Sandimmun®
neoral®
Cápsulas de gelatina blanda y emulsión
Agente inmunosupresor
(Ciclosporina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
|
Cada CÁPSULA de gelatina blanda contiene:
|
|
Ciclosporina en
|
|
|
|
microemulsión
|
25, 50 y 100 mg
|
|
|
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
|
|
|
Cada ml de EMULSIÓN contiene:
|
|
|
Ciclosporina en microemulsión
|
100
mg
|
|
|
Vehículo, c.b.p. 1 ml.
|
|
|
|
|
|
|
|
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Trasplante.
Trasplante de órganos sólidos: Prevención
del rechazo del injerto tras un alotrasplante de riñón, hígado, corazón,
corazón-pulmón, pulmón o páncreas.
Tratamiento del rechazo de injerto
en pacientes que han recibido anteriormente otros inmunosupresores.
Trasplante de médula ósea: Prevención
del rechazo de injerto tras un trasplante de médula ósea.
Prevención o tratamiento de la
enfermedad de injerto contra el huésped (GVHD).
Otras indicaciones:
Uveítis endógena: Uveítis
intermedia o posterior activa ocularmente peligrosa de etiología no infecciosa
cuando el tratamiento convencional fracasa o causa efectos secundarios
intolerables.
Uveítis de Behçet con episodios
inflamatorios repetidos que afectan a la retina.
Síndrome nefrótico: Síndrome
nefrótico esteroideo-dependiente y esteroideo-resistente en adultos y niños
debido a enfermedades glomerulares como nefropatía con alteración mínima,
glomerulosclerosis segmentaria y focal o glomerulonefritis membranosa.
SANDIMMUN® NEORAL® se puede usar
para inducir remisiones y mantenerlas. También puede utilizarse para mantener
la remisión inducida por esteroides, permitiendo el retiro de éstos.
Artritis reumatoide: Tratamiento
de la artritis reumatoide activa, grave.
Psoriasis: Tratamiento de la psoriasis grave en pacientes
en quienes los tratamientos convencionales resultan inadecuados o ineficaces.
Dermatitis atópica: SANDIMMUN®
NEORAL® está indicado en pacientes con dermatitis atópica intensa cuando es
necesario un tratamiento sistémico.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas:
La administración de SANDIMMUN® NEORAL® asegura una mejor linearidad de la
dosis en la curva de concentración-tiempo-exposición de la ciclosporina (AUCB), una absorción más constante y una
menor influencia de la ingestión simultánea de alimentos y del ritmo diurno que
la administración de SANDIMMUN®.
Estas propiedades combinadas se
traducen en una menor variabilidad de la farmacocinética de la
ciclosporina en el paciente y una correlación más ceñida entre la concentración
mínima y la exposición total (AUCB).
Debido a estas ventajas adicionales, la administración de SANDIMMUN® NEORAL®
puede independizarse del horario de las comidas.
Además SANDIMMUN® NEORAL® rinde la
exposición a la ciclosporina más uniforme durante todo el día y de día a día en
un régimen de mantenimiento.
SANDIMMUN® NEORAL® en cápsulas de
gelatina blanda y SANDIMMUN® NEORAL® en solución oral, son bioequivalentes.
Los datos disponibles indican que tras la conversión 1:1 de
SANDIMMUN® a SANDIMMUN® NEORAL®, las concentraciones mínimas en la sangre
completa son equivalentes y, por lo tanto, siguen estando en el intervalo de
concentraciones terapéuticas mínimas deseadas. En comparación con SANDIMMUN®
(cuyas concentraciones sanguíneas máximas se producen en un plazo de 1-6
horas), SANDIMMUN® NEORAL® se absorbe más rápido (el Tmáx medio se adelanta 1
hora y la Cmáx media es 59% mayor) y presenta en promedio, una
biodisponibilidad de 29% más elevada.
La ciclosporina se distribuye ampliamente fuera del volumen
sanguíneo. En la sangre, 33 a 47% se encuentra en plasma, del 4 al 9% en los
linfocitos, del 5 al 12% en los granulocitos, y del 41 al 58% en los
eritrocitos. En el plasma, 90% se halla unido a proteínas, principalmente a
lipoproteínas.
La ciclosporina es biotransformada en unos 15 metabolitos.
No existe una única vía metabólica principal. La eliminación es fundamentalmente
biliar, sólo 6% de la dosis oral se excreta en la orina y únicamente 0.1% se
excreta en la orina como fármaco inalterado.
Los datos registrados sobre la semivida terminal de la
ciclosporina, varían sobremanera según la valoración aplicada y la población diana.
Se observaron semividas terminales de 6.3 horas en voluntarios sanos y de hasta
20.4 horas en pacientes con hepatopatías graves.
Propiedades farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico:
Inmunodepresores selectivos (código ATC: L04A A01).
La ciclosporina (conocida asimismo como ciclosporina A) es
un polipéptido cíclico compuesto de 11 aminoácidos. Es un inmunorregulador
eficaz, que en los animales prolonga la supervivencia de los alotrasplantes de
piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado o pulmón. Los
estudios indican que la ciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones
mediadas por células, incluso la respuesta inmunitaria al aloinjerto, la
hipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental,
la artritis producida por el adyuvante de Freund, la enfermedad del injerto
contra el huésped (GVHD) y la producción de inmunoglobulinas dependiente de
linfocitos T. En las células inhibe la producción y la liberación de
linfocinas, incluida la interleucina 2 (factor de crecimiento de linfocitos T,
TCGF). Según parece, la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en la
fase G0 o G1 del ciclo celular, e inhibe la
liberación de linfocinas, desencadenada por el antígeno, por parte de los
linfocitos T activados. Los datos disponibles indican que la ciclosporina
actúa en los linfocitos de manera específica y reversible. A diferencia de los
agentes citostáticos, no deprime la hematopoyesis ni ejerce ningún efecto
sobre la función de las células fagocíticas.
Los pacientes tratados con SANDIMMUN® son menos propensos a
las infecciones que los que reciben otras terapias inmunodepresoras.
