INFORMACIÓN
rEVisadA
Zerit*
Cápsulas
(Estavudina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada CÁPSULA contiene:
Estavudina 15 y 40 mg
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
DESCRIPCIÓN: ZERIT*
es la marca registrada de estavudina, también conocida como d4T. La estavudina
es un análogo sintético del nucleósido de la timidina, un fármaco
antirretroviral activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZERIT*
(estavudina) está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por
el VIH en regímenes antirretrovirales apropiados, incluyendo su uso con otros
nucleósidos análogos, con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa
reversa y con inhibidores de la proteasa del VIH.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Mecanismo
de acción y microbiología: La
estavudina inhibe la replicación del VIH en cultivos de células humanas. La
estavudina es fosforilada por medio de la cinasa celular dando como resultado
al metabolito activo el trifosfato de estavudina, que inhibe la actividad de la
transcriptasa reversa del VIH, al competir con el sustrato natural, el
trifosfato de timidina. También inhibe la síntesis del DNA viral, lo que causa
la terminación de la cadena del DNA debido a que la estavudina carece del grupo
3'-hidroxilo necesario para la elongación del DNA. El trifosfato de estavudina
tiene una vida media intracelular de 3.5 horas en las células T y en las
células mononucleares de sangre periférica. La polimerasa gama (g) celular del DNA también es sensitiva a la
inhibición por el trifosfato de estavudina, mientras que la polimerasa alfa (a) y beta (b)
son inhibidas a concentraciones 4,000 y 40 veces mayores, respectivamente, que
aquellas requeridas para inhibir la transcriptasa reversa del VIH.
Una cepa
de VIH aislada por un pasaje in vitro fue mutada al residuo aminoácido
75 y exhibió una reducida sensibilidad a la estavudina. Sin embargo, este
fenotipo resistente parece ser una cepa específica, puesto que la substitución
75 aparece a una frecuencia de solamente 1-2% en aislados clínicos y estos
aislados permanecen sensitivos a la estavudina. Los datos que evalúan los
aislados de los pacientes son compatibles con un lento desarrollo de niveles
modestos de resistencia. El tratamiento con estavudina puede seleccionar y/o
mantener mutaciones asociadas con resistencia a la zidovudina. Los aislados
conteniendo estas mutaciones permanecen sensitivos a la estavudina. La
relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. No se han identificado
cambios de aminoácidos en los aislados clínicos que resultan de la resistencia
específica en la estavudina. La estavudina es, sin embargo, afectada por las
mutaciones asociadas resistentes a multifármacos como la Q151M. La relación
entre la susceptibilidad in vitro del VIH a la estavudina y la
inhibición de respuesta del VIH en humanos no ha sido establecida.
Clínicamente,
ZERIT* ha sido estudiado en varias combinaciones con otras clases de fármacos
antirretrovirales. Zidovudina en combinación con ZERIT* no está recomendada
(véase interacciones medicamentosas y de otro género). Ambos fármacos son
fosforilados por la misma enzima celular (cinasa timidina), que preferentemente
fosforila a la zidovudina, de tal modo, disminuyendo la fosforilación de la
estavudina a su forma activa trifosfato. Basado en las pruebas in vitro,
la fosforilación de la estavudina también ha mostrado ser inhibida a
concentraciones relevantes por la doxurrubicina. La relevancia clínica de este
hallazgo es desconocida.
Farmacodinamia: La inclusión de ZERIT* en
regímenes de combinación dobles y triples lleva a un aumento en la inhibición
del VIH, basado en aumentos de recuentos CD4 y disminuciones en VIH RNA. La
supresión viral es generalmente más durable con regímenes de combinación
triples que con regímenes de combinación dobles. Dos estudios doble ciego de
combinación triple han demostrado eficacia antiviral similar entre ZERIT* XR
administrada una vez al día y la formulación de ZERIT* de liberación inmediata
administrada dos veces al día, cada uno en combinación con lamivudina y
efavirenz.
Farmacocinética:
Absorción: La estavudina administrada como ZERIT* cápsulas es
rápidamente absorbida después de la administración oral. La biodisponibilidad
absoluta promedio es 86.4%. Las concentraciones plasmáticas pico (Cmáx) ocurren
£ 1 hora después de la administración y
aumentan en forma proporcional a la dosis. No fue observada acumulación
significativa de estavudina con la administración repetida cada 6, 8 ó 12
horas. La lenta liberación de estavudina de ZERIT* XR cápsulas de liberación
prolongada, mantiene las concentraciones plasmáticas moderadas por 24 horas
después de la dosis de una vez al día. Con la dosis de una vez al día, la
cápsula de liberación prolongada, hay una fluctuación de la concentración
plasmática aproximadamente 50% menor a la observada con la dosis de dos veces
al día de la formulación de liberación inmediata de estavudina. Los valores
equivalentes para el ABC (área bajo la curva plasmática de
concentración-tiempo, exposición total diaria) fueron observados para las
formulaciones de liberación prolongada y liberación inmediata en voluntarios
sanos. La tasa de absorción en la cápsula de liberación prolongada es más
lenta. La Cmáx para la cápsula de liberación prolongada es de 49% del valor de
la cápsula de liberación inmediata y el tiempo para alcanzar las Cmáx es de
aproximadamente 4 horas. No fue significativa la acumulación de estavudina de
liberación prolongada observada después de repetidas administraciones cada 24
horas. El ABC se incrementa proporcionalmente con el rango de dosis de 37.5 a
100 mg.
