Novartis farmacéutica, s.a. de c.v.

Calz. de Tlalpan Núm. 1779 
Col. San Diego Churubusco
Deleg. Coyoacán, 04120 México, D. F.
Tel.: 5549-3000

Sandimmun^®           

Solución inyectable                                                   

Agente inmunosupresor

(Ciclosporina)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Ciclosporina                   50 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Trasplante de órganos sólidos: Prevención del ­rechazo del injerto tras un alotrasplante de riñón, hígado, ­corazón, pulmón, corazón y pulmón juntos o páncreas.

Tratamiento del rechazo del injerto en pacientes previamente tratados con otros inmunodepresores.

Trasplante de médula ósea: Prevención del rechazo del injerto y de la enfermedad de “injerto contra huésped” (GVHD) tras un trasplante de médula ósea.

Preven­ción de la enfermedad de “injerto contra huésped” (GVHD).

Uveítis endógena: Uveítis intermedia o posterior activa ocularmente peligrosa de etiología no infecciosa cuando el tratamiento convencional fracasa o causa efectos secundarios intolerables.

Tratamiento de la uveítis de Behçet asociada con accesos inflamatorios repetidos que involucran la retina.

Síndrome nefrótico: Inducción y mantenimiento de la remisión en los pacientes con síndrome nefrótico esteroi­deo-dependiente y esteroideo-resistente causado por trastornos glomerulares, como la glomerulopatía con cambios glomerulares mínimos, glomeruloesclerosis focal o seg­men­taria o la glomerulonefritis membranosa.

Mantenimiento de la remisión inducida por esteroides, que facilita la reducción posológica o el retiro de los esteroi­des.

Artritis reumatoide: Tratamiento de la artritis reuma­toide activa, grave, en pacientes en quienes los antirreu­má­ticos clásicos de corta duración resultan inadecuados e ineficaces.

Psoriasis: Tratamiento de la psoriasis grave en pacientes en quienes los tratamientos convencionales resultan inadecuados o ineficaces.

Dermatitis atópica: Tratamiento de la dermatitis ató­pica grave en pacientes en quienes los tratamientos convencionales resultan inadecuados o ineficaces.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: La absorción de la ciclosporina en el tracto gastrointestinal es variable, en grado que puede depender del consumo de alimentos. La ingestión de SANDIMMUN® junto con alimentos ricos en grasas prolonga marcadamente la absorción de la ciclos­porina y aumenta la exposición total al fármaco (AUC) un 37% más que en ayunas.

Después de la administración oral, las concentraciones san­guíneas máximas se alcanzan en 1-6 horas. La biodisponibilidad absoluta es de un 20-50%; las cápsulas y la solución oral son bioequivalentes. En la gama de dosis terapéuticas, la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo son proporcionales a la dosis; en el caso de la sangre entera, no obstante, la relación no es lineal. Tras administrar dosis orales únicas de 300 mg a voluntarios sanos, la concentración sanguínea máxima pro­medió los 1,042 ng/ml (intervalo 719-1,655 ng/ml). En los pacientes con deficiencia renal, la infusión intravenosa de 3.5 mg/kg durante 4 horas produjo una concentración sanguínea máxima de 1,800 ng/ml en promedio (intervalo 1,536-2,331 ng/ml).

La ciclosporina se distribuye esencialmente fuera del volumen sanguíneo con un volumen aparente de distribución de 3.5 l/kg en promedio. En la sangre, la distribución depende de la concentración, con un 33-47% presente en el plasma, un 4-9% en los linfocitos, un 5-12% en los gra­nu­locitos y del 41 al 58% en los eritrocitos. A concentra­ciones altas la captación por leucocitos y eritrocitos llega a saturarse. En el plasma, un 90% se halla unido a proteínas, principalmente a lipoproteínas.

La ciclosporina se metaboliza extensamente convirtiéndose en más de 15 metabolitos. El sitio metabólico primordial es el sistema de monooxigenasas hepáticas dependientes del citrocromo P-450, y las vías metabólicas principales son la monohidroxilación y la dihidroxilación y la N-desmetilación en distintos sitios de la molécula. Los agentes que inhiben o inducen el sistema enzimático dependiente del citocromo P-450 incrementan o reducen las concentraciones de ciclosporina. Todos los metabolitos identificados hasta la fecha conservan la estructura pép­tida inalterada del compuesto parenteral; algunos poseen cierta actividad inmunodepresora (de hasta la décima parte de la del fármaco inalterado).

Los datos sobre la semivida terminal de la ciclosporina varían sobremanera según el método de valoración utilizado y la población diana. Se observaron semividas terminales de 6.3 horas en voluntarios sanos y de hasta 20.4 horas en pacientes con hepatopatías graves. La eliminación es fundamentalmente biliar; sólo un 6% de la dosis oral se excreta en la orina con menos del 1% en forma de fármaco inalterado.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inmunodepresores selectivos (código ATC: L04A A01).

La ciclosporina, un polipéptido cíclico de once aminoácidos, es un potente inmunodepresor.