Se han efectuado con éxito
trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea en los seres humanos empleando
SANDIMMUN® para prevenir y tratar el rechazo y la GVHD. Los efectos
beneficiosos del tratamiento con SANDIMMUN® se han constatado en varias
enfermedades de origen autoinmune confirmado o sospechado.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la ciclosporina; cuando se
utilice SANDIMMUN® concentrado para infusión I.V., hipersensibilidad al aceite
de ricino polioxietilatado.
PRECAUCIONES
GENERALES: SANDIMMUN® NEORAL® y SANDIMMUN® concentrado para infusión
I.V. deberán ser prescritos sólo por médicos con experiencia en el tratamiento
con inmunodepresores que puedan proporcionar un adecuado seguimiento, lo cual
comprende la realización de exploraciones físicas completas de forma periódica,
la determinación de la tensión arterial y el control de los parámetros de
inocuidad de laboratorio. Los pacientes con trasplante que reciban este
medicamento deberán ser supervisados en locales dotados de un equipo de
laboratorio adecuado y de personal médico de apoyo. El médico responsable del
tratamiento de mantenimiento deberá recibir toda la información necesaria a los
fines del seguimiento del paciente.
SANDIMMUN® concentrado para
infusión I.V. contiene aceite de ricino polioxietilatado, que después de la
administración I.V. puede causar reacciones anafilácticas. Estas reacciones
consisten en enrojecimiento del rostro y de la parte superior del tórax, y de
edema pulmonar no cardiogénico, con dificultad respiratoria aguda, disnea,
sibilancias y alteraciones de la tensión arterial y taquicardia. Por lo tanto,
es necesario proceder con cautela en los pacientes que hayan recibido
previamente por inyección o infusión intravenosa, preparados que contienen
aceite de ricino polioxietilatado (por ejemplo, cualquier preparación con
Cremophor® EL), y en pacientes con predisposición alérgica. De esta forma, los
pacientes que
reciban SANDIMMUN® concentrado para infusión I.V. deben mantenerse en
observación continua por lo menos durante la media hora que sigue a la infusión
y a intervalos regulares después. En caso de anafilaxis, se interrumpirá la
infusión. Se tendrá a mano una solución acuosa de adrenalina al 1:1,000 y una
fuente de oxígeno al lado del lecho. La administración profiláctica de un
antihistamínico (bloqueador H1
+ H2) antes de administrar
SANDIMMUN® concentrado para infusión I.V. también se ha empleado con éxito para
evitar la aparición de reacciones anafilácticas.
Al igual que otros inmunodepresores,
la ciclosporina eleva el riesgo de contraer linfomas y otras neoplasias
malignas, sobre todo de neoplasias de la piel. El riesgo elevado parece guardar
relación con el grado de inmunodepresión y la duración de ésta más que con la
utilización de agentes específicos. Por consiguiente, se debería tener cautela
al aplicar un régimen terapéutico a base de varios inmunodepresores pues
podrían sobrevenir trastornos linfoproliferativos y tumores de órganos sólidos,
que pueden conducir a la muerte.
A semejanza de otros inmunodepresores, la ciclosporina
predispone al paciente a contraer bacteriosis, micosis, parasitosis y virosis,
con frecuencia asociadas a patógenos oportunistas. Por consiguiente, para
evitar desenlaces fatales, se deben tomar medidas preventivas y terapéuticas,
especialmente en los pacientes en tratamiento prolongado con varios
inmunodepresores.
Durante las primeras semanas de tratamiento con SANDIMMUN®
NEORAL® podría acaecer una complicación frecuente y potencialmente grave, que
es el aumento de la creatinina y urea plasmáticas. Estos cambios funcionales
son dependientes de la dosis y reversibles, y suelen responder a una reducción
de la dosis. En los tratamientos prolongados, el riñón del paciente podría
experimentar cambios orgánicos (por ejemplo, fibrosis intersticial) que, en los
pacientes con trasplante renal deben distinguirse
de los cambios debidos al rechazo crónico. SANDIMMUN® NEORAL® también puede
causar aumentos dosis-dependientes y reversibles de la bilirrubina plasmática
y, a veces, de las enzimas hepáticas. Se vigilarán de cerca las variables que
valoran la función renal y hepática. Las cifras anómalas podrían requerir de una
reducción posológica.
Para supervisar los niveles de la ciclosporina en la sangre
completa, se debe utilizar de preferencia un anticuerpo monoclonal específico
(para la valoración del compuesto original); asimismo se puede utilizar un
método de HPLC, que también permite valorar el compuesto original. Si se usa
plasma o suero debe seguirse un protocolo de separación convencional (tiempo y
temperatura). Para la supervisión inicial de los pacientes con trasplante
hepático, o bien ser usará el anticuerpo monoclonal específico, o bien se
efectuarán determinaciones paralelas usando el anticuerpo monoclonal específico
y el anticuerpo monoclonal no específico, a fin de estar seguros de que la
posología proporciona la inmunodepresión adecuada.
Debe recordarse que la concentración de ciclosporina en
sangre, plasma o suero es sólo uno de los muchos factores que contribuyen al
cuadro clínico del paciente. Por lo tanto, los resultados sólo deberán servir
de pauta terapéutica en relación con otras variables clínicas y de laboratorio.
Es necesario un control periódico de la tensión arterial
durante el tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL® en caso de hipertensión, debe
instituirse un tratamiento antihipertensivo adecuado.
En raras ocasiones SANDIMMUN® puede inducir un ligero
aumento reversible de los lípidos sanguíneos, por lo tanto, es aconsejable
valorar los lípidos antes del tratamiento y al cabo del primer mes de terapia.
Si llegara a aumentar la concentración de lípidos se pensará en restringir las
grasas alimentarias y, si procede, en reducir la dosis.
La ciclosporina aumenta el riesgo de hiperpotasemia,
especialmente en los pacientes con disfunción renal. También se requiere
cuidado al coadministrar la ciclosporina con diuréticos ahorradores de potasio,
inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, antagonista de los
receptores de la angiotensina II y fármacos que contengan potasio, así como en
los pacientes que sigan un régimen rico en potasio. En estos casos es
aconsejable controlar las concentraciones de potasio.