En un estudio con la formulación
de estavudina de liberación inmediata en pacientes asintomáticos infectados con
VIH se demostró que la exposición sistémica (ABC) es similar ya sea si la
estavudina es administrada bajo condiciones de ayuno o después de alimentos
ricos en grasas. Comparado con la condición en ayuno, la administración de las
cápsulas de liberación prolongada con alimentos ricos en grasas (945 kcal), con
alimentos ligeros (373 kcal), yogurt (26 kcal), o puré de manzana (32 kcal) no
alteró significativamente el ABC ni la Cmáx de estavudina. Con las cápsulas de
liberación prolongada no hubo evidencia de liberación inesperada que resultase
en una exposición ya sea en presencia o ausencia de comida.
Distribución: El promedio del volumen aparente
de distribución después de la infusión intravenosa de 1 hora es de 46 l, y es
independiente de la dosis. Es insignificante la unión de estavudina a las
proteínas séricas. La estavudina se distribuye igualmente entre los glóbulos
rojos y el plasma. Después de la administración de una dosis oral de 40 mg de
estavudina a sujetos sanos, la concentración promedio en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) fue de 63 ng/ml (rango de 44 a 71 ng/ml) a 4-5 horas
después de la administración de la dosis. La proporción promedio entre LCF a
plasma fue de 40% (rango de 31 a 45%).
Metabolismo: No se ha establecido claramente
el metabolismo de la estavudina en humanos. Después de la incubación de cortes
de hígado humano con estavudina [14 C]
durante 6 horas, el 87% de la radiactividad se atribuyó al compuesto original,
el 2% se metabolizó en timina y el 7% se asoció con compuestos polares no
identificados.
Eliminación: La vida media de eliminación
terminal es de 1.44 horas después de la administración de dosis orales únicas
de una formulación de liberación inmediata y no depende de la dosis.
Aproximadamente el 40% de la eliminación total del fármaco ocurre por vía
renal. La depuración renal promedio es de aproximadamente el doble de la
depuración promedio de creatinina endógena, lo que indica una secreción tubular
activa además de la filtración glomerular.
Poblaciones especiales:
Insuficiencia
renal: Datos de la
formulación de liberación inmediata indican que la depuración de estavudina
disminuye al reducirse la depuración de creatinina, por lo tanto, se recomienda
ajustar la dosis de ZERIT* en pacientes con función renal reducida (véase Dosis
y vía de administración).
Insuficiencia
hepática: Datos de la
formulación de liberación inmediata indican que la farmacocinética de la
estavudina en pacientes con insuficiencia hepática es similar a la de aquellos
pacientes con función hepática normal. Por lo tanto, ningún ajuste inicial de
dosis es necesario en pacientes con insuficiencia hepática estable (véase Dosis y vía de administración).
Pacientes
geriátricos: La
farmacocinética de estavudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65
años (véase Uso geriátrico).
Pacientes
pediátricos: Los estudios
realizados en pacientes pediátricos desde 5 semanas hasta los 15 años de edad
infectados por el VIH demostraron una biodisponibilidad absoluta promedio de
estavudina de 76.9%. Los perfiles farmacocinéticos son similares después de la
administración de la primera dosis y en condiciones estables, y no hay
acumulación de estavudina con las dosis utilizadas (0.125 a 2 mg/kg cada 12
horas). El promedio del volumen de distribución fue de 0.73 l/kg después de la
infusión intravenosa. Las concentraciones en el LCR correspondieron del 16% al
125% de las concentraciones plasmáticas simultáneas. La eliminación oral
aparente fue aproximadamente de 14 ml/min/kg para pacientes de 5 semanas a los
15 años de edad, de 12 ml/min/kg para los de 14 a 28 días de nacidos y de 5
ml/min/kg para los de 1 día de nacidos. La vida media de eliminación terminal
fue de aproximadamente 1 hora para pacientes de 5 semanas a los 15 años de
edad, de 1.6 horas para pacientes de 14 a 28 días de nacidos y de 5.3 horas
para pacientes con 1 día de nacidos.
CONTRAINDICACIONES: ZERIT* está contraindicado
en los pacientes que tienen hipersensibilidad a la estavudina o a cualquiera de
los componentes contenidos en la formulación.