En los animales la ciclosporina prolonga la supervivencia de los trasplantes alogénicos de piel, córnea, riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, intestino delgado y médula ósea. También inhibe el desarrollo de las reacciones mediadas por células, implicadas en la hipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis causada por el adyuvante de Freund, la enfermedad de “injerto contra huésped” (GVHD) y la producción de inmunoglobulinas dependiente de linfocitos T. Los datos experimentales indican que la eficacia de la ciclosporina radica en la inhibición específica y reversible de los linfocitos inmunocompetentes en la fase G0 o G1 del ciclo celular, preferentemente de los linfocitos T, en los que la diana principal son los linfocitos T cooperadores. Por consiguiente, la ciclosporina inhibe la producción y la liberación de linfocinas (linfocinas), incluida la interleucina 2 (IL-2, factor de crecimiento de linfocitos T).

En el ser humano, se han efectuado exitosamente trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea utilizando SANDIMMUN® para prevenir y tratar el rechazo y la GVHD. Los efectos beneficiosos de SANDIMMUN® se han podido constatar en varias afecciones, cuya relación con el sistema inmunitario se conoce o se sospecha.

Dado que la ciclosporina no deprime la hematopoyesis y no menoscaba la función de las células fagocíticas, los pacientes en tratamiento con SANDIMMUN® son menos propensos a contraer infecciones que los que reciben agentes citostáticos a efectos de la inmunodepresión.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la ciclosporina.

Cuando se utilice SANDIMMUN® concentrado para infusión intravenosa: hipersensibilidad al aceite de ricino polioxietilado.

PRECAUCIONES GENERALES: Todas las indicaciones.

Sólo los médicos acostumbrados a la administración de tratamientos inmunodepresores y al tratamiento de la afección para la que se utiliza el fármaco deben administrar SANDIMMUN®.

Los pacientes que reciben SANDIMMUN® deben ser atendidos en instalaciones equipadas de los recursos médicos y de los materiales de laboratorio apropiados. Se tomarán asimismo medidas que velen por un adecuado seguimiento, incluidas las exploraciones físicas completas, la determinación de la tensión arterial y el control de los parámetros de seguridad de forma periódica, sobre todo de la creatinina sérica (véase más adelante). El médico responsable de la terapia de mantenimiento deberá recibir toda la información necesaria a los fines del seguimiento del paciente.

Al igual que otros inmunodepresores, la ciclosporina eleva el riesgo de contraer linfomas y otras neoplasias malignas, particularmente de la piel. El riesgo elevado parece guardar relación con el grado y la duración de la inmu­no­depresión más que con la utilización de agentes específicos. Por consiguiente, cualquier régimen terapéutico que contenga varios inmunodepresores se debe aplicar con precaución pues podría dar por resultado trastornos linfoproliferativos y tumores de órganos sólidos, de los que se han registrado víctimas.

A semejanza de otros inmunodepresores, la ciclosporina predispone al paciente a contraer una gama de bacteriosis, micosis, parasitosis y virosis frecuentemente asociadas con patógenos oportunistas. A fin de evitar consecuencias fatales, se deben tomar medidas preventivas y terapéuticas, sobre todo en los pacientes en tratamiento inmunosupresor múltiple y prolongado.

Durante las primeras semanas de tratamiento con SANDIMMUN® podría acaecer una complicación frecuente y potencialmente grave, a saber, un aumento de la creatinina y urea séricas. Estos cambios funcionales son dependientes de la dosis y reversibles y suelen responder a una reducción de la dosis. En los tratamientos prolongados quizá se aprecien cambios estructurales en el riñón del paciente (por ejemplo, fibrosis intersticial) que, en los pacientes con trasplante renal, no se deben confundir con los cambios debidos al rechazo crónico. SANDIMMUN® también puede causar aumentos dosis-dependientes y reversibles de la bilirrubina sérica y, en ocasiones, de las enzimas hepáticas. Se vigilarán de cerca las variables que valoran la función renal y hepática. Las cifras anormales podrían necesitar de una reducción posológica.

Cuando SANDIMMUN® se utilice en pacientes con trasplante, una medida de seguridad importante es la moni­torización periódica de la concentración sanguínea de ciclosporina.

Es necesaria una supervisión periódica de la tensión arterial durante la terapia con SANDIMMUN®; si se declara una hipertensión se debe instituir un tratamiento antihipertensor adecuado. Se elegirá un antihipertensor que no interfiera en la farmacocinética de la ciclosporina, por ejemplo, el isradipino o el nifedipino.

Puesto que, en raras ocasiones, SANDIMMUN® puede inducir un ligero aumento reversible de los lípidos sanguíneos, se aconseja determinar la concentración de lípidos antes del tratamiento y tras el primer mes de terapia. Si llegara a aumentar la concentración de lípidos, se ­pensará en restringir las grasas alimentarias y, si procede, en reducir la dosis.

La ciclosporina aumenta el riesgo de hiperpotasemia, especialmente en los pacientes con disfunción renal. También se requiere cuidado cuando la ciclosporina se coad­ministre con diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonis­-tas de los receptores de la angiotensina II y fármacos que contengan potasio, así como en los pacientes que sigan un régimen rico en potasio. En estos casos se aconseja con­trolar las concentraciones de potasio.

La ciclosporina aumenta la depuración (clearance) de magnesio. Ello puede conducir a hipomagnesemia sinto­má­tica, especialmente en el periodo de peritrasplante. Así pues, se recomienda controlar las concentraciones séricas de magnesio en el periodo de peritrasplante, sobre todo en presencia de síntomas o signos neurológicos. Si se estima necesario, pueden administrarse suplementos de magnesio. Se ejercerá cautela al tratar pacientes afectos de hiperu­ricemia.