La ciclosporina aumenta la depuración (clearance) de
magnesio. Ello puede acarrear una hipomagnesemia sintomática, especialmente en
el periodo de peritrasplante. Así pues, se recomienda controlar las
concentraciones plasmáticas de magnesio en el periodo de peritrasplante, sobre
todo en presencia de síntomas o signos neurológicos. Si se estima necesario,
pueden administrarse suplementos de magnesio. Se ejercerá cautela al tratar los
pacientes con hiperuricemia.
Precauciones adicionales en otras indicaciones: Los
pacientes con insuficiencia renal (salvo los que padecen de síndrome nefrótico
con un grado aceptable de insuficiencia renal), hipertensión no controlada,
infecciones no controladas o con cualquier tipo de neoplasia maligna, no deben
recibir ciclosporina.
Precauciones adicionales en la uveítis endógena: Como
SANDIMMUN® NEORAL® puede alterar la función renal, es necesario evaluarla con
frecuencia, y si la cifra de creatinina sérica es 30% superior al valor basal
en más de una determinación, se debe reducir la dosis de SANDIMMUN® NEORAL® en
25 a 50%. Estos consejos son válidos incluso si los valores del paciente están dentro
del intervalo de valores normales de laboratorio.
Precauciones adicionales en el síndrome nefrótico:
Como SANDIMMUN® NEORAL® puede alterar la función renal, es necesario evaluarla
con frecuencia, y si la cifra de creatinina sérica es 30% superior al valor
basal en más de una determinación, se debe reducir la dosis de SANDIMMUN®
NEORAL® en 25 a 50%. Los pacientes con insuficiencia renal inicial deben
recibir inicialmente 2.5 mg/kg por día y deben ser objeto de estrecha
vigilancia médica.
En algunos pacientes, debido a que el síndrome nefrótico se
asocia con cambios de la funcion renal, resulta difícil detectar la disfunción
renal inducida por SANDIMMUN® NEORAL®. Ello explica por qué, en raras
ocasiones, se han observado alteraciones renales estructurales asociadas con
SANDIMMUN® NEORAL® sin aumentos de la creatinina sérica. La biopsia renal es
una posibilidad que debe tomarse en consideración en los pacientes con
nefropatía esteroideo-dependiente con cambios mínimos que hayan recibido
SANDIMMUN® NEORAL® durante más de un año.
En los pacientes con síndrome nefrótico en tratamiento con
inmunodepresores (incluido SANDIMMUN®), se han registrado ocasionalmente
neoplasias malignas (por ejemplo, linfoma de Hodgkin).
Precauciones
adicionales en la artritis reumatoide: Dado que SANDIMMUN® NEORAL® puede
menoscabar la función renal, se determinará un nivel basal fidedigno de la
creatinina sérica mediante al menos dos valoraciones antes del tratamiento, y
se vigilarán las cifras de creatinina sérica cada dos semanas durante los
primeros tres meses de tratamiento y una vez por mes después. Al cabo de seis
meses de tratamiento, en necesario determinar la cifra de creatinina sérica
cada 4 a 8 semanas según la estabilidad de la enfermedad, los medicamentos
utilizados y las enfermedades concomitantes. Es preciso realizar controles más
frecuentes si se aumenta la dosis de SANDIMMUN® NEORAL® o se instaura un
tratamiento simultáneo con un fármaco antiinflamatorio no esteroide o se
aumenta su dosificación.
Si la cifra de creatinina sérica sigue siendo 30% superior
al valor basal en más de una determinación, se debe reducir la dosificación de
SANDIMMUN® NEORAL®. Si la cifra de creatinina sérica aumenta en más de 50%, es
obligatorio reducir la dosis en 50%. Estas recomendaciones son válidas incluso
si las cifras del paciente siguen estando en el intervalo de valores normales
de laboratorio. Si, pese a la reducción de la dosis, los niveles no llegaran a
disminuir en el curso de un mes, se interrumpirá el tratamiento con SANDIMMUN®
NEORAL®.
Podría ser necesario interrumpir la administración del
fármaco si la hipertensión asociada al tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL® no
puede ser regulada con un tratamiento antihipertensivo apropiado.
A
semejanza de otros tratamientos inmunodepresores de larga duración, no puede
descartarse el elevado riesgo
de que se produzcan trastornos linfoproliferativos. Se ejercerá especial
cautela si se emplea SANDIMMUN® NEORAL® con el metotrexato a la par.
Precauciones
adicionales en la psoriasis: Dado que SANDIMMUN® NEORAL® puede menoscabar
la función renal, se determinará un nivel basal fidedigno de la creatinina
sérica mediante al menos dos valoraciones antes del tratamiento, y se vigilará
la creatinina sérica cada dos semanas durante los primeros tres meses de
tratamiento. Posteriormente, si se han estabilizado las concentraciones de
creatinina, las valoraciones se realizarán una vez por mes. En cambio, si la
cifra de creatinina sérica aumenta y sigue siendo más de 30% superior al valor
basal en más de una determinación, se debe reducir la dosis de SANDIMMUN®
NEORAL® en 25-50%.
Estas recomendaciones son válidas incluso si las cifras del
paciente siguen estando en el intervalo de valores normales de laboratorio.
Si, pese a la reducción de la dosis, los niveles no llegaran
a disminuir en el curso de un mes, se interrumpirá el tratamiento con
SANDIMMUN® NEORAL®.
También se aconseja suspender el tratamiento con SANDIMMUN®
NEORAL® si la hipertensión asociada al tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL® no
puede ser regulada con un tratamiento antihipertensivo apropiado.
Los pacientes ancianos sólo recibirán tratamiento si padecen
de psoriasis incapacitante, en cuyo caso la función renal deberá vigilarse con
extrema atención.
En los pacientes psoriásicos tratados con ciclosporina y en
los pacientes en tratamiento inmunodepresor convencional se ha descrito la
aparición de neoplasias malignas, especialmente en la piel. Antes de comenzar
el tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL®, se debe realizar una biopsia de las
lesiones cutáneas atípicas de la psoriasis bajo sospecha de ser malignas o
premalignas. Los pacientes con alteraciones malignas o premalignas de la piel
deben recibir tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL® únicamente después de un
tratamiento adecuado de dichas lesiones, y cuando no exista ninguna otra opción
terapéutica eficaz.