PRECAUCIONES GENERALES:
Acidosis
láctica/hepatomegalia severa con esteatosis/falla hepática: Se han
informado casos, incluyendo casos fatales, de acidosis láctica y hepatomegalia
severa con esteatosis con el uso de nucleósidos análogos (incluyendo estavudina
y otros agentes antirretrovirales) solos o en combinación. El género femenino,
la obesidad y la exposición prolongada a los nucleósidos análogos pueden ser
factores de riesgo. Se ha reportado acidosis láctica fatal en mujeres
embarazadas que recibieron la combinación de estavudina y didanosina con otros
fármacos antirretrovirales. La combinación de estavudina y didanosina debe
usarse con precaución y se recomienda solamente si el beneficio potencial
supera claramente el riesgo potencial (véase Precauciones en el embarazo).
Debe tenerse especial precaución
cuando se administra ZERIT* a cualquier paciente con factores de riesgo para la
enfermedad hepática; sin embargo, también se han reportado casos de acidosis
láctica en pacientes sin ningún factor de riesgo conocido. Pueden ser
indicadores para desarrollar síndrome de hiperlactacidemia o de acidosis
láctica: fatiga generalizada, síntomas digestivos (náusea, vómito, dolor
abdominal y pérdida de peso súbita, sin explicación), síntomas respiratorios
(taquipnea y disnea) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).
El
tratamiento con ZERIT* deberá descontinuarse en cualquier paciente que desarrolle
hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad
pronunciada (que pueda incluir hepatomegalia y esteatosis aun en la ausencia de
elevaciones marcadas de transaminasas).
Hepatitis
o falla hepática, que ha sido fatal en algunos casos, ha sido reportada con el
uso de ZERIT*. Cuando exista empeoramiento de la enfermedad hepática en
pacientes con deterioro hepático preexistente, debe considerarse la
descontinuación de todos los nucleósidos análogos.
Síntomas
neurológicos: Raras veces se
ha reportado debilidad motora en pacientes que reciben terapia de combinación
antirretroviral, incluyendo ZERIT*. La mayoría de estos casos ocurrieron en
pacientes con hiperlactacidemia sintomática y con el síndrome de acidosis
láctica. La evolución de la debilidad motora puede minimizar la presentación
del síndrome de Guillain-Barré (incluyendo insuficiencia respiratoria). Los
síntomas pueden continuar o empeorar después de la suspensión de la terapia. La
neuropatía periférica, que se manifiesta con adormecimiento, hormigueo o dolor
en las manos o pies ha sido informada en pacientes que reciben terapia con
ZERIT*, que está relacionada a la dosis y ocurre más frecuentemente en
pacientes que tienen enfermedad avanzada de VIH, con antecedentes de neuropatía
o que reciben terapia concomitantemente neurotóxica, incluyendo didanosina.
Pancreatitis:
Han ocurrido casos fatales y no-fatales de pancreatitis cuando la terapia con
ZERIT* fue parte de un régimen de combinación que incluyó didanosina tanto en
pacientes sin experiencia como con experiencia de tratamiento previo,
independientemente del grado de inmunosupresión. La combinación de ZERIT* y
didanosina y de cualquier otro fármaco que sea tóxico al páncreas debiera
ser suspendido en pacientes con sospecha de pancreatitis. El reinicio de la
terapia con ZERIT* después de un diagnóstico confirmado de pancreatitis debiera
ser llevado a cabo con extrema precaución y un control estricto de los
pacientes. El nuevo régimen no debiera contemplar el uso de didanosina ni de
hidroxiurea (hidroxicarbamida).
Insuficiencia
renal: La depuración de
estavudina disminuye al reducirse la depuración de creatinina, por lo tanto, se
recomienda ajustar la dosis de ZERIT* en los pacientes con insuficiencia renal
(depuración de creatinina £ 50 ml/min) (véase Dosis y vía de administración:
Ajuste de dosis).
Uso
geriátrico: Los estudios
clínicos de ZERIT* no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 ó más
años de edad para determinar si ellos responden en forma diferente a los
pacientes más jóvenes. Una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores a
los efectos de ZERIT* no puede ser descartada. En un Programa de acceso
extendido a la monoterapia para los pacientes con infección avanzada de VIH y
que fueron tratados con ZERIT* formulación de liberación inmediata, la
neuropatía periférica o los síntomas de neuropatía periférica fueron observados
en 15 de 40 (38%) pacientes ancianos que recibieron 40 mg dos veces al día y en
8 de 51 (16%) pacientes que recibieron 20 mg dos veces al día. De
aproximadamente 12,000 pacientes enrolados en el Programa de acceso extendido,
la neuropatía periférica o síntomas de neuropatía periférica se desarrollaron
en el 30% de los pacientes que recibieron 40 mg dos veces al día y en el 25% de
los pacientes que recibieron 20 mg dos veces al día. Los pacientes ancianos
debieran ser controlados muy de cerca por signos y síntomas de neuropatía
periférica. Se sabe que la estavudina es substancialmente excretada por los
riñones y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en
pacientes con alteración de la función renal. Debido a que los pacientes
ancianos probablemente tienen una función renal disminuida, puede ser útil
controlar la función renal. Se recomienda el ajuste de dosis para pacientes con
alteración de la función renal.