El concentrado para infusión I.V. contiene aceite de ricino polioxietilado, que puede causar reacciones anafilác­ticas. Estas reacciones consisten en ruborización en rostro y tórax superior, y en edema pulmonar no cardiogénico, con distrés respiratorio agudo, disnea, sibilancia, variaciones de la tensión arterial y taquicardia. Por lo tanto, se requiere cautela en pacientes que hayan recibido previamente, por inyección o infusión intravenosa, preparados que contengan aceite de ricino polioxietilado (por ejemplo, cualquier preparación con Cremophor® EL), y en pacientes con predisposición alérgica. Así pues, los pacientes que reciban SANDIMMUN® I.V, deben mantenerse en observación continua por lo menos durante los primeros 30 minutos que siguen a la infusión y a intervalos regulares después. Si ocurren reacciones anafilac­toides, se debe suspender la infusión y administrar al paciente un tratamiento acorde a la práctica clínica habitual. Un tratamiento previo con un antihistamínico puede evitar las reacciones anafilactoides.

Precauciones adicionales en indicaciones distintas del trasplante: Los pacientes con insuficiencia renal (salvo los que padecen de síndrome nefrótico con un grado aceptable de insuficiencia renal), hipertensión no controlada, infecciones no controladas o con cualquier tipo de neoplasia maligna, no deben recibir ciclosporina.

Monitorización de la función renal: Dado que SANDIMMUN® puede menoscabar la función renal, se determinará un nivel basal fidedigno de la creatinina sérica mediante al menos dos valoraciones antes del tratamiento y se controlará además la creatinina sérica cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento (observación: es necesario una monito­rización semanal muy cuidadosa durante la fase inicial de tratamiento en los pacientes que presentan síndrome nefrótico con un grado aceptable de insuficiencia renal). Luego, si las cifras de creatinina son aceptables (véase el próximo párrafo) y siguen siendo estables, la monitorización se puede hacer de forma más espaciada. En el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, los intervalos no de-ben exceder, empero, de cuatro semanas; si se aumenta la dosis de SANDIMMUN® o se inicia un tratamiento simultáneo con un antiinflamatorio no esteroide o se in­crementa su posología, son necesarias valoraciones más frecuentes. En el tratamiento de la psoriasis, los intervalos de monitorización pueden prolongarse hasta un máximo de ocho semanas en los pacientes en tratamiento con 2.5 mg/kg por día, pero no debe sobrepasar las cuatro semanas si se usan dosis mayores.

Reajuste de la dosis según la cifra de creatinina: Si la creatinina sérica aumenta y se estabiliza en un valor que supera en más de un 30% el valor basal durante más de una valoración, se reducirá la dosis de SAN-DIMMUN® de 25 a 50%. Si la diferencia respecto al valor basal es superior al 50%, la dosis se ha de reducir en un 50% como mínimo. Estas recomendaciones son válidas incluso cuando las cifras de creatinina del paciente sigan estando dentro del intervalo de valores normales del
laboratorio. Cuando no se hayan podido reducir las cifras de creatinina del paciente en cuatro semanas mediante la reducción de la dosis, el tratamiento con SAN­DIMMUN® se debe interrumpir.

Biopsia renal en pacientes con síndrome nefrótico: Debido a los cambios en la función renal relacionados con el síndrome nefrótico en sí en algunos pacientes puede resultar difícil detectar la disfunción renal inducida por SANDIMMUN®. Ello explica por qué, en raras ­ocasiones, se han observado alteraciones renales estructurales asociadas con SANDIMMUN® sin aumentos de la creatinina sérica. Por consiguiente, en los pacientes con nefropatía esteroide-dependiente con alteración mínima que hayan seguido un tratamiento con SANDIMMUN® durante más de un año evalúese la posibilidad de efectuar una biopsia renal.

Hipertensión durante el tratamiento con SANDI­MMUN®: Si sobreviene una hipertensión que no se ­puede controlar con un tratamiento antihipertensor adecuado, se aconseja reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con SANDIMMUN®.

Vigilancia para la detección precoz de los ­trastornos linfoproliferativos y los tumores de órganos sólidos: Al igual de lo que sucede con otros tratamientos inmunode­pre­sores, existe un elevado riesgo de que se produzcan trastornos linfoproliferativos y neoplasias malignas en órganos sólidos, especialmente en la piel. Para detectarlos a tiempo, se ha de observar de cerca a los pacientes en tratamiento prolongado con SANDIMMUN©. En cuanto se detecten cualesquiera trastornos preneoplásicos o neoplásicos malignos se debe interrumpir el tratamiento.

Lesiones cutáneas en pacientes psoriásicos: En los pacientes psoriásicos en tratamiento con SANDIMMUN® o con cualquier tratamiento convencional se han registrado casos de cáncer de piel. Se debe efectuar una biopsia de las lesiones cutáneas no típicas de la psoriasis y supuestamente malignas o premalignas antes de comenzar el tratamiento con SANDIMMUN®. Los pacientes con alteraciones malignas o premalignas de la piel deben recibir SANDIMMUN® únicamente después de haber aplicado un adecuado tratamiento a dichas lesiones y cuando no exista ningún otra opción terapéutica eficaz.