En unos pocos pacientes psoriásicos tratados con SANDIMMUN®
se han observado trastornos linfoproliferativos. Estos pacientes respondieron
a la pronta interrupción del fármaco.
Los pacientes en tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL® no deben
recibir fototerapia UVB ni fotoquimioterapia PUVA al mismo tiempo.
Precauciones adicionales en la dermatitis atópica:
Dado que SANDIMMUN® NEORAL® puede menoscabar la función renal, se determinará
un nivel basal fidedigno de la creatinina sérica mediante al menos dos
valoraciones antes del tratamiento, y se vigilará la creatinina sérica cada dos
semanas durante los primeros tres meses de tratamiento. Posteriormente, si se
han estabilizado las concentraciones de creatinina, las valoraciones se
realizarán una vez por mes. En cambio, si la cifra de creatinina sérica aumenta
y sigue siendo más de 30% superior al valor basal en más de una determinación,
se debe reducir la dosis de SANDIMMUN® NEORAL® en 25-50%. Estas recomendaciones
son válidas incluso si las cifras del paciente siguen estando en el intervalo
de valores normales de laboratorio. Si, pese a la reducción de la dosis, los
niveles no llegaran a disminuir en el curso de un mes, se interrumpirá el
tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL®.
La suspensión del tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL® se
aconseja, asimismo, si la hipertensión asociada a este tratamiento no se puede
regular con un tratamiento apropiado.
Dado que todavía no se tienen demasiados antecedentes de
utilización de SANDIMMUN® NEORAL® en niños afectos de dermatitis atópica, no se
recomienda la utilización del medicamento en esta población de pacientes.
Los pacientes ancianos
sólo recibirán tratamiento si padecen de psoriasis incapacitante, en cuyo caso
la función renal deberá vigilarse con extrema atención.
La linfadenopatía benigna
se asocia comúnmente con brotes de dermatitis atópica y desaparece
habitualmente de forma espontánea o con una mejoría general de la enfermedad.
La linfadenopatía observada en los tratamientos con ciclosporina se ha de
vigilar de forma periódica. La linfadenopatía que persiste, pese a la mejoría
de la enfermedad, se ha de someter a biopsia como medida profiláctica para
estar seguros de la ausencia de linfoma.
Las infecciones con herpes
simple activo deben sanar antes de iniciar el tratamiento con SANDIMMUN®
NEORAL®, si aparecen durante el tratamiento, no se debe suspender la
administración del fármaco, salvo si la infección es grave.
Las infecciones cutáneas con Staphylococcus
aureus no constituyen una contraindicación absoluta para administrar el
tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL®, aunque se deben controlar con agentes
antibacterianos adecuados. Se ha de evitar la eritromicina oral, que aumenta la
concentración sanguínea de la ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas
y de otro género); en ausencia de otra alternativa, se aconseja vigilar
estrechamente las concentraciones sanguíneas de la ciclosporina, la función
renal y los efectos colaterales de la ciclosporina.
Habida cuenta del posible riesgo
de neoplasias malignas de la piel, se debe avisar a los pacientes en
tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL® que eviten la exposición solar excesiva sin
protección y el tratamiento con radiación UVB o la fotoquimioterapia PUVA de
forma simultánea.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La ciclosporina no es
teratógena en animales. Sin embargo, los antecedentes de utilización de
SANDIMMUN® en mujeres embarazadas son todavía limitados.
Los datos disponibles de los
pacientes con trasplante de órganos indican que, comparado con otros
tratamientos inmunodepresores SANDIMMUN® no entraña ningún riesgo elevado de
efectos adversos durante el transcurso o al final del embarazo.
No obstante, puesto que no se
dispone de estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas,
SANDIMMUN® NEORAL® sólo se usará durante el embarazo si los beneficios posibles
justifican el riesgo potencial al que se expone el feto.
La ciclosporina pasa a la leche
materna. Las madres en tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL® no deberán
amamantar.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Muchos de
los efectos colaterales asociados con el tratamiento ciclosporínico son
dosis-dependientes y sensibles a la reducción de la dosis. En las diversas
indicaciones, los efectos colaterales son esencialmente los mismos; no
obstante; subsisten diferencias con respecto a la incidencia y a la gravedad.
Debido a que después del
trasplante se necesitan dosis iniciales más elevadas y un tratamiento de
mantenimiento más prolongado, los efectos secundarios son más frecuentes y
usualmente más graves en los pacientes con trasplante que en los pacientes que
reciben tratamiento por otras indicaciones.
Frecuencia: Muy frecuente ³ 10%, frecuente ³ 1 a < 10%, infrecuente ³
0.1 a < 1%; rara ³ 0.01 a < 0.1%,
muy rara
< 0.01%.
Renales: Muy frecuente:
disfunción renal (véase Precauciones generales).
Cardiovasculares: Muy
frecuente: hipertensión.
Sistema nervioso: Muy
frecuente: temblor, cefalea. Frecuente: parestesia. Infrecuente: signos de
encefalopatía, como convulsiones, confusión, desorientación, menor
sensibilidad, agitación, insomnio, trastornos de la vista, ceguera cortical,
coma, paresis, ataxia cerebelosa. Rara: polineuropatía motora. Muy rara: edema
de papila, incluido el papiledema, con posible insuficiencia visual, como
efecto secundario de la hipertensión intracraneal benigna.
Tracto gastrointestinal e
hígado: Frecuente: anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea,
hiperplasia gingival, disfunción hepática. Rara: pancreatitis.
Metabólicas: Muy frecuente:
hiperlipidemia, frecuente: hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia. Rara:
Hiperglucemia.
Musculosqueléticas:
Frecuente: calambres musculares, mialgia. Rara: debilidad muscular, miopatía.
Hemopoyéticas: Infrecuente:
anemia, trombocitopenia. Rara: anemia hemolítica microangiopática, síndrome
urémico hemolítico.
Piel y anexos: Frecuente:
hipertricosis. Infrecuente: exantemas alérgicos.
Organismos en su conjunto:
Frecuente: fatiga. Infrecuente: edema, aumento de peso.