Intolerancia
a la lactosa: Las cápsulas de
ZERIT* contienen lactosa (120 a 240 mg), cantidad que depende de la
concentración de estavudina en la cápsula. Esta cantidad es probablemente
insuficiente para inducir síntomas específicos de intolerancia.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La
estavudina sólo debe ser usada durante el embarazo solamente si el beneficio
potencial justifica el riesgo potencial. Se ha reportado acidosis láctica fatal
en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de estavudina y didanosina
junto con otros medicamentos antirretrovirales. No está claro si el embarazo
aumenta el riesgo del síndrome de acidosis láctica/esteatosis hepática
reportado en mujeres no embarazadas que reciben nucleósidos análogos (véase
Precauciones generales: Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis/insuficiencia
hepática). La combinación de
didanosina y estavudina debe ser usada con precaución y se recomienda solamente
si el beneficio potencial claramente supera los posibles riesgos. Los
profesionales de la salud que atienden mujeres embarazadas infectadas con VIH
que reciben estavudina, deben permanecer en alerta para un diagnóstico temprano
del síndrome de acidosis láctica/esteatosis hepática.
Lactancia:
Estudios realizados en ratas en lactancia demostraron que la estavudina
es excretada en la leche materna, aunque se desconoce si la estavudina es
excretada en la leche humana. Ya que muchos medicamentos se excretan en la
leche materna y debido al potencial para los eventos adversos de la estavudina
en los recién nacidos en periodo de lactancia, a las madres en periodo de
lactancia se les debería instruir para no amamantar si están recibiendo ZERIT*.
Se recomienda a las madres infectadas con VIH no amamantar para evitar el
riesgo de transmisión postnatal.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Cuando
ZERIT* se administra en combinación con otros medicamentos que tienen
toxicidades similares, la incidencia de los eventos adversos puede ser mayor
que cuando se administra ZERIT* como monoterapia. La pancreatitis, la
neuropatía periférica y alteraciones de la función hepática ocurren más
frecuentemente en pacientes tratados con la combinación de ZERIT* y didanosina.
La pancreatitis fatal y la hepatoxicidad pueden ocurrir con mayor frecuencia en
pacientes tratados con ZERIT* en combinación con didanosina (ver Precauciones generales).
Eventos
clínicos: Muchos de los eventos adversos
clínicos serios reportados de pacientes que se encontraban recibiendo
estavudina en estudios clínicos fueron consistentes con el curso de la
infección de VIH. La terapia concomitante con otros medicamentos fue permitida
en esos estudios. Por lo tanto resulta difícil distinguir cuáles eventos fueron
relacionados a estavudina, a la enfermedad misma, o a otras terapias. Los
eventos adversos seleccionados reportados en estudios clínicos comparativos
controlados Fase III en pacientes con monoterapia con formulación de liberación
inmediata, se muestran en las tablas siguientes. Los eventos adversos
reportados en pacientes tratados con ZERIT* con terapias combinadas en estudios
clínicos fueron similares en tipo, pero generalmente bajos en incidencia
comparados con aquellos reportados con enfermedad avanzada tratados con
monoterapia.
Tabla 1
Eventos adversos
seleccionados en el estudio clínico
Fase III en adultos en monoterapia controlado
(estudio bms A1455-019)(a)
|
|
Porcentaje
de pacientes
|
|
|
|
Zidovudina
|
|
|
Estavudina
|
200
mg
|
|
|
40
mg dos
|
tres
veces
|
|
|
veces
al día(b)
|
al
día
|
|
Evento adverso
|
n
= 412(c)
|
n
= 402(d)
|
|
Síntomas
neurológicos
|
|
|
|
periféricos/neuropatía
|
52
|
39
|
|
Dolor
de cabeza
|
54
|
49
|
|
Fiebre/escalofrío
|
50
|
51
|
|
Diarrea
|
50
|
43
|
|
Exantema
|
40
|
35
|
|
Náusea
y vómito
|
38
|
44
|
|
Dolor
abdominal
|
34
|
27
|
|
Mialgia
|
32
|
35
|
|
Insomnio
|
29
|
31
|
|
Anorexia
|
19
|
22
|
|
Reacción
alérgica
|
9
|
8
|
|
Pancreatitis
|
< 1(e)
|
< 1
|
(a) Incluidos pacientes con un conteo
medio de CD4 de 250 cel/mm3
(b) Los pacientes con un peso corporal
< 60 kg recibieron 30 mg dos veces al día.