Exposición a los rayos ultravioleta: Habida cuenta del riesgo de neoplasia maligna de la piel, los pacientes en tratamiento con SANDIMMUN®, especialmente los que padecen de psoriasis o dermatitis atópica, deben evitar la exposición solar excesiva sin protección y no deben recibir radiación ultravioleta de tipo B ni fotoquimio­terapia PUVA de forma concomitante.

Infecciones cutáneas en pacientes con dermatitis atópica: Las infecciones con herpes simple activo se deben curar antes de comenzar el tratamiento con SANDIMMUN®; en caso de que sobrevengan durante el tratamiento, no constituyen necesariamente una razón para suspender la administración del fármaco, a menos que la infección sea grave. Las infecciones cutáneas con Staphylococcus aureus no constituyen una contraindicación absoluta para administrar SANDIMMUN®, pero se deben controlar con agentes antibacterianos adecuados. Se ha de evitar la eritro­micina oral, pues es sabido que aumenta la concentración sanguínea de la ciclosporina; si su utilización es inevitable, se aconseja vigilar estrechamente los niveles sanguíneos de la ciclosporina, la función renal y los efectos colaterales de la ciclosporina.

Precauciones adicionales en indicaciones distintas del trasplante: No se dispone de suficiente experiencia de uso de SANDIMMUN®, excepto en el tratamiento del síndrome nefrótico; su empleo en niños menores de 16 años en indicaciones distintas del trasplante y del síndrome nefrótico no se recomienda.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La ciclosporina no es teratógena en animales. Sin embargo, los antecedentes de uso de SANDIMMUN® en mujeres embarazadas son todavía escasos. Los datos disponibles de los pacientes con trasplante de órganos indican que, comparado con otros tratamientos inmunodepresores, SANDIMMUN® no entraña ningún riesgo elevado de efectos adversos durante el transcurso o al final del embarazo. SAN­DIMMUN® se ha de utilizar en el embarazo sólo cuando el eventual beneficio justifique los riesgos posibles.

La ciclosporina pasa a la leche materna. Las madres que reciben SANDIMMUN® no deberían amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Muchos de los efectos colaterales asociados con el tratamiento ciclosporínico son dosisdependientes y sensibles a la reducción de la dosis. En las diversas indicaciones, los efectos colaterales son esencialmente los mismos; no obstante, subsisten diferencias con respecto a la incidencia y a la gravedad. Debido a que después del trasplante se ne­­ce­sitan dosis iniciales más elevadas y un tratamiento de mantenimiento más prolongado, los efectos secundarios son más frecuentes y usualmente más graves en los pacientes con trasplante que en los pacientes que reciben tratamiento por otras indicaciones.

Frecuencia: Muy frecuente 10%, frecuente ³ 1 a < 10%; infrecuente ³ 0,1 a < 1%; rara ³  0,01 a < 0,1%; muy rara < 0, 01%.

Renales:

Muy frecuente: disfunción renal.

Cardiovasculares:

Muy frecuente: hipertensión.

Sistema nervioso:

Muy frecuente: temblor, cefalea.

Frecuente: parestesia.

Infrecuente: signos de encefalopatía, como convulsiones, confusión, desorientación, menor sensibilidad, agitación, insomnio, trastornos de la vista, ceguera cortical, coma, paresis, ataxia cerebelosa.

Rara: polineuropatía motora.

Muy rara: edema de papila, incluido el papiledema, con posible insuficiencia visual secundaria a la hipertensión intracraneal benigna.

Tracto gastrointestinal e hígado:

Frecuente: anorexia, naúsea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival, disfunción hepática.

Rara: pancreatitis.

Metabólicas:

Muy frecuente: hiperlipidemia.

Frecuente: hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomag­nesemia.

Rara: hiperglucemia.

Musculosqueléticas:

Frecuente: calambres musculares, mialgia.

Rara: debilidad muscular, miopatía.

Hemopoyéticas:

Infrecuente: anemia, trombocitopenia.

Rara: anemia hemolítica microangiopática, síndrome urémico hemolítico.

Piel y anejos:

Frecuente: hipertricosis.

Infrecuente: exantemas alérgicos.

Organismo en su conjunto:

Frecuente: fatiga.

Infrecuente: edema, aumento de peso.

Endocrinas:

Rara: trastornos menstruales, ginecomastia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones alimentarias: La ingestión simultánea de una comida rica en grasas o de jugo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de la ciclosporina.

Interacciones farmacológicas: Más abajo se enumeran los fármacos que interaccionan con la ciclosporina, cuyas repercusiones clínicas e interacciones medicamen­tosas están debidamente documentadas.

Se conocen distintos agentes que pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas o sanguíneas de la ciclosporina mediante la inhibición o la inducción de las enzimas implicadas en el metabolismo de la ciclos­porina, en particular las enzimas del citocromo P-450.

Fármacos que disminuyen la concentración de ci­clos­porina: Barbitúricos, carbamazepina, feni­toí­na, nafcilina, sulfadimidina I.V., rifam­pi­cina, octreotida, probucol, orlistat, Hypericum per­fora­tum (hierba de San Juan), troglitazona y ticlo­pidina.

Fármacos que aumentan la concentración de ci­clos­­­porina: Los antibióticos macrólidos (­principalmente eritromicina y claritromicina [5,6,14-19]), ketoco­nazol, fluconazol, itraconazol, diltiazem, nicardi­pi­no, verapamilo, metoclopramida, anticon­cep­tivos orales, danazol, metilprednisolona (dosis alta), alopurinol, amiodarona, ácido fólico, de­ri­vados e inhibidores de las proteasas.