Endocrinas: Rara: trastornos
menstruales, ginecomastia.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
Interacciones con los alimentos: La ingestión simultánea de jugo de pomelo
aumenta la biodisponibilidad de la ciclosporina.
Interacciones farmacológicas: Más
abajo se enumeran los fármacos que interaccionan con la ciclosporina, cuyas
repercusiones clínicas e interacciones medicamentosas están debidamente
documentadas.
Se conocen distintos agentes que
pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas o sanguíneas de la
ciclosporina mediante la inhibición o la inducción
de las enzimas implicadas en el metabolismo de la ciclosporina, en particular
las enzimas el citocromo P-450. Fármacos que disminuyen la concentración de
ciclosporina. Barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, nafcilina, sulfadimidina
I.V., rifampicina, octreotida, probucol, orlistat, Hypericum perforatum
(hierba de San Juan), troglitazona, ticlopidina.
Fármacos que aumentan la
concentración de ciclosporina: Los antibióticos macrólidos (principalmente
la eritromicina y la claritromicina), el ketoconazol, el fluconazol, el
itraconazol, el diltiazem, el nicardipino,
el verapamilo, la metoclopramida, los anticonceptivos orales, el danazol, la
metilprednisolona (dosis altas), el alopurinol, la amiodarona, el ácido cólico
y sus derivados, y los inhibidores de las proteasas.
Otras interacciones
farmacológicas importantes: Se debe ejercer cautela cuando la ciclosporina
se utiliza con otros fármacos que presentan sinergia nefrotóxica, a saber,
aminoglucósidos (incluidas la gentamicina y la tobramicina) anfotericina B,
ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol), antiinflamatorios
no esteroides (incluidos el diclofenaco, el naproxeno y el sulindaco) y
melfalán.
Las vacunas pueden ser menos
eficaces durante el tratamiento con la ciclosporina, de modo que se debe evitar
la aplicación de las vacunas a base de cepas atenuadas.
La administración concurrente de
nifedipino y de la ciclosporina puede dar por resultado una frecuencia de
hiperplasia gingival superior a la observada con la ciclosporina sola. El uso
simultáneo del diclofenaco y la ciclosporina aumenta significativamente la
biodisponibilidad del diclofenaco, lo cual puede acarrear una insuficiencia
renal reversible. El aumento de la biodisponibilidad del diclofenaco se debe
muy probablemente a la reducción del gran efecto de primer paso al que se ve
sometido. No cabe esperar un aumento de la biodisponibilidad de los
antiinflamatorios no esteroides que sufren un pequeño efecto de primer paso
(por ejemplo, el ácido acetilsalicílico) cuando éstos se administran a la par
que la ciclosporina.
La ciclosporina puede reducir
asimismo la depuración de la digoxina, la colchicina, la lovastatina, la
pravastatina, la simvastatina, la atrovastatina y la prednisolona, y causa, en
consecuencia, toxicidad digoxínica o fomenta el potencial de la colchicina, la
lovastatina, la pravastatina, la simvastatina y la atrovastatina de inducir
miotoxicidad, incluso mialgia y debilidad muscular, miositis y, a veces,
rabdomiólisis.
Recomendaciones: Si no se
puede evitar el uso simultáneo de fármacos que interaccionan con la
ciclosporina, se deben observar las siguientes recomendaciones básicas:
Durante el uso concurrente de un
fármaco que pueda presentar sinergia nefrotóxica debe vigilarse estrechamente
la función renal (especialmente la creatinina sérica). Si se observa un notorio
menoscabo de la función renal, se debe reducir la posología del fármaco
coadministrado o
se debe pensar en administrar otro tratamiento.
Fármacos que pueden reducir o
aumentar la biodisponibilidad de la ciclosporina: En los pacientes con
trasplantes es preciso valorar frecuentemente las
concentraciones de la ciclosporina y, en caso necesario, reajustar la dosis de
la misma, especialmente al comenzar o al cesar la administración del fármaco
coadministrado. En los pacientes sin trasplante la importancia del control de
la concentración sanguínea de la ciclosporina es discutible, dado que en estos
casos la relación entre la concentración sanguínea y los efectos clínicos es
menos conocida. Si se administran simultáneamente fármacos que aumentan las
concentraciones de la ciclosporina, las evaluaciones frecuentes de la función
renal y la vigilancia cuidadosa de los efectos colaterales asociados con
la ciclosporina pueden ser más adecuados que la valoración de la concentración
sanguínea.
Debe evitarse la administración
simultánea de nifedipino en los pacientes que causen hiperplasia gingival como
efecto secundario de la ciclosporina.
Los antiinflamatorios no esteroides
sometidos a un fuerte metabolismo de primer paso (por ejemplo, el diclofenaco)
se deben administrar en dosis inferiores a las que se utilizarían en pacientes
que no reciben ciclosporina.
Si la
ciclosporina se administra al mismo tiempo que la digoxina, la colchicina, la
lovastatina, la pravastatina,
la simvastatina o la atorvastatina, se debe extremar la vigilancia clínica a
fin de poder detectar anticipadamente las manifestaciones tóxicas del fármaco,
a lo que seguirá la reducción de su posología o su retiro.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Precauciones generales.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: No se hallaron evidencias de efectos mutágenos o
teratógenos de la ciclosporina en ensayos adecuados.
En los estudios de reproducción en
ratas sólo se observaron efectos adversos a las concentraciones tóxicas para
las progenitoras. La ciclosporina, en dosis tóxicas (ratas: 30 mg/kg; conejos:
100 mg/kg por día oralmente), ha sido embriotóxica y fetotóxica, a juzgar por
la mortalidad prenatal y posnatal elevada y el peso fetal reducido con retraso
esquelético conexo. En la gama de dosis bien toleradas (ratas: hasta 17 mg/kg;
conejos: hasta 30 mg/kg por día oralmente), la ciclosporina no ejerce efectos
teratógenos ni letales en el embrión.
Se llevaron a cabo estudios de
carcinogenia en ratas macho y hembra y en ratones. En el estudio de 78 semanas
en que se utilizaron dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día se apreció una tendencia
estadísticamente significativa a la formación de linfomas linfocíticos en las
hembras, así como la incidencia de carcinomas hepatocelulares en los animales
que recibieron las dosis medianas excedían significativamente al valor de
referencia.