(c) Duración media de tratamiento = 79
semanas
(d) Duración media de tratamiento = 53
semanas
(e) La pancreatitis se observó en 3 de los
412 pacientes adultos tratados con ZERIT* en el estudio de monoterapia
controlado.
Los eventos adversos seleccionados en estudios clínicos de
pacientes tratados con ZERIT* de dos estudios clínicos con tratamiento
combinado, se muestran en la siguiente tabla.
Tabla
2
Eventos adversos
seleccionados en los estudios Start 1 y Start 2(a) (terapia combinada-fórmula de
liberación inmediata)
|
|
Porcentaje
de pacientes
|
|
|
Start 1
|
Start 2
|
|
Evento adverso
|
Zerit* +
|
zidovudina +
|
Zerit* +
|
zidovudina
+
|
|
|
lamivudina
+
|
lamivudina
+
|
didanosina
+
|
lamivudina+
|
|
|
indinavir
|
indinavir
|
indinavir
|
indinavir
|
|
|
n
= 100(a)
|
n
= 102
|
n
= 102(a)
|
n
= 103
|
|
Náusea
|
43
|
63
|
53
|
67
|
|
Diarrea
|
34
|
16
|
45
|
39
|
|
Dolor de cabeza
|
25
|
26
|
46
|
37
|
|
Exantema
|
18
|
13
|
30
|
18
|
|
Vómito
|
18
|
33
|
30
|
35
|
|
Síntomas neurológicos
|
|
|
|
|
|
periféricos/neuropatía
|
8
|
7
|
21
|
10
|
(a) Duración de la terapia de estavudina =
48 semanas
El estudio clínico Start 2 comparó 2
regímenes de triple combinación en 205 pacientes en tratamiento. Los pacientes
recibieron ZERIT* (40 mg dos veces al día) + didanosina + indinavir o
zidovudina + lamiduvina + indinavir.
Neuropatía periférica: La
terapia con ZERIT* ha sido asociada a neuropatía periférica, relacionada a la
dosis y ocurre más frecuentemente en pacientes que están siendo tratados con
terapia medicamentosa neurotóxica, incluyendo didanosina, en pacientes con
infección avanzada de VIH o en pacientes que previamente han experimentado neuropatía
periférica. Los pacientes deberán monitorearse en cuanto al desarrollo de
neuropatía periférica, que generalmente se caracteriza por entumecimiento,
hormigueo y dolor en pies y manos. La neuropatía periférica relacionada a
estavudina puede resolverse si la terapia se suspende rápidamente. En algunos
casos, los síntomas pueden empeorar temporalmente después de la suspensión de
la terapia. Sí los síntomas se resuelven completamente, puede considerarse el
reinicio del tratamiento. Si es posible reducir la dosis, se recomienda
utilizar la mitad de la dosis (véase
Dosis y vía de administración –Ajuste de dosis).
Pancreatitis: Fue generalmente atribuida a la
enfermedad avanzada, tratamiento previo o concurrente con medicamentos que se
conoce están asociados con pancreatitis. La aparición no está relacionada a la
dosis y ocasionalmente ha sido fatal. Los pacientes con antecedentes de
pancreatitis parecen tener mayores posibilidades de recurrencia.
Eventos
clínicos observados durante la práctica clínica: Los siguientes
eventos han sido identificados durante la práctica clínica con ZERIT*. Debido a
que son informados voluntariamente por una población desconocida, no pueden
hacerse estimados de frecuencia. Estos eventos han sido escogidos para su
inclusión debido a su seriedad, frecuencia de informe, conexión causal a ZERIT*
o una combinación de estos informes.
Desórdenes
hematológicos: Trombocitopenia.
Acidosis
láctica: Como ha sucedido con
otros nucleósidos análogos de los que se han reportado casos raros de acidosis
láctica, la cual fue fatal en algunos casos y generalmente asociada con
esteatosis hepática severa.
Debilidad
motora: El tratamiento con ZERIT* raramente se ha asociado con debilidad
motora, apareciendo principalmente en pacientes que han desarrollado hiperlactacidemia
sintomática o síndrome de acidosis láctica. Si aparece la debilidad motora, el
tratamiento con ZERIT* debe ser suspendido.
Insuficiencia
hepática: Hepatitis e insuficiencia hepática,
fatal en algunos casos.
Pacientes
pediátricos: Las reacciones
adversas y las alteraciones en las pruebas clínicas de laboratorio generalmente
fueron similares a las observadas en los adultos. Los reportes de neuropatía
periférica son menos comunes en esta edad ya que los síntomas de neuropatía
periférica pueden ser difíciles de detectar en niños pequeños.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Zidovudina
puede competitivamente inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina (véase Farmacocinética y
farmacodinamia, Mecanismo de acción y microbiología). Por lo tanto la administración de zidovudina con ZERIT* no
está recomendada. No se observaron interacciones farmacocinéticas entre ZERIT*
y didanosina, lamivudina (3TC) o nelfinavir cuando se coadministraron en
estudios clínicos. La estavudina no es inhibida por el citocromo P-450 o
algunas de sus formas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, por lo tanto es
poco probable que clínicamente ocurra interacción medicamentosa con
medicamentos metabolizados a través de esas vías. La estavudina no se une a las
proteínas por lo que no se espera que afecte la farmacocinética de los fármacos
unidos a proteínas.