Otras interacciones farmacológicas importantes: Se debe ejercer cautela cuando se utiliza ciclosporina con otros fármacos que presentan sinergia nefrotóxica, a saber, aminoglucósidos (incluidas gentamicina y tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacino, vanco­micina, trimetoprima (+ sulfametoxazol), antiin­flamatorios no esteroides (incluidos diclofenaco, na­pro­xeno y sulindaco) y melfalán.

Las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con la ciclosporina, de modo que se debe evitar la aplicación de las vacunas a base de cepas atenuadas.

La administración concurrente del nifedipino y de la ciclosporina puede dar por resultado una frecuencia de hiperplasia gingival superior a la observada con la ciclos­porina sola.

El uso simultáneo del diclofenaco y la ciclosporina aumenta significativamente la biodisponibilidad del diclo­fenaco, con la posible consecuencia de una insuficiencia renal reversible.

El aumento de la biodis­ponibilidad del diclofenaco se debe muy probablemente a la reducción de su gran efecto de primer paso.

No cabe esperar un aumento de la biodisponi­bilidad de los antiinflamatorios no esteroides con ­pequeño efecto
de primer paso (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico) cuando éstos se administran a la par que la ciclosporina.

La ciclosporina puede reducir asimismo la depuración de digoxina, colchicina, lovastatina, pravas­tatina, simvastatina, atorvastatina y predni­solona, y causa, en consecuencia, toxicidad digoxínica o fomenta el potencial de colchicina, lovastatina, pravastatina, simvastatina y atorvastatina de inducir miotoxicidad, incluso mialgia
y debilidad muscular, miositis y, a veces, rabdomiólisis.

Recomendaciones: En caso de que no se pueda evitar el uso simultáneo de fármacos que interaccionan con la ci­clos­porina, se deben observar las siguientes recomendaciones básicas:

Durante el uso concurrente de un fármaco que pueda presentar sinergia nefrotóxica se debe controlar estrechamente la función renal (especialmente la creatinina sérica). Si se observa un menoscabo notorio de la función renal, se debe reducir la posología del fármaco coadministrado o pensar en administrar otro tratamiento.

Fármacos que pueden reducir o aumentar la bio­dis­­po­ni­bilidad de la ciclosporina: En los pacientes con trasplante es preciso valorar frecuentemente las concentraciones de la ciclosporina y, en caso necesario, reajustar la dosis de la misma, especialmente al comenzar o al finalizar la administración del fármaco coadminis­trado. En los pacientes sin trasplante la importancia del control de la concentración sanguínea de la ciclosporina es discutible, dado que en estos casos la relación entre la concentración sanguínea y los efectos clínicos es menos conocida. Si se administran simultáneamente fármacos que aumentan las concentraciones de la ciclosporina, las evaluaciones frecuentes de la función renal y la ­vigilancia cuidadosa de los efectos colaterales asociados con la ciclosporina pueden ser más adecuados que la valoración de la concen­tración sanguínea.

Se ha de evitar la administración simultánea de nifedipino en los pacientes que presenten hiperplasia gingival como efecto secundario de la ciclosporina.

Los antiinflamatorios no esteroides sometidos a un fuerte metabolismo de primer paso (por ejemplo, el diclofenaco) se deben administrar en dosis inferiores a las que se utilizarían en pacientes que no reciben ciclosporina.

Si la ciclosporina se utiliza al mismo tiempo que digo­xina, colchicina, lovastatina, pravastatina, simvastatina o atorvastatina, se debe extremar la vigilancia clínica a fin de poder detectar anticipadamente las manifestaciones tóxicas del fármaco, a lo que seguirá la reducción de su posología o su retiro.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Precauciones generales.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉ­NESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se hallaron evidencias de efectos mutágenos ni teratógenos de la ciclos­porina en sistemas analíticos apropiados. En los estudios de reproducción con ratas sólo se observaron efectos adversos con concentraciones tóxicas para las progenitoras. En dosis tóxicas (ratas: 30 mg/kg; conejos: 100 mg/kg por día oralmente) la ciclosporina ha sido embriotóxica y fetotóxica, a juzgar por la mortalidad prenatal y posnatal elevada y el peso fetal reducido con retraso esquelético conexo. En la gama de dosis bien toleradas (ratas: hasta 17 mg/kg; conejos: hasta 30 mg/kg por día oralmente), la ciclosporina carece de efectos terató­genos o letales para el embrión.

Se llevaron a cabo estudios de carcinogenia en ratas macho y hembra y en ratones. En el estudio de 78 semanas en que se utilizaron dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se apre­ció una tendencia estadísticamente significativa a la formación de linfomas linfocíticos en las hembras, y la incidencia de carcinomas hepatocelulares en los animales que recibieron las dosis medianas excedían significa­tivamente al valor de referencia. En el estudio de 24 meses realizado a dosis de 0.5, 2 y 8 mg/kg por día, la fre­­cuencia de adenomas de islotes pancreáticos sobrepasaba significativamente la frecuencia de referencia a las dosis inferiores. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de islotes pancreáticos no guardaban relación con la dosis.

No hubo evidencias de menoscabo de la fertilidad en los estudios con ratas macho y hembra.