En el estudio de 24 meses realizado
con dosis de 0.5, 2 y
8 mg/kg por día, la frecuencia de adenomas de islotes pancreáticos sobrepasaba
significativamente la frecuencia de referencia cuando se utilizaba el nivel de
dosis
inferior.
Los carcinomas hepatocelulares y
los adenomas de islotes pancreáticos no se correlacionaban con la dosis.
No hubo evidencias de menoscabo de
la fertilidad en los estudios con ratas macho y hembra.
La ciclosporina no ha sido mutágena
ni genotóxica en la prueba de Ames, en la prueba de V79-HGPRT (hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa),
en el ensayo de micronúcleos en ratones y hámsters chinos, en los ensayos de
aberraciones cromosómicas en médula ósea de hámsters chinos, en el ensayo de
letalidad dominante en ratones ni en el ensayo de reparación de ADN en
espermatozoides
de ratones expuestos. Un estudio de los intercambios de cromátides hermanas
(ICH) inducidos por la ciclosporina empleando linfocitos humanos in vitro
evidenció un efecto positivo (es decir, la inducción de ICH) a concentraciones
elevadas en este sistema.
La
incidencia elevada de neoplasias malignas es una conocida complicación de la
inmunodepresión en pacientes con trasplantes de órganos. Las neoplasias más
frecuentes suelen ser los linfomas de Hodgkin y los carcinomas cutáneos.
El riesgo
de neoplasias malignas durante el tratamiento ciclosporínico es mayor que en la
población sana, pero similar al de los pacientes tratados con otros inmunodepresores.
Se ha informado que la reducción o la interrupción de la inmunodepresión puede
revertir las lesiones.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Posología:
Las dosis diarias de SANDIMMUN® NEORAL® siempre se deben administrar en 2
tomas.
Trasplante:
Trasplante de órganos sólidos: El
tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL® debe comenzar dentro de las 12 horas previas
a la operación, con una dosis de 10 a
15 mg/kg administrada en dos tomas. Esta dosis se repetirá cada día durante 1 ó
2 semanas después de la operación y luego se reducirá gradualmente de
conformidad con los niveles sanguíneos hasta alcanzar una dosis de
mantenimiento de unos 2 a 6 mg/kg que se ha de administrar en 2 tomas.
Si se administra SANDIMMUN®
NEORAL® con otros inmunodepresores (por ejemplo, con corticosteroides o en
farmacoterapia triple o cuádruple), se pueden usar dosis menores (por ejemplo,
3 a 6 mg/kg administrados en
2 tomas para el tratamiento inicial).
Si se emplea SANDIMMUN®
concentrado para infusión I.V., la dosis recomendada es aproximadamente un
tercio de la dosis apropiada de SANDIMMUN® NEORAL®, y se recomienda instaurar
en el paciente la terapia oral tan pronto como sea posible.
Trasplante de médula ósea: La
primera dosis se deberá administrar un día antes del trasplante. En la mayoría
de los casos conviene administrarla por infusión I.V. la dosis recomendada es
de 3 a 5 mg/kg por día. Inmediatamente después del trasplante y durante las dos
semanas siguientes, se continuará con la infusión en ese nivel de dosis para
pasar luego a un tratamiento oral de mantenimiento con SANDIMMUN® NEORAL®
aplicando una dosis diaria de 12.5 mg/kg aproximadamente dividida en dos tomas.
El tratamiento de mantenimiento
deberá proseguir unos 3 meses como mínimo (6 meses de preferencia) antes de
reducir progresivamente la dosis a cero hacia el año del trasplante. Si se
emplea SANDIMMUN® NEORAL® para iniciar la terapia, la dosis recomendada será
de 12.5 a
15 mg/kg suministrada en dos tomas, comenzando el día anterior al trasplante.
Pueden ser necesarias dosis orales más elevadas de SANDIMMUN®
NEORAL®, o un tratamiento I.V. en presencia de trastornos gastrointestinales
que podrían reducir la absorción del fármaco. En algunos pacientes, la
interrupción del tratamiento con SANDIMMUN® se acompaña de la aparición de
GVHD que en general responde favorablemente a la reanudación del tratamiento.
Se deben usar dosis pequeñas de SANDIMMUN® NEORAL® para tratar la GVHD crónica
leve.
Otras indicaciones:
Uveítis endógena: Para inducir la remisión, se
recomienda una dosis inicial de 5 mg/kg/día administrada en dos tomas orales
hasta obtener alivio de la inflamación uveal activa y mejoría de la agudeza
visual. En casos refractarios, se puede aumentar la dosis hasta 7 mg/kg/día
durante cierto tiempo.
Para obtener la remisión inicial, o neutralizar las crisis
oculares inflamatorias, si SANDIMMUN® NEORAL® solo no fuera suficiente para
controlar la situación, se puede añadir un tratamiento corticosteroideo
sistémico con dosis diarias de 0.2 a 0.6 mg/kg de prednisona o de algún
principio activo equivalente. Para la terapia de mantenimiento, se debe reducir
la dosis lentamente hasta el nivel eficaz mínimo, el cual, durante las fases
de remisión, no deberá exceder de 5 mg/kg por día.
Síndrome nefrótico: Para
inducir la remisión, la dosis diaria recomendada administrada en dos tomas, es
de
5 mg/kg en los adultos y de 6 mg/kg en los niños si, salvo la proteinuria, la
función renal es normal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial
no deberá exceder de 2.5 mg/kg por día.
Se recomienda administrar
SANDIMMUN® NEORAL® con bajas dosis de corticosteroides orales si el efecto de
SANDIMMUN® NEORAL® solo fuera suficiente, especialmente en pacientes
esteroideorresistentes. Si no se observa mejoría al cabo de 3 meses de tratamiento,
se interrumpirá el tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL®.
Las dosis deberán ser ajustadas
individualmente con arreglo a la eficacia (proteinuria) e inocuidad
(principalmente creatinina sérica), pero no deberán exceder de 5 mg/kg al día
en los adultos y de 6 mg/kg al día en niños.
Para la terapia de mantenimiento,
se debe reducir la dosis lentamente hasta el nivel eficaz mínimo.
