Se comunicaron otros procesos malignos en 1.0% (7/701) de los pacientes del grupo de SIMULECT®, en 1.2%
(7/595) de los pacientes que recibieron placebo y en 4.6% (3/65) de los pacientes tratados con ATG/ALG.

Incidencia de episodios infecciosos: La incidencia global y el perfil de episodios infecciosos entre los pacientes sometidos a una terapia doble y triple fueron similares entre los grupos de tratamiento de SIMULECT® y placebo (SIMULECT® = 75.9%, placebo o ATG/ALG = 75.6%); la incidencia de infecciones serias fue similar en el grupo con SIMULECT® y los grupos placebo (26.1% vs 24.8%). La incidencia de infecciones por citomegalovirus (CMV) fue similar en ambos grupos (14.6% contra 17.3%), tras un régimen de terapia doble o triple.

La incidencia y causas de muerte tras una terapia doble o triple fue similar en los grupos de SIMULECT® (2.9%) y de placebo o ATG/ALG (2.6%), siendo las infecciones la cau­sa más común de muerte en ambos grupos de trata­mientos (SIMULECT® = 1.3%, placebo o ATG/ALG = 1.4%). En raras ocasiones (< 1/1.00) se han informado reacciones de tipo anafilactoide/hipersensibilidad como erupción, urticaria, estornudos, respiración jadeante, broncospasmo, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria y síndrome de filtración capilar tras la comercialización de SIMULECT®. No se ha comunicado ningún síndrome de liberación de citocinas durante o después de la inyección en pacientes trasplantados, haciendo innecesaria la profilaxis con este­roides.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a que SIMULECT® es una inmunoglo­bulina, no cabe esperar interacciones metabólicas de tipo fármaco-fármaco. En los ensayos clínicos, además de ciclosporina para mi­croemulsión, se han administrado otras medicaciones concomitantes de uso habitual en trasplantes de órganos, a saber, esteroides, azatioprina y micofenolato mofetilo, sin ningún incremento de efectos adversos.

Estas medicaciones concomitantes han sido antivirales sistémicos, antibacterianos y antimicóticos, analgésicos, antihipertensivos como beta-bloqueadores de los canales del calcio y diuréticos.

En los estudios de fase 3 originales, 14% de los pacientes en el grupo de SIMULECT® y 27% de los pacientes en el grupo placebo presentaron, durante los 3 primeros meses postras­plan­te, episodios de rechazo agudo que requirieron tratamiento con anticuerpos (OKT 3 o AG/ALG), sin incremento de efectos adversos ni de infecciones en el grupo de SIMULECT® comparado con el grupo placebo.

En tres ensayos clínicos se ha investigado el uso combinado de SIMULECT® en un régimen de terapia triple que incluía azatrioprina, o bien micofenolato mofetilo. El aclaramiento corporal total de SIMULECT® se redujo en un promedio del 22% cuando se añadió azatioprina a un régi­men consistente en ciclosporina para microemul­sión y corticosteroides y en un promedio del 51% cuando se añadió micofenolato mofetilo a dicho régimen. El uso de SIMU­LECT® en un régimen de terapia triple que incluía azatio­prina o micofenolato mofetilo no incrementó los efectos adversos ni las infecciones en el grupo de SIMULECT® comparado con placebo (véase Reacciones secun­darias y adversas). En un ensayo clínico con 172 pacientes tratados con SIMULECT®, se comunicaron respuestas de formación de anticuerpos Anti-Muri­nos Humanos (AAMH), sin valor predictivo de la tolerabilidad clínica. La inciden­cia fue de 2/138 en pacientes no expuestos a muromonab-CD3 a la par. El uso de SIMULECT® no excluye un tratamiento subsiguiente con preparados de anticuerpos antilinfocitos murinos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las respuestas con for­mación de anticuerpos Anti-Muri­nos Humanos (AAMH) en pacientes tratados con SIMULECT® son raras (3.5%).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se observaron irritaciones locales en el modelo sensible del conejo cuando a estos animales se les inyectó intravenosamente una dosis de basiliximab de 4 mg/ml.

No se observó toxicidad en macacos de la India (monos Rhesus) que recibieron dosis intravenosas de basiliximab de hasta 5 mg/kg dos veces a la semana durante 4 se­manas. La mayor dosis dio por resultado un aumento de aproximadamente 20 veces la exposición sistémica (Cmáx) observada en los pacientes tratados con la dosis recomendada más tratamiento inmunosupresor concomitante.

No se observó toxicidad materna, embriotoxicidad ni tera­togenicidad en macacos de Bali (monos cinomolgos) cien días post coitum tras inyectar bolos intravenosos de hasta 5 mg/kg de basiliximab administrado dos veces por semana durante el periodo de organogénesis.