La ciclosporina no ha sido mutágena ni genotóxica en la prueba de Ames, en la prueba de V79-HGPRT (hipoxan­tina-guanina-fosforribosiltransferasa), en el ensayo de micronúcleos en ratones y hámsters chinos, en los ensayos de aberraciones cromosómicas en médula ósea de hámsters chinos, en el ensayo de letalidad dominante en ratones ni en el ensayo de reparación del ADN en esper­matozoides de ratones expuestos. Un estudio de los intercambios de cromátides hermanas (ICH) inducidos por la ciclosporina en el que se utilizaron linfocitos humanos in vitro evidenció un efecto positivo (es decir, la inducción de ICH) a concentraciones elevadas en este sistema.

La incidencia elevada de neoplasias malignas es una conocida complicación de la inmunodepresión en pacientes con trasplantes de órganos. Las neoplasias más frecuentes suelen ser los linfomas de Hodgkin y los carcinomas cutáneos. El riesgo de neoplasias malignas durante el tratamiento ciclosporínico es mayor que en la población sana, pero similar al de los pacientes en tratamiento con otros inmunodepresores.

Se ha informado que la reducción o la interrupción de la inmuno­depresión puede revertir las lesiones.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Observaciones generales, directrices y consejos prácticos.

Para la mayoría de los cuadros clínicos, la vía de administración de SANDIMMUN® recomendada es la oral. Respecto a las excepciones véase más adelante: SANDIMMUN® concentrado para infusión intravenosa.

Si se utilizan las formas galénicas orales (solución oral, cápsulas), la dosis diaria se ha de administrar preferentemente en dos tomas. En los pacientes con trasplante se podrá usar una dosis diaria única, aunque en los trasplantes de riñón un cambio del régimen de adminis­tración de dos veces diarias a una vez por día se ha asociado con un elevado riesgo de rechazo del órgano.

La solución oral de SANDIMMUN® se debe diluir en un recipiente de vidrio (no de plástico) con alguna bebida fría, como chocolate, leche, jugo de fruta o cualquier bebida sin alcohol justo antes de ingerir la solución; mezclar bien y beberla enseguida. Se evitará diluirla en jugo de pomelo, que podría interferir en el sistema de enzimas dependientes del citocromo P-450. La jeringuilla no debe entrar en contacto con el diluyente. El vidrio se debe enjuagar bien con algún diluyente para garantizar la ingestión de toda la dosis. La jeringuilla no se debe enjuagar, sino secar por afuera con un paño seco a fin de eliminar las gotas de solución restantes (véase Dosis y vía de administración).

Las cápsulas de SANDIMMUN® se deben ingerir enteras.

SANDIMMUN® concentrado para infusión intrave­nosa: Debido al riesgo de anafilaxis el uso de esta preparación se debe reservar para los pacientes con trasplante de órgano que no puedan tomar el medicamento por vía oral (por ejemplo, enseguida después de la cirugía) o en quienes la absorción de las formas galénicas orales se vea dificultada por trastornos gastrointestinales. En tales casos, se recomienda pasar a la administración oral lo más rápido posible. Otro uso consabido del concentrado para infusión intravenosa es el tratamiento inicial de pacientes con trasplante de médula ósea. El concentrado debe ser diluido 1:20 y hasta 1:100 con solución fisiológica o con glucosa al 5%, y administrado en infusión I.V. lenta en el curso de 2 a 6 horas. Una vez abierta la ampolla, su contenido deberá utilizarse inmediatamente. Las soluciones de infusión diluidas deben descartarse después de
24 horas.

Debido a las considerables fluctuaciones que se observan entre individuos y en un mismo individuo de la absorción y eliminación, y a la posibilidad de que ocurran interac­ciones farmacocinéticas entre fármacos, las dosis deberán ajustarse de forma individual según la tolerabilidad y la respuesta clínica.

En los pacientes con trasplante se requiere una monitorización constante de las concentraciones sanguíneas mínimas de la ciclosporina para eludir los efectos adversos producidos por las concentraciones altas y prevenir el rechazo de órganos debido a las concentraciones bajas. Esto se puede lograr mejor en sangre entera por radioinmunoanálisis utilizando alguno de los anticuerpos monoclonales específicos asequibles comercialmente (valorando las concentraciones del fármaco original), aunque se puede usar el método de la HPLC. Si se usa plasma o suero se debe seguir un protocolo de separación convencional (con respecto al tiempo y a la temperatura). Se debe tener presente que la concentración de ciclosporina es tan sólo uno de los tantos factores que ayudan a configurar el cuadro clínico del paciente. Por lo tanto, los resultados sirven sólo de pauta posológica en el marco de otras variables clínicas y de laboratorio.

En los pacientes tratados por indicaciones distintas del trasplante, la monitorización de las concentraciones sanguíneas de la ciclosporina tiene un valor limitado, salvo ante un fracaso terapéutico inesperado o recidiva, donde quizá convenga cerciorarse de si existen concentraciones muy pequeñas a raíz del incumplimiento, de una absorción gastrointestinal deficiente o de interacciones farmacocinéticas.

Uso en niños: En pediatría, por lo general, se puede emplear la misma dosis de SANDIMMUN® y el mismo régimen posológico que en los adultos, aunque en muchos estudios los niños necesitaron y toleraron dosis superiores a las utilizadas en adultos.

Uso en ancianos: Aunque la experiencia de uso de SANDIMMUN® en ancianos es limitada, no se han comu­ni­cado problemas específicos tras el uso del fármaco en la dosis recomendada.