Artritis reumatoide: En las
primeras 6 semanas de tratamiento la dosis aconsejada es de 3 mg/kg al día
administrada por vía oral en dos tomas. Si no surte efecto, se podrá aumentar
la dosis diaria gradualmente mientras la tolerabilidad lo permita, aunque no
deberá exceder de 5 mg/kg. Para lograr una completa eficacia, posiblemente sean
necesarias 12 semanas de tratamiento con SANDIMMUN® NEORAL®.
Para la terapia de mantenimiento,
se debe valorar la dosis individualmente con arreglo a la tolerabilidad.
SANDIMMUN® NEORAL® se puede
administrar asociado con bajas dosis de corticosteroides y/o fármacos
antiinflamatorios no esteroideos. SANDIMMUN® NEORAL® también se puede
administrar con una pequeña dosis semanal de metotrexato si el paciente no
responde adecuadamente a la monoterapia con metotrexato, usando inicialmente
2.5 mg/kg diarios de SANDIMMUN® NEORAL® suministrado en dos tomas, con la
opción de aumentar la dosis si la tolerabilidad lo permite.
Psoriasis: Debido a la
variabilidad de esta afección, el tratamiento se ha de adaptar a las
necesidades del individuo. Para inducir la remisión, la dosis inicial
aconsejada es de 2.5 mg/kg al día administrada oralmente en dos tomas
separadas. Si no se observa ninguna mejoría al cabo de un mes, se podrá
aumentar gradualmente la dosis diaria, aunque sin sobrepasar los 5 mg/kg. Se
detendrá el tratamiento cuando no se haya conseguido una respuesta adecuada de
las lesiones psoriásicas del paciente en un plazo de seis semanas de
administración diaria de 5 mg/kg, o cuando la dosis eficaz no sea compatible
con las directrices de inocuidad establecidas.
Se justifica el uso de dosis
iniciales de 5 mg/kg al día en pacientes cuyas afecciones requieran un rápido
restablecimiento. Cuando se haya logrado una respuesta satisfactoria, se podrá
suspender la terapia con SANDIMMUN® NEORAL® y tratar la recidiva ulterior con
otra tanda de SANDIMMUN® NEORAL® a la dosis eficaz precedente. En algunos
pacientes quizás sea preciso instaurar una terapia continua de mantenimiento.
Para la terapia de mantenimiento,
la dosis debe ser ajustada individualmente al nivel eficaz mínimo y no debe
exceder de 5 mg/kg al día.
Dermatitis atópica: Debido a
la variabilidad de esta afección, el tratamiento se ha de adaptar a las
necesidades del individuo. La gama posológica aconsejada es de 2.5 a 5 mg/kg
por día administrados en dos tomas orales separadas. Si la dosis inicial de 2.5
mg/kg por día no diera resultados satisfactorios en dos semanas de
tratamiento, se puede aumentar la dosis diaria rápidamente hasta un máximo de 5
mg/kg. En muy raros casos, el control rápido y adecuado de la enfermedad se
logrará probablemente con una dosis inicial de 5 mg/kg por día. Una vez lograda
la respuesta adecuada se reducirá la dosis paulatinamente y si fuera posible,
se retirará SANDIMMUN® NEORAL®. Las recaídas posteriores se pueden tratar con
una tanda adicional de SANDIMMUN® NEORAL®.
Aunque para lograr la curación suelen
bastar ocho semanas de tratamiento se ha visto que una terapia de hasta un año
es eficiente y bien tolerada (siempre que se respeten las directrices de
vigilancia).
Cambio de SANDIMMUN®
a SANDIMMUN® NEORAL®: Los datos disponibles indican que tras una conversión
1:1 de SANDIMMUN® a SANDIMMUN® NEORAL®, las concentraciones mínimas de la
ciclosporina en sangre completa son equivalentes. En muchos pacientes; sin
embargo, pueden producirse concentraciones máximas más elevadas (Cmáx) y un
aumento de la exposición al fármaco (AUC). En un pequeño porcentaje de
pacientes estos cambios son más notables y pueden tener significación clínica.
La magnitud de estos cambios depende principalmente de la varianza individual
en la absorción de ciclosporina procedente del SANDIMMUN® utilizado
originalmente, conocido por tener una biodisponibilidad sumamente variable. Los
pacientes con niveles mínimos variables o dosis muy altas de SANDIMMUN® pueden
absorber mal o de forma imprevisible la ciclosporina (por ejemplo, pacientes
con fibrosis quística, pacientes con trasplantes hepáticos con colestasis o
secreción biliar reducida, niños o algunos pacientes que han recibido
trasplantes renales), pero al cambiar por SANDIMMUN® NEORAL®, la absorben
mejor. Por lo tanto, en esta población, la mayor biodisponibilidad de la
ciclosporina después de la conversión 1:1 de SANDIMMUN® a SANDIMMUN® NEORAL®
podría ser superior a la que se observa usualmente. Así pues, la dosis de
SANDIMMUN® NEORAL® se debe reducir de forma individual con arreglo a la gama de
concentraciones mínimas previstas.
Cabe notar que la absorción de la
ciclosporina procedente de SANDIMMUN® NEORAL® es menos fluctuante y que la
correlación entre la exposición (AUC) y las concentraciones mínimas de la
ciclosporina es más acentuada que en el caso de SANDIMMUN®. Ello convierte las
concentraciones sanguíneas mínimas de la ciclosporina en una variable más
sólida y confiable para el análisis farmacológico de sangre.
Como la conversión de SANDIMMUN® a
SANDIMMUN® NEORAL® puede suscitar un aumento de la exposición al fármaco, se
deben observar las siguientes reglas:
En
los pacientes con trasplante: SANDIMMUN® NEORAL® comenzará a administrarse
en una dosis diaria idéntica a la dosis anterior de SANDIMMUN®. Las
concentraciones mínimas de la ciclosporina en la sangre completa se deberán
controlar al principio dentro de los 4 a 7 días posteriores al cambio por
SANDIMMUN® NEORAL®. Se deberán vigilar, además, las variables clínicas de
inocuidad como la creatinina sérica y la tensión arterial durante los 2
primeros meses después del cambio de medicamento. Si los niveles sanguíneos
mínimos de la ciclosporina se alejasen del rango terapéutico y/o las variables
clínicas de inocuidad llegasen a empeorar, se deberá ajustar la dosis en
consecuencia.