A pesar
de que no se han realizado estudios específicos de interacción medicamentosa
con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa como efavirenz o
nevirapina no se esperan interacciones clínicamente significativas debido a que
la estavudina es metabolizada a través de una ruta diferente y sería poco
probable que compitiese por las mismas enzimas metabólicas y vías de
eliminación.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de
dos años sobre carcinogénesis en ratones y ratas, la estavudina no ejerció
efectos carcinogénicos a dosis que produjeron exposiciones (ABC) 39 y 168 veces
mayores, respectivamente, a las exposiciones humanas con la dosis clínica
recomendada. Ocurrieron tumores hepáticos benignos y malignos en ratones y
ratas, así como de tumores malignos de la vejiga urinaria en ratas macho a
niveles de exposición de 250 (ratones) y de 732-1,785 (ratas) veces la
exposición humana con la dosis clínica recomendada.
La
estavudina no fue mutagénica en la mutación inversa de Ames con E. coli, ni
en los ensayos sobre mutación de genes de células mamíferas CHO/HGPRT con y sin
activación metabólica. En los ensayos in-vitro, la estavudina incrementó
la frecuencia de aberraciones cromosómicas en los linfocitos humanos
(concentraciones de 25 a 250 µg/ml, sin activación metabólica) y la frecuencia
de focos transformados en células fibroblastos de ratón (concentraciones de 25
a 2,500 µg/ml, con y sin activación metabólica). Los mismos efectos se han
observado con otros nucleósidos análogos y con la timidina natural. En el
ensayo in-vivo de micronúcleo, la estavudina fue clastogénica en las
células de la médula ósea después de administrar dosis orales a ratones de 600
a 2,000 mg/kg/día durante 3 días. No fue observada evidencia alguna de
fertilidad deteriorada en ratas con exposiciones (basadas en la Cmáx) hasta de
216 veces que las observadas con la dosis clínica recomendada.
Ninguna evidencia de
teratogenicidad fue observada en estudios sobre reproducción llevados a cabo en
ratas y conejos con exposiciones (basadas en la Cmáx) hasta 399 y 183 veces
mayores, respectivamente, a aquella vista en una dosis clínica recomendada. La
incidencia en los fetos de una variación esquelética común, sin osificación u
osificación incompleta del esternón fue incrementada en ratas a 399 veces la
exposición humana, mientras que no fue observado efecto alguno a 216 veces la
exposición humana. Un incremento en la mortalidad neonatal temprana en ratas
(desde el nacimiento hasta los 4 días de edad) ocurrió a 399 veces la
exposición en humanos, mientras que la sobrevivencia de los neonatos quedó sin efecto
en 135 veces la exposición en humanos. Un estudio en ratas demostró que la
estavudina se transfiere al feto a través de la placenta. La concentración en
el tejido fetal fue de aproximadamente la mitad de la concentración en el
plasma materno. Un estudio ex vivo en el que se utilizó un modelo de
placenta humana a término, mostró que la estavudina llega a la circulación
fetal por simple difusión.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Algunas de las
alteraciones en las pruebas de laboratorio en pacientes tratados con
estavudina, ya sea como monoterapia o en tratamiento combinado se muestran en
las siguientes tres tablas. Las alteraciones de laboratorio reportadas en
estudios clínicos ocurrieron en pacientes tratados con ZERIT* en regímenes
terapéuticos combinados, fueron similares en tipo, pero generalmente menos
severas en comparación con aquellas reportadas con una enfermedad más avanzada
tratada con monoterapia.
Tabla 3: Alteraciones de pruebas de laboratorio
seleccionadas en el estudio Fase III
controlado en adultos con monoterapia (estudio bms a1455-019(†))
|
|
Porcentaje
de pacientes
|
|
Alteración de las
|
Estavudina
40 mg dos veces al día(‡)
|
Zidovudina
200 mg tres veces al día
|
|
pruebas de laboratorio
|
n
= 412(a)
|
n
= 402(b)
|
|
ASAT
|
(£ 5 x LSN
|
63
|
49
|
|
|
> 5.0 x LSN)
|
11
|
10
|
|
ALAT
|
(£ 5 x LSN
|
65
|
46
|
|
|
> 5 x LSN)
|
13
|
11
|
|
Amilasa
|
> 1.4 x LSN
|
14
|
13
|
|
Bilirrubina
|
> 2.5 x LSN
|
2
|
3
|
|
Hemoglobina
|
> 8 g/dl
|
< 1
|
3
|
|
Neutrófilos
|
< 750/mm³
|
5
|
9
|
|
Plaquetas
|
< 50,000/mm³
|
3
|
3
|
(†) El estudio incluyó pacientes con una media de
250 células/mm3 CD4.
x LSN
= Núm. de veces por encima del limite superior normal.