Recomendaciones posológicas específicas para cada indicación:

Trasplante:

Trasplante de órganos sólidos: Para iniciar el tratamiento se podrá administrar una dosis oral única de 10 a 15 mg/kg de 4 a 12 horas antes de la cirugía. Esta dosis se seguirá administrando diariamente durante una o dos semanas después de la operación. Luego se debe reducir paulatinamente hasta alcanzar la concentración sanguínea diaria y la dosis de mantenimiento más adecuada para cada paciente, que será por lo general de 2 a 6 mg/kg diarios. En pacientes con trasplante renal, las dosis inferiores, a saber, por debajo de los 3-4 mg/kg por día, que dan por resultado concentraciones sanguíneas mínimas menores que 50-100 ng/ml, se han asociado con un elevado riesgo de episodios de rechazo.

Últimamente muchos centros de trasplante prefieren, durante la fase inicial de tratamiento, utilizar dosis inferiores de SANDIMMUN® (por ejemplo, dosis orales de 3 a 6 mg/kg por día), combinadas con corticosteroides y otros inmunodepresores, como parte de un tratamiento medica­mentoso triple o cuádruple. Los pacientes en los que el uso de SANDIMMUN® concen­trado para infusión intraveosa esté indicado deben recibir aproximadamente un tercio de la dosis oral recomendada.

Trasplante de médula ósea: Para iniciar el tratamiento con SANDIMMUN® la vía de administración ideal es la infusión intravenosa. La dosificación intravenosa recomendada es de 3 a 5 mg/kg por día, comenzando el día anterior al trasplante y continuando hasta dos semanas antes de pasar al tratamiento oral de mantenimiento (quizá se necesiten largos periodos de tratamiento por infusión I.V. en los pacientes que no puedan tomar el medicamento por vía oral o en presencia de una absorción gas­tro­intestinal deficiente). Si se utilizan inmuno­depre­sores adicionales, el régimen posológico de SANDI­MMUN® para el tratamiento inicial no se debe reducir.

Para los tratamientos orales de mantenimiento la dosis inicial recomendada es de 10 a 12.5 mg/kg por día. Esta dosis debe luego reajustarse en función de las concentraciones sanguíneas de la ciclosporina, la efectividad clínica y la tolerabilidad. El tratamiento de mantenimiento debe continuar durante por lo menos tres meses, de preferencia seis. A partir de entonces se reducirá la dosis gradualmente y podrá suspenderse el tratamiento un año después del trasplante. Si durante el periodo de reducción de la dosis se manifiestan signos de la enfermedad de rechazo inverso (GVHD, “injerto contra huésped”),
se debe aumentar la dosis de SANDIMMUN® hasta el nivel que haya sido eficaz en el tratamiento de mantenimiento precedente.

En algunos pacientes el GVHD ocurre tras retirar SANDIMMUN®. En esos casos se debe administrar una dosis oral inicial de carga de 10 a 12.5 mg/kg, seguida por la administración oral diaria de la dosis de mantenimiento que haya demostrado ser satisfactoria. Se pueden usar dosis pequeñas de SANDIMMUN® para tratar la GVHD leve, crónica.

Indicaciones distintas del trasplante: Cuando se utilice SANDIMMUN® en cualesquiera indicaciones establecidas distintas del trasplante, se deben observar las siguientes pautas generales:

Antes de comenzar el tratamiento se debe determinar una concentración basal fidedigna de la creatinina sérica mediante al menos dos valoraciones, y durante todo el tratamiento se debe evaluar la función renal periódicamente para permitir el reajuste posológico.

La única vía de administración admitida es la oral (no se ha de utilizar el concentrado para infusión intraveno­sa) y la dosis diaria se debe administrar en dos tomas.

La dosis diaria total jamás debe superar los 5 mg/kg, salvo en los pacientes con uveítis endógena ocular­mente peligrosa y en niños con síndrome nefrótico.

En los tratamientos de mantenimiento se determinará la posología mínima eficaz y bien tolerada de forma individual.

Cuando en el paciente no se perciba una respuesta adecuada en un plazo dado (véase más adelante si desea información específica) o la dosis eficaz no sea compatible con las pautas de seguridad establecidas, el tratamiento con SANDIMMUN® se deberá sus­pender.

Uveítis endógena: A efectos de la inducción de remisión se recomienda una dosis inicial de 5 mg/kg por día, administrada en dos tomas orales hasta obtener alivio de la inflamación uveal activa y mejoría de la agudeza visual. En los casos refractarios, la dosis se puede aumentar hasta 7 mg/kg por día durante cierto tiempo.

Si SANDIMMUN® por sí solo no regula la situación ade­cua­­damente, se podrá añadir un tratamiento con corti­cos­te­roides orales con dosis diarias de 0.2 a 0.6 mg/kg de pred­nisona (o algún sucedáneo). Si en un plazo de tres meses de tratamiento no se observan beneficios, se debe interrumpir la administración de SANDIMMUN®.

Para la terapia de mantenimiento la dosis se ha de reducir gradualmente hasta el nivel eficaz mínimo, que no deberá exceder de 5 mg/kg por día.