En los pacientes tratados por
indicaciones distintas del trasplante: SANDIMMUN® NEORAL® comenzará a
administrarse en una dosis diaria idéntica a la dosis anterior de SANDIMMUN®.
2, 4 y 8 semanas después de la conversión, se controlarán las concentraciones
de creatinina sérica y la tensión arterial. Si las concentraciones plasmáticas
de la creatinina o la tensión arterial excedieran de forma significativa a los
niveles de preconversión o si las concentraciones de la creatinina sérica
excedieran en más de 30% a los niveles de creatinina previos a la terapia con
SANDIMMUN® en más de una determinación, se deberá reducir la dosis (véase
Precauciones generales). En caso de toxicidad o de ineficacia inesperada de la
ciclosporina, se deberán controlar asimismo las concentraciones sanguíneas
mínimas.
Administración:
Las dosis especificadas para la administración oral e intravenosa se dan
sólo a título de orientación. La dosis aconsejada de SANDIMMUN® en concentrado
para infusión I.V. es aproximadamente un tercio de la dosis oral apropiada.
Se deben
vigilar periódicamente las concentraciones sanguíneas de la ciclosporina; esto
puede lograrse mediante radioinmunoensayo (RIA) con anticuerpos monoclonales.
Los resultados obtenidos ayudarán a definir la dosis real necesaria para
alcanzar la concentración deseada en cada paciente.
Administración
oral: Las dosis diarias de SANDIMMUN® NEORAL® siempre se deben administrar
en 2 tomas. Las cápsulas deben ingerirse enteras.
La
solución oral deberá diluirse de preferencia con jugo de naranja o de manzana,
aunque pueden utilizarse otras bebidas no alcohólicas según el gusto del
paciente. Se debe agitar bien antes de beber la solución oral. Se evitará el
jugo de pomelo como diluyente pues podría interferir en el sistema de enzimas dependientes
del citocromo P-450. La jeringuilla no debe entrar en contacto con el
diluyente. Si se ha de limpiar la jeringuilla, no la enjuague, sólo frótela por
su parte exterior con un paño seco.
Administración
intravenosa: Debido al riesgo de anafilaxis, se reservará el concentrado
para infusión I.V. de SANDIMMUN® para aquellos pacientes que no puedan tomar el
medicamento por vía oral. En tales casos, se recomienda pasar a la
administración oral tan pronto como sea posible.
El concentrado se ha de diluir 1:20 a 1:100 con solución
fisiológica o glucosa al 5% y se debe administrar en infusión I.V. lenta en el
curso de 2 a 6 horas. Las soluciones de infusión diluidas se deben descartar
después de 24 horas.
Uso en ancianos: Aunque los antecedentes de utilización
de SANDIMMUN® en ancianos son escasos, no se han comunicado problemas
específicos tras el uso del fármaco en la dosis recomendada.
Uso en niños: Los antecedentes de utilización de
SANDIMMUN® en niños son asimismos escasos todavía. Sin embargo, se han dado
dosis convencionales de SANDIMMUN® a niños de 1 año de edad sin ningún
problema. En varios estudios, los niños necesitaron y toleraron dosis más altas
de SANDIMMUN® por kg de peso corporal que las de los adultos.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La DL50 oral de la
ciclosporina es de 2,329 mg/kg en los ratones, de 1,480 mg/kg en las ratas y
superior a 1,000 mg/kg en los conejos. La DL50 I.V. es de 148 mg/kg en los
ratones, de 104 mg/kg en las ratas y de 46 mg/kg en los conejos.
No hay antecedentes de intoxicaciones agudas con SANDIMMUN®
NEORAL®. Podría ocurrir disfunción renal, que debería desaparecer al retirar el
medicamento. En general y si procede, deben adoptarse medidas de apoyo generales.
La eliminación sólo se puede lograr mediante medidas no específicas como el
lavado gástrico, pues la ciclosporina
no es dializable, en grado alguno ni tampoco se elimina correctamente por
hemoperfusión con carbón activado.
PRESENTACIONES:
SANDIMMUN NEORAL Cápsulas: Caja con 50 cápsulas de
25, 50 y 100 mg.
SANDIMMUN NEORAL Emulsión: Caja con frasco de 50 ml
de 100 mg/ml.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Las cápsulas de SANDIMMUN® NEORAL® se pueden
conservar a temperatura ambiente que no sea superior a 25°C. Los aumentos
esporádicos de temperatura a más de 30°C no perjudican la calidad del producto.
Las cápsulas de SANDIMMUN® NEORAL® se deben dejar en el
blister mientras no se utilicen. Al abrir el blister se percibirá un olor
característico. Esto es normal y no significa que la cápsula esté en mal
estado.
La solución oral de SANDIMMUN® NEORAL® se debe emplear en
los 2 meses siguientes a la apertura del frasco y se debe conservar entre 15 y
30°C de preferencia a temperaturas no inferiores a 20°C durante periodos largos,
dado que contiene componentes oleosos de origen natural, que tienden a
solidificarse a bajas temperaturas. La solución puede adoptar un aspecto
gelatinoso por debajo de los 20°C, pero este fenómeno no se observa a
temperaturas de hasta 30°C.
Se pueden también observar copos de menor importancia o un
ligero sedimento. Estos fenómenos no alteran la eficacia ni la inocuidad del
producto ni tampoco la precisión de la dosificación con la pipeta.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se deje al alcance
de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a
Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779
Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono: 5420-8685, en el
interior de la República: 01800-718-5459.
SANDIMMUN® NEORAL® Emulsión
Hecho en
Francia por:
Novartis Pharma, S. A.
SANDIMMUN® NEORAL® Cápsulas
Hecho en Alemania por:
R.P. Scherer GmbH
Acondicionado y distribuido por:
NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.
Regs. Núms. 106M84 y 233M90, S.
S. A. IV
IEAR-03361200884/RM2003
BPI:
6/08/2002 PDI: 05/03/03