(‡) Los pacientes con un peso corporal <60 kg
recibieron 30 mg dos veces al día.
(a) Duración media de tratamiento = 79 semanas (b) Duración media de tratamiento = 53
semanas.
Tabla 4
Alteraciones de
pruebas de laboratorio seleccionadas con terapia combinada
de los estudios Start 1 y Start 2 (grados 3-4)-formulación de liberación
inmediata
|
|
|
Porcentaje
de pacientes
|
|
|
|
Start
1
|
Start
2
|
|
Alteración de las
|
Zerit +
|
Zidovudina +
|
Zerit +
|
zidovudina
+
|
|
pruebas de laboratorio
|
lamivudina
+
|
lamivudina
+
|
lamibudina
+
|
lamiduvina+
|
|
|
|
indinavir
|
indinavir
|
indinavir
|
indinavir
|
|
|
|
n
= 100
|
n
= 102
|
n
= 102
|
n
= 103
|
|
Bilirrubina
|
> 2.6 x LSN
|
7
|
6
|
16
|
8
|
|
ASAT
|
> 5 x LSN
|
5
|
2
|
7
|
7
|
|
ALAT
|
> 5 x LSN
|
6
|
2
|
8
|
5
|
|
GGT
|
> 5 x LSN
|
2
|
2
|
5
|
2
|
|
Lipasa
|
> 2 x LSN
|
6
|
3
|
5
|
5
|
|
Amilasa
|
> 2 x LSN
|
4
|
< 1
|
8
|
2
|
x LSN = Núm. de veces por encima del límite superior
normal.
Tabla 5
Alteraciones de
pruebas de laboratorio seleccionadas con terapia combinada
de los estudios Start 1 y Start 2 (todos los grados)-formulación de liberación
inmediata
|
|
Porcentaje
de pacientes
|
|
|
Start
1
|
Start
2
|
|
Alteración de las
|
Zerit* +
|
Zidovudina +
|
Zerit* +
|
Zidovudina
+
|
|
pruebas de laboratorio
|
lamivudina
+
|
lamivudina
+
|
lamiduvina
+
|
lamiduvina+
|
|
|
indinavir
|
indinavir
|
indinavir
|
indinavir
|
|
|
n
= 100
|
n
= 102
|
n
= 102
|
n
= 103
|
|
Bilirrubina total
|
65
|
60
|
68
|
55
|
|
ASAT
|
42
|
20
|
53
|
20
|
|
ALAT
|
40
|
20
|
50
|
18
|
|
GGT
|
15
|
8
|
28
|
12
|
|
Lipasa
|
27
|
12
|
26
|
19
|
|
Amilasa
|
21
|
19
|
31
|
17
|
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: ZERIT* puede
ser tomado con o sin alimentos. La dosis recomendada para adultos según el peso
corporal es la siguiente:
Para
pacientes ³ 60 kg: 40 mg
cada 12 horas.
Para
pacientes < 60 kg: 30 mg cada 12 horas.
En los
pacientes que tienen dificultad para deglutir la cápsula entera, esta puede
abrirse cuidadosamente para esparcir el contenido en una pequeña cantidad de
alimento.
Pacientes
pediátricos: La dosis inicial
recomendada para pacientes pediátricos según el peso corporal es el siguiente:
Para
recién nacidos desde el nacimiento hasta los 13 días de edad: 0.5 mg/kg
cada 12 horas.
Para
pacientes pediátricos de por lo menos 14 días de edad y con un peso < 30 kg:
1 mg/kg cada 12 horas.
Para
pacientes ³ 30 a < 60 kg:
30 mg cada 12 horas.
Para
pacientes ³ 60 kg: 40 mg
cada 12 horas.
Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal:
ZERIT* puede administrarse a pacientes adultos que presentan insuficiencia de
la función renal. Se recomienda la administración de las siguientes dosis:
|
Depuración
de
|
Dosis de ZERIT* recomendada
|
|
creatinina
|
según
el peso del paciente
|
|
(ml/min)
|
³ 60 kg
|
< 60 kg
|
|
> 50 †
|
40 mg
|
30 mg
|
|
|
cada 12 horas †
|
cada 12 horas †
|
|
26 – 50
|
20 mg
|
15 mg
|
|
|
cada 12 horas
|
cada 12 horas
|
|
£ 25 ‡
|
20 mg
|
15 mg
|
|
|
cada 24 horas
|
cada 24 horas
|
† Dosis normal; no se requiere ajuste.
‡ En
los pacientes sujetos a hemodiálisis, la dosis diaria de ZERIT* debe
administrarse después de concluir la sesión programada de hemodiálisis. En los
días sin diálisis, ZERIT* debe administrarse a la
misma hora del día como si fueran los días de la diálisis.