Síndrome nefrótico: A efectos de la inducción de remisión, la dosis diaria recomendada, que se administra en dos tomas, es de 5 mg/kg en adultos y de 6 mg/kg en niños, salvo en los pacientes con un grado aceptable de insuficiencia renal (concentraciones séricas máximas de creatinina de 200 micromol/l adultos y de 140 micromol/l en niños), en quienes la dosis inicial no debe sobrepasar los 2.5 mg/kg por día.

Se aconseja combinar SANDIMMUN® con dosis bajas de corticosteroides orales si SANDIMMUN® no fuera suficientemente eficaz por sí solo.

Las dosis de SANDI­MMUN® se deberán readaptar según el caso con arreglo a la eficacia (proteinuria) y a la seguridad (principalmente creatinina sérica), pero no deberán exceder de 5 mg/kg por día en los adultos y de
6 mg/kg por día en los niños.

En ausencia de efectividad al cabo de tres meses de tratamiento, se debe suspender la administración de SANDI­MMUN®.

Para la terapia de mantenimiento la dosis se ha de reducir de forma lenta e individual hasta el nivel eficaz mínimo.

Artritis reumatoide: En las primeras seis semanas de tratamiento la dosis aconsejada es de 3 mg/kg por día, que se ha de administrar por vía oral en dos tomas. Si en ese plazo no se observan efectos satisfactorios, la dosis diaria se puede aumentar gradualmente, siempre que la tolerabilidad lo permita, no debiendo exceder de 5 mg/kg.

SANDIMMUN® se puede administrar simultáneamente con antiinflamatorios no esteroides o bajas dosis de cor­ticosteroides (véase Precauciones adicionales en indicaciones distintas del trasplante en el apartado Precauciones generales).

Si en un plazo de tres meses de tratamiento no se observa beneficio alguno, se debe suspender la administración de SANDIMMUN®.

Para la terapia de mantenimiento la dosis se ha de reducir de forma lenta e individual hasta el nivel eficaz mínimo.

Psoriasis: A efectos de la inducción de remisión la dosis aconsejada es de 2.5 mg/kg por día, que se debe administrar por vía oral en dos tomas.

Si no hay mejoría al cabo de un mes de tratamiento, la dosis diaria se puede aumentar paulatinamente, no debiendo exceder de 5 mg/kg.

Están permitidas las dosis diarias de 5 mg/kg en pacientes cuya afección requiera una urgente mejoría.

El tratamiento se debe suspender si el paciente no responde adecuadamente en seis semanas con 5 mg/kg por día o si la dosis eficaz no es compatible con las normas de seguridad citadas más adelante (véase Precauciones adicionales en indicaciones distintas del trasplante en el apartado Precauciones generales).

Para la terapia de mantenimiento la dosis se ha de reducir de forma lenta e individual hasta el nivel eficaz mínimo.

Dermatitis atópica: La gama posológica aconsejada es de 2.5 a 5 mg/kg por día, que se administran en dos tomas orales separadas.

Si la dosis inicial de 2.5 mg/kg por día no diera resultados satisfactorios en dos semanas de tratamiento, se puede aumentar la dosis diaria rápidamente hasta un máximo de 5 mg/kg. En muy raros casos, el control rápido y adecuado de la enfermedad se logrará más probablemente con una dosis inicial de 5 mg/kg por día.

Dado que los antecedentes de administración prolongada de SANDIMMUN® en la dermatitis atópica son aún insuficientes se aconseja limitar la duración de una tanda terapéutica única a ocho semanas como máximo.

Recomendaciones especiales de uso: El concentrado para infusión I.V. de SANDIMMUN® contiene aceite de ricino polioxietilado, que puede despojar al PVC de ftalato. Si se dispone de envases de vidrio, se usarán éstos para la infusión.

Los frascos de plástico se deben utilizar únicamente si cumplen las exigencias de los apartados “Envases estériles de plástico para sangre humana y hemo­derivados” y “Envases vacíos y estériles de poli­clo­ruro de vinilo plasti­ficado para sangre humana y hemo­deri­vados” de la actual Ph. Eur (ed. 2002).

Los recipientes y tapones no deben contener aceite de silicona ni sustan­cias grasas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBRE­DOSIFICACIÓN E INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Se tienen escasos antecedentes de intoxi­caciones agudas con SANDIMMUN®. Se han tolerado dosis orales de hasta 10 g (aproximadamente 150 mg/kg) con repercusiones clínicas relativamente triviales, como vómitos, somnolencia, cefalea, taquicardia y, en unos pocos pacientes, insuficiencia renal moderadamente grave y reversible. Sin embargo, se han registrado graves síntomas de intoxicación tras una sobredosificación paren­teral por negligencia en neonatos prematuros.

Tratamiento: En todos los casos de sobredosificación, se tomarán medidas generales de apoyo y se instaurará un tratamiento sintomático. Si han transcurrido sólo unas pocas horas desde la ingestión oral, la emesis forzada y el lavado gástrico podrían dar buenos resultados.

La ciclos­porina no es demasiado dializable ni tampoco se elimina adecuadamente mediante hemoperfusión con carbón activado.

PRESENTACIÓN:

SANDIMMUN® (Solución inyectable): Caja con 10 ampolletas de 1 ml (50 mg/ml).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churu­bus­co, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono: 5420-8685, en el interior de la República: 01800-718-5459.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein A.G.

Distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 009M84, S. S. A. IV

FEAR-03361200542/RM2003

BPI: 06/Agosto/2002

PDI: 04/03