No se observó potencial mutagénico in vitro.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa.

Uso en adultos:

Dosis recomendada: La dosis total estándar es de 40 mg, administrada en dosis de 20 mg cada una. La primera dosis de 20 mg debe ser administrada durante las
2 horas precedentes al trasplante quirúrgico. No debe admi­nistrarse SIMULECT® a menos que se tenga la absoluta certeza de que el paciente recibirá el injerto y la inmu­no­­supresión concomitante. La segunda dosis de
20 mg debe administrarse 4 días después del trasplante. Se suspende­rá la segunda dosis si se produce una reacción de hipersensibilidad grave a SIMULECT® o pérdida del injerto. (Véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Modo de administración: SIMULECT® una vez reconstituido, se administrará en infusión intravenosa durante 20-30 minutos o en bolo intravenoso.

Uso en niños:

Dosis recomendada: En niños con menos de 35 kg de peso, la dosis total recomendada es de 20 mg, administrada en dos dosis de 10 mg cada una. En niños que pesan 35 kg o más, la dosis recomendada es la de los adultos, es decir, una dosis total de 40 mg, administrada en dos dosis de 20 mg cada una. La primera dosis debe administrarse durante las dos horas anteriores al trasplante. No debe administrarse SIMULECT® a menos que se tenga la absoluta certeza de que el paciente recibirá el injerto más inmunosupresión conco­mitante.

La segunda dosis debe ser administrada 4 días después del trasplante. Se suspenderá la segunda dosis si se produ­ce una reacción de hipersensibilidad grave a SIMULECT® o pérdida del injerto.  (Véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Modo de administración: SIMULECT®, una vez re­constituido, se administrará en infusión intravenosa durante 20-30 minutos o en bolo intravenoso.

Uso en ancianos: Se dispone de datos limitados sobre el uso de SIMULECT® en ancianos, pero hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieren una dosis diferente a la de pacientes adultos más jóvenes.

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación, en su caso: Para preparar la solución de inyección/infusión, añadir 5 ml de agua para inyección de la ampolleta acompañante al frasco que contiene SIMULECT® en polvo. Agitar el frasco suavemente hasta disolver el polvo. Utilizar la solución reconstituida lo antes posible, aunque puede almacenarse durante 24 horas a temperatura ambiente. Desechar la solución reconstituida si no se utiliza en un plazo de 24 horas. La solución reconstituida es isotónica y puede ser administrada en bolo o diluida hasta un volumen de 50 ml o más de solución fisiológica o dextrosa al 5% para infusión. Como no se dispone de datos sobre la compatibilidad de SIMULECT® con otras sustancias intravenosas, no se mezclará SIMULECT® con otros medicamentos/sustancias y se administrará siempre por una línea de infusión separada.

Se ha verificado la compatibilidad con los siguientes equipos de infusión:

Bolsa de infusión: Minibolsa Baxter con NaCl, 0.9%.

Equipo de infusión:

Luer Lock^TM, H. Noolens.

Equipo de infusión I.V. con ventilación estéril, Abbott.

Equipo de infusión, Codman.

Sistema de infusión R 87 plus, Ohmeda.

Microgotero Lifecare 5000^TM PlumSet, Abbott.

Equipo de infusión básico con ventilación, Baxter.

Dispositivo Flashball, Baxter.

Equipo de administración primaria con ventilación, Imed.

La compatibilidad con otros dispositivos comerciales aún no ha sido probada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En en­sayos clínicos en los que se han administrado a humanos dosis únicas de SIMULECT® de hasta 60 mg y dosis múltiples de hasta 150 mg durante 24 días, se reportaron sin efectos adversos agudos. En un estudio de 4 semanas en monos Rhesus, el nivel de efectos no observables fue de
5 mg/kg dos veces a la semana produciendo una Cmáx sérica de 170 µg/ml. Los niveles en humanos son generalmente < 10 µg/ml con el régimen recomendado.

PRESENTACIÓN: Caja con dos frascos ámpula con liofilizado y dos ampolle­tas con diluyente de 5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2-8°C. No se congele. Hecha la mezcla el producto se conserva durante 24 horas entre 2-8°C, o durante 4 horas a temperatura ambiente.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. SIMULECT®
deberá ser prescrito sólo por médicos con experiencia
en la administración de inmunosupresores
tras el trasplante del órgano. No se administre
si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Su uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churu­busco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono: 5420-8685, en el in­terior de la República: 01800-718-5459.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein AG

Acondicionado y distribuido en México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 352M98, S. S. A. IV

CEAR-213812/RM2002

BPI: 22-Agosto-01  PDI: 08/10/01