Pacientes pediátricos: Debido a que la excreción urinaria es
también una ruta principal de eliminación de estavudina en los pacientes
pediátricos, la eliminación de estavudina puede ser alterada en niños que pade-
cen de deterioro renal. A pesar que no existen suficientes datos para
recomendar un ajuste específico de dosis de ZERIT* en esta población de
pacientes, deberá considerarse una reducción de la dosis y/o un incremento en
el intervalo entre las dosis.
Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia
hepática: En pacientes con insuficiencia hepática estable, no se requiere
un ajuste inicial de la dosis. En el caso de una elevación rápida de los
niveles de las aminotranferasas, el tratamiento con ZERIT* debe ser suspendido.
Ajuste de la dosis en los pacientes con neuropatía
periférica: Los pacientes deben ser vigilados para detectar el posible
desarrollo de neuropatía periférica que usualmente se manifiesta por
adormecimiento, entumecimiento, hormigueo o dolor en pies y manos. Si estos
síntomas se desarrollan durante el tratamiento con ZERIT*, deberá interrumpirse
la terapia con estavudina. Estos síntomas pueden ser difíciles de detectar en
niños (véase Precauciones
generales). Los síntomas pueden
resolverse cuando el tratamiento se suspende rápidamente. En algunos casos, los
síntomas pueden empeorar temporalmente después de haber descontinuado el
tratamiento. Si los síntomas se resuelven satisfactoriamente, puede
considerarse el reinicio del tratamiento, administrando la mitad de las dosis
recomendadas. Si la neuropatía periférica recurre después de reiniciar la
administración de ZERIT*, debe considerarse la descontinuación definitiva.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia con
adultos tratados con la formulación de liberación inmediata con 12 a 24 veces
la dosis diaria recomendada no mostró toxicidad aguda. La estavudina puede
removerse por medio de hemodiálisis; la depuración promedio ± DE de la
estavudina por hemodiálisis es de 120 ± 18 ml/min. No se sabe si la estavudina
puede eliminarse mediante diálisis peritoneal.
PRESENTACIONES: Frasco
con 60 cápsulas. Cada cápsula con 15 y 40 mg de estavudina.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura
ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva
para médicos. No se deje
al alcance de los niños. Su venta requiere receta
médica. Se recomienda su prescripción por médicos
con experiencia en el uso de retrovirales.
Información para los pacientes:
– Se les deberá informar a los pacientes que
ZERIT* no es una cura para la infección con VIH y que pueden continuar
adquiriendo enfermedades asociadas con SIDA o a la infección de VIH, incluyendo
infecciones oportunistas. Se les deberá advertir a los pacientes que la terapia
con ZERIT* no ha demostrado reducir la incidencia o frecuencia de tales
enfermedades y se les debe recomendar que permanezcan bajo el cuidado de un
médico cuando estén usando ZERIT*. Los pacientes deben ser informados de que
por el momento se desconocen los efectos a largo plazo de ZERIT*.
– Se les deberá informar a los pacientes que
una toxicidad importante de ZERIT* es la neuropatía periférica. Los pacientes
deberán tener conocimiento que la neuropatía periférica se manifiesta con
adormecimiento, hormigueo o dolor en las manos o los pies. Se les deberá
asesorar que esta toxicidad ocurre con mayor frecuencia en pacientes con
antecedentes de neuropatía periférica y que estos síntomas deberán
informárseles a su médico y que podría requerirse la modificación de la dosis
y/o la suspensión del tratamiento. También deberán ser prevenidos que el uso de
otros medicamentos pueden producir o exacerbar la neuropatía periférica.
– Se les deberá
informar a los pacientes que cuando ZERIT* es usado en combinación con otros
medicamentos con toxicidad similar, la incidencia de eventos adversos puede ser
mayor que cuando ZERIT* se usa solo. Puede ocurrir un riesgo incrementado de
pancreatitis, el cual puede ser fatal, en pacientes tratados con la combinación
de ZERIT* y didanosina. Los pacientes tratados con esta combinación deberán ser
observados de cerca para detectar síntomas asociados con pancreatitis y ser
aconsejados a que informen de estos síntomas a su médico Los pacientes tratados
con ZERIT* en combinación con didanosina, pueden tener un mayor riesgo de
presentar acidosis láctica y hepatoxicidad, que pudiera ser fatal. Los pacientes
tratados con esta combinación deberán ser vigilados muy estrechamente por
cualquier signo y síntoma que pudiera indicar una toxicidad del hígado.
– Se les deberá
informar a los pacientes que la terapia con ZERIT* no ha demostrado reducir el
riesgo de transmisión del VIH a los demás.
BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO,
S. de R. L. de C. V.
Reg. Núm. 110M97, S. S. A. IV
DEAR-033612200204/RM2